Leucemia Promielocitica Aguda.

Revisión 2016. WHO
A fin de resaltar la importancia de la fusión de PML-RARA, que puede ser críptica o deberse a reordenamientos citogéneticos complejos distintos de t(15:17), a la Leucemia Promielocitica aguda (LPA) se le ha redenominado LPA con PML-RARA.

1. LPA VS LMA Con cariotipo complejo Dr. José Manuel Leonis Servicio de Hematología CHDr.AAM

2. Caso clínico MQ Varón 32 años. Antecedentes: APP: negados AHF: DM2 (padre) Cirugías: Apendicitis perforada (hace 7 años) Alergias: negadas. Tabaquismo: negado Drogas: negado Etilismo: negado Tiene 7 hermanos de padre y madre .

3. Motivo de consulta (Diciembre 2016) Examen físico: No adenopatías, no hepatoesplenomegalia. CP: normal Abdomen: normal Extremidades: lesiones equimóticas en miembro superior e inferior derecho. Síndrome anémico, fiebre N/C, de 7 días de evolución. Equimosis en brazo y pierna derecha, sumado a gingivorragia, 2 días de evolución. Referido de HRE a HST. Se le transfunde una aféresis de plaquetas y se refiere a nuestra Institución .

4. Laboratorios al ingreso Hemograma: 6/12/17 (HST) L: 9,400 Hb:8.8 g/dl Plaq: 9,000 FSP: Se observo blastos en SP 7/12/17--- HE L: 10,300 Hb : 8.4 g/dl Plaq: 13,600 FSP: Promielocitos : 71% Blastos : 15%

5. Laboratorios al ingreso Química: 6/12/16 Creat : 1.21 mg/dl Bun : 14 mg/dl Ácido úrico: 3.6 mg/dl Electrolitos : normales PFH: normal LDH: NHR Albumina: 3.4 g/ dL 6/12/17 TP: 13 TPT: 41.2 FIB:-------- 7/12/16 TP: 12.3 TPT: 24.6 FIB: 168 mg/dl DD: 19890 Serología viral: HIV: Negativo HBsAg : NHR Hepatitis C: NHR

6. Sangre periférica

7. Aspirado de médula ósea

8. Citogenética y molecular Tres anormalidades clonales 1) (2/21) isocromosoma 17q. 2) (6/21) isocromosoma 17 + translocación no balanceada brazo largo del cromosoma 10. 3) (3/21) isocromosoma 17 + trisomía del 4 BCR ABL: Indetectable . PML RAR ALFA: + Bcr1 17.5%

9. BIOLOGIA MOLECULAR El marcador citogenético es la translocación que se produce entre el receptor del acido retinoico alfa (RAR- alpha , RARa ) localizado en el cromosoma 17 y el gen de la leucemia promielocítica (PML) situada en el cromosoma 15, t(15;17) Existen 1 punto de ruptura en el cromosoma 17 y 3 puntos de ruptura en el brazo largo del cromosoma 15: Bcr 1 largo. Bcr 2 variable. Bcr 3 corto. Otras translocaciones con RARa : PLZF/ RARa o t(11;17). NPM/ RARa o t(5;17)

10. Biopsia de MO Inmunohistoquimica : CD34 + : 1% en células de interés. Mieloperoxidasa : positivo en células de interés. CD 117: + 30% en células de interés. Tdt : negativo

11. Evolución 7/12/16 Inicio de ATRA 8/12/16 Ida+ATRA Neutrófilos absolutos: + fiebre 23/12/16 Se omite ATRA 18/1/17 Se omiten antibióticos L: 1,030 Hb : 9.2 g/dl Plaq : 207,600 mg/dl N absolutos: 200 Neutropenia febril : (cefepime/ tazocin/ meropenen/ caspofungina/ Anfotericina B/Aciclovir

12. Evolución 25/1/17 Aspirado de MO + CMF Reinicio de ATRA 3/2/17 17/2/17 L:3,610 Hb : 12.6 Plaq : 305,700 N: 1,300 20/2/17 Inicio de consolidación (Alto riesgo) L:2,050 ; Hb : 10.4 g/dl ; Plaq : 413,000 N:200 (31/1/17) L: 4,500 Hb : 12.4 g/dl Plaq : 290,500 N:1,800 Tiempos de coagulación: normal 2.4 % CD 45 baja intensidad.

13. Aspirado de MO 25/1/17------ Día 49 Ida + (ATRA)

14. Aspirado de MO 25/1/17------ Día 49 Ida + ATRA

15. Aspirado de MO 25/1/17

16. Aspirado de MO 25/1/17

17. LMA anormalidades genéticas recurrentes WHO 2008: LMA t(15:17); PML- RARA Revisión 2016. WHO A fin de resaltar la importancia de la fusión de PML-RARA, que puede ser críptica o deberse a reordenamientos citogéneticos complejos distintos de t(15:17), a la Leucemia Promielocitica aguda (LPA) se le ha redenominado LPA con PML-RARA.

18. 239 pacientes 23 (9.6%) CD 56 + + CID// conteos bajos de plaquetas No diferencia en cuanto a RC y muertes tempranas. (91% vs 95%//9% vs 5%) Mayor recaídas para CD56 + Cancer Sci 105 (2014) 97–104

19. Resultados PETHEMA. LPA 96- ------- Inducción ATRA + antraciclina. Consolidación: antraciclina monoterapia. LPA 99- ------- Se añade ATRA en consolidación. La incidencia acumulada de recaídas en los pacientes de alto riesgo elevada (27% a los 5 años). AIDA 2000 ----- Citarabina 1 y 3 consolidación. Disminución en alto riesgo de recaídas. (9 % a los 5 años) LPA 2005 ------- Mantuvo citarabina 1 y 3 consolidación. Reducción de mitoxantrone en segunda consolidación. (Riesgo bajo e intermedio) LPA 2012 --------- Citarabina IV, en tercera consolidación. Se suprime 4 dosis de Ida en mayores de 60 años. /// Consolidación como bajo riesgo en menores de 60 años.

20. Inducción con ATRA + QT Tasa de RC: 90-95% ATRA + Dauno + Ara C similar a ATRA + Ida Ausencia de resistencias leucémicas. ESTÁNDAR ACTUAL

21. Inducción con ATRA + QT Confirmar diagnóstico genético Comenzar sin demora ATRA y medidas de soportes para neutralizar la coagulopatía. ESTÁNDAR ACTUAL Cuando se sospecha el diagnóstico

22. Inducción con ATRA + QT ATRA + QT con antraciclinas ATRA + ATO ATRA + ATO + QT ESTÁNDAR ACTUAL Cuando se confirma el diagnóstico

23. Una maduración tardía con persistencia de blastos se detecta ocasionalmente hasta 50 días después de iniciar el tratamiento. ATRA debe continuarse hasta la diferenciación terminal de los blastos .

24. British Journal of Haematology , 2000, 111, 801±806

25. British Journal of Haematology , 2000, 111, 801±806

26. British Journal of Haematology , 2000, 111, 801±806

27. Acta Haematol 2010;123:162–170

28. Acta Haematol 2010;123:162–170

29. Acta Haematol 2010;123:162–170

30. Acta Haematol 2010;123:162–170

31. Conventional cytogenetic analysis of the bone marrow cells revealed a karyotype of 47, XY, add(3)(q29), ‑7, ins(17;15)(q12;q14q22),+21,+mar. The patient achieved remission after a 30‑day treatment and was still in remission during a recent follow‑up. The present findings suggest that the ins(17;15) variant in APL may not be associated with an unfavorable prognosis.( Tx : 10 mg pirarubicina por 2 días, 30 mg cytarabine por 4 días, 2 mg ATO por 5 días y 5 mg ATRA dos veces al día// consolicación: antraciclina+citarabina ) EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 10: 1009-1012, 2015

32. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(11):15294-15300 der(3)t(3;17;15)(q25;q21);q24),der(15)t(3;17;15),der(17)der(17)(q11q12). Inducción: ATO Consolidación: citarabina

33. haematologica | 2011; 96(10)

34. haematologica | 2010; 95(3)

35. haematologica | 2010; 95(3 )

36. haematologica | 2010; 95(3)

37. haematologica | 2010; 95(3 )

38. Síndrome de diferenciación Con régimen ATRA + IDA : 24.8 % (grave: 12.6 %; moderado 12.2 %) Síndrome de diferenciación grave se asocia con un incremento de la mortalidad. SD grave se asocia con aumento de las recaídas cuando no se usa ATRA en consolidación. SD grave no se asocia con aumento de las recaídas cuando se usa ATRA en consolidación. Montesino et al. Blood 2009

39. Síndrome de diferenciación Consideraciones sobre su manejo Montesino et al. Blood 2009 Empezar inmediatamente con dexametasona ante la mera sospecha La suspensión del ATRA está solamente indicada en caso de SD o psudotumor cerebri grave. Mantener ATRA hasta la completa desaparición de los signos y síntomas, y entonces reiniciar ATRA.

40. Consideraciones sobre la inducción Recomendado Ligera reducción de QT en mayores ( > 60 años.) No demorar el inicio de QT si hiperleucocitosis. No Recomendado Modificar el tratamiento por factores “supuestamente” adversos. (FLT 3, BCR3, CD56, anormalidades citogenéticas adicionales)

41. La evaluación molecular tras la inducción NO TIENE VALOR PRONÓSTICO . PML RAR ALFA 50 % positivo

42. ¿Es el trióxido de arsénico un opción en inducción?

43. Irán 1 India 2 N de pacientes 197 32 % RC 85 86 ATO Ghavamzadeth A. et al. J Clin Oncol . 2011; 29; 2753-7 Ravandi F., et al J Clin oncol . 2009; 27:504-10

44. ATRA + ATO China 1 USA 2 N de pacientes 85 82 % RC 94 92 HU j et al. PNAS, 2009;106;3342-7 Ravandi F., et al J Clin oncol . 2009; 27:504-10 3. Lland HJ, et al Blood 2012; 120;1570-80 ATRA + ATO + QT Australasian 3 N de pacientes 124 % RC 97

45. ATRA + ATO, es al menos no inferior y podría ser superior a ATRA+ QT Pero: pacientes de bajo e intermedio riesgo. Lo Coco F. et, al. NEJM 2013;369:111-21 75 Pacientes 100 % RC OS 2 años 99%

46. Uso de ARA C Ades L. et, al Blood 2008

47. Gracias!