LP 7 - Ereditatea si bolile genetice.ppt

Ereditatea si bolile genetice

1. Ereditatea in bolile genetice:
Ereditate Monogenica (Mendeliana)
Ereditate Poligenica si Multifactoriala
Ereditatea Mitocondriala

2. Moduri de transmitere
Pattern-urile de mostenire urmaresc
transmiterea unor caractere sau boli
codificate/conditionate genetic la descendenti. 
Exista mai multe moduri de transmitere:
Monogenica sau Mendeliana
(Dominanta/recesiva)
Poligenica si Multifactoriala (predispozitie
genetica plus factori de mediu)
Mitocondriala

3. Ereditatea monogenica
Afectiuni genetice cauzate de o mutatie intr-o singura gena urmeaza pattern-uri
previzibile de mostenire in familii. Ereditatea monogenica este de asemenea
cunoscuta sub numele de Ereditate Mendeliana fiindca urmeaza pattern-urile
de transmitere pe care Mendel le-a observat in cercetarile sale pe mazare.
Tipuri de transmiteri mendeliene:
1.Autozomala: gena responsabila pentru fenotip este localizata pe unul din cei 44
cromozomi autozomi.
2.X-linkata: gena responsabila pentru fenotip este localizata pe cromozomul X.
Dominanta: afectiuni care se manifesta la heterozigoti (indivizi cu o singura o
alela mutanta)
Recesiva: afectiuni care se manifesta numai la homozigoti (indivizi cu ambele
alele ale unei gene mutante).
3.Y-linkata (holandrica): gena responsabila pentru fenotip este localizata pe
cromozomul Y.

5. Autozomal dominanta (AD)
Afectiunile dominante sunt exprimate la
indivizii care au doar o alela mutanta. 
Arborele genealogic din dreapta ilustreaza
transmiterea unui caracter sau afectiune
autozomal dominata. 
Barbatii si femeile au o probabilitate egala de a
transmite caracterul generatiei urmatoare. 
Indivizii afectati au o alela normala si una
mutanta a genei, de aceea fiecare copil are un
risc de 50% de a mosteni alela mutanta. 
Asa cum rezulta si din arborele genealogic,
aproximativ jumatate din copiii unui parinte
afectat mostenesc boala si jumatate nu.

6. AD – Penetranta Incompleta
Un arbore genealogic tipic
al unei familii cu o
mutatie in gena BRCA1. 
Barbatii pot fi carrieri si
pot transmite mutatia
catre copii. 
Nu toti indivizii (de sex
feminin) care mostenesc
mutatia dezvolta boala, de
aceea patternurile de
transmitere nu sunt
intotdeauna evidente.

7. Autozomal dominanta (AD)
Boala Huntington  
Distrofia musculara miotonica
Acondroplazia (nanismul cu membre scurte)  
Boala polichistica a rinichiului (ADPKD)
Brahidactilia
Polidactilia
Sindactilia
Adactilia
Osteogenesis imperfecta
Guta
Hipercolesterolemia familiala
Hipercalcemia familiala
Sindromul Marfan
Sindromul ovarului polichistic familial (PCOS)
Neurofibromatoza

8. Boala Huntington
Boala Huntington (HD) este o boala neurodegenerativa genetica, ce afecteaza
coordonarea musculara si conduce la declin cognitiv si probleme psihiatrice. Tipic,
incepe sa devina observabila in viata adulta la varste variabile (media 45-50 ani). HD
este cea mai comuna cauza genetica cauzatoare de miscari anormale involuntare
(automate, de tip tremor sau ticuri) care se numesc chorea, de unde boala era
denumita in trecut chorea Huntington.
Gena Huntingtinei (HTT=HD=IT15) pe 4p16.3 contine informatii ce codeaza o proteina
numita, de asemenea, “huntingtina”. Expansiunea unui triplet repetitiv CAG in
interiorul genei Huntingtinei duce la formarea unei forme diferite (mutante) a
proteinei, care gradual lezeaza celulele din creier, desi mecanismele nu sunt inca
elucidate. Numarul CAG determina prezenta/absenta bolii clinice, debutul si
severitatea.

9. Boala Huntington
Cresteri ale numarului de repetitii inflenteaza data debutului (mai precoce) si severitatea
bolii (mai severa). Este un proces care se desfasoara de la o generatie la alta si este cunoscut
ca anticipare genica. Instabilitatea este mai mare in spermatogeneza decat in ovogeneza;
Indivizii cu mai mult decat 60 repetitii dezvolta frecvent boala inainte de 20 ani, in timp ce
aceia cu mai putin de 40 repetitii pot sa nu dezvolte niciodata simptome observabile;
Speranta de viata in boala Huntington este in general in jur de 20 ani de la debutul
simptomelor observabile;
Majoritatea complicatiilor amenintatoare de viata sunt urmarea coordonarii musculare (la
toate nivelurile) si, intr-o mai mica masura, problemelor comportamentale induse de
declinul functiilor cognitive.
Un risc major este cel de pneumonie, care cauzeaza decesul in 1/3 cazuri. Pe masura ce
abililitatea de sincronizare a miscarilor se deterioreaza, dificultatea de eliminare a
secretiilor bronsice si un risc crescut de aspiratie de mancaruri si bauturi cresc riscul
contactarii pneumoniei.
A doua cauza de risc major este boala cardiaca, care cauzeaza aproape ¼ din decesele celor
cu boala Huntington.

10. Alte afectiuni AD (autozomal dominante)
Distrofia musculara miotonica (distrofia miotonica, miotonia atrofica) este o
boala cronica, lent progresiva, inalt variabila, multisistemica, mostenita, cu
transmitere AD. Este caracterizata de slabirea generalizata a muschilor (distrofie
musculara), cataracta, boli de conducere cardiaca, tulburari endocrine si
miotonie (decontractare anormal de lenta, aparenta de contractura musculara).
Acondroplazia este o cauza comuna de hipostaturalitate (“pitici”). Apare ca o
mutatie sporadica in aproximativ 75% din cazuri (asociat cu varsta paterna
avansata) sau poate fi mostenita ca o boala autozomal dominanta. Indivizii cu
acondroplazie au o statura mica, cu o inaltime medie in viata aduta de 131cm
pentru barbati si 123cm pentru femei. Exista adulti acondroplazici cu o statura
de 62.8 cm (24.7 inches)
Boala polichistica renala (PKD or PCKD) este o boala chistica genetica a
rinichilor. Exista doua tipuri de PKD: autozomal dominanta (ADPKD) si, mai
putin comuna, autozomal recesiva (ARPKD). Boala polichistica renala este una
din cele mai comune boli amenintatoare de viata, afectand aproximativ 12.5
milioane de indivizi din toata lumea.

11. Alte afectiuni AD
Brahidactilie (degete scurte la maini si/sau picioare)
Polidactilie (degete in plus la maini si/sau picioare)
Sindactilie (doua sau mai multe degete unite/fuzionate)
Adactilie (absenta congenitala a degetelor la maini si/sau picioare)
Osteogenesis imperfecta (OI cateodata numita si “boala oaselor de
sticla”, sau “sindrom Lobstein") este o boala osoasa congenitala.
Indivizii cu OI sunt nascuti cu defecte ale tesutului conjunctiv, sau cu
incapacitatea de a-l produce, de regula datorita unei deficiente a
colagenului tip I. Ca boala genetica, OI a fost istoric privita ca o boala
autozomal dominanta a colagenului de tip I. In ultimii ani, au fost
descoperite si forme autozomal recesive. Cei mai multi mostenesc OI de
la un parinte, dar in 35% din cazuri este datorata unei mutatii
individuale (de novo sau "sporadica"). Exista 8 tipuri de OI, tipul I fiind
cel mai intalnit (AD), iar simptomele variaza de la o persoana la alta
(expresivitate variabila).

12. Osteogenesis imperfecta

13. Alte afectiuni AD
Guta (cunoscuta ca si podagra cand implica degetul mare de la picior) este o
afectiune caracterizata de atacuri recurente de artrita acuta—o inflamatie articulara
cu crestere considerabila de volum, moale, cu tegumente inrosite, fierbinte.
Articulatia metetarso-falangiana a degetului mare de la picior (la baza sa) este cea
mai frecvent afectata (aprox 50% din cazuri). Guta mai poate prezenta depozite de
urati (lat. Tophus, pl. Tophi) la diferite niveluri (articulatii, tendoane, subcutan, in
tesuturile moi), litiaza renala sau nefropatie urica. Este cauzata de niveluri crescute
de acid uric/urati in sange. Acidul uric cristalizeaza si se depun in tesuturi. Aparitia
gutei este partial genetica, contribuind la aprox 60% din nivelurile de acid uric.
Hipercolesterolemia familiala (HF) este o afectiune genetica, caracterizata de
niveluri inalte de colesterol seric, in mod specific cu niveluri foarte inalte de LDL
(“colesterol rau”) si boala cardiovasculara precoce. Multi pacienti au mutatii in gena
receptorului pentru LDL (LDLR), care elimina LDL din circulatie, sau gena pentru
apolipoproteina B (ApoB), care este partea LDL care se leaga de receptor; mutatii in
alte gene sunt rare. Pacientii cu o singura alela anormala (heterozigoti) a genei LDLR
pot avea afectare cardiaca prematura (intre 30-40 ani). Prezenta a doua alele
anormale (homozigoti) poate cauza o boala cardiaca severa inca din copilarie.
Heterozigotii HF reprezinta o boala genetica cu transmitere AD cu prevalenta 1:500
in cele mai multe tari; homozigotii HF sunt mult mai rari, cu incidenta 1:1,000,000
nasteri.

14. Alte afectiuni AD
Hipercalcemia familiala (hipocalciurica) - este o afectiune
caracterizata de niveluri ale calciului seric de peste 10.2 mg/dL (tipic).
Este cunoscuta si ca hipocalcemia hipocalciurica benigna familiala
(FBHH) si se insoteste de un istoric familial de hipercalcemie blanda, un
raport calciu urinar : creatinina <0.01, si calciu urinar <200 mg/zi.
Sindromul ovarului polichistic familial (PCOS) este una din cele mai
comune afectiuni endocrine ale sexului feminin. PCOS este o afectiune
complexa, heterogena, de etiologie incerta, dar exista date elocvente ca
intr-o mare masura poate fi catalogata ca o boala genetica. PCOS
produce simptome la aprox 5-10% din femeile de varsta reproductiva
(12–45 ani). Este considerata una din cauzele principale de subfertilitate
feminina. Componenta genetica pare a avea o transmitere AD cu o
inalta penetranta dar cu o expresivitate variabila; aceasta inseamna ca
fiecare copil are un risc de 50% sa mosteneasca varianta/variantele
predispozante de la un parinte, iar daca este un copil de sex feminin,
atunci ea va dezvolta boala intr-un grad mai mic sau mai mare.

15. Alte afectiuni AD
Sindromul Marfan este o boala genetica a tesutului conjunctiv.
Indivizii cu sindrom Marfan tind sa fie neobisnuit de inalti, cu membre
lungi si degete subtiri. Sindromul este mostenit intr-o maniera
dominanta, defectul genic fiind localizat la nivelul genei FBN1, care
codifica proteina fibrillin-1. Indivizii care mostenesc o alela mutanta
FBN1 from de la oricare din parinti vor avea boala. Sindromul Marfan
are un spectru de manifestari, de la blanda la severa. Cele mai grave
complicatii sunt defectele valvelor cardiace si ale aortei. Poate, de
asemenea, afecta plamanii, ochii, sacul dural din jurul maduvei
spinarii, scheletul si palatul dur.

16. Alte afectiuni AD
Neurofibromatoza (NF; neurofibromatoza tip 1 este cunoscuta si ca
boala von Recklinghausen) este o boala genetica in care cresc tumori
de tesut nervos (neurofibroame) care pot fi benigne dar pot cauza
leziuni majore prin compresia nervilor si a altor tesuturi.
Neurofibromatoza este o boala AD, ceea ce inseamna ca o singura gena
mutanta este suficienta pentru aparitia bolii. Implicit, daca unul din
parinti are neurofibromatoza, copiii sai au un risc de 50% sa dezvolte
de asemenea boala. Severitatea bolii la indivizii afectati este diferita;
putem vorbi de o expresivitate variabila. Interesant este ca
aproximativ 50% din cazuri sunt de novo si nu vom intalni alti membri
ai familiei afectati. Mutatia de novo se transmite la descendenti in
aceeasi maniera AD. Afecteaza ambele sexe in mod egal.

17. Autozomal Recesiva (AR)
Afectiunile recesive devin clinic
manifeste numai cand un individ are
doua alele mutante.
Cand numai o alela mutanta e
prezenta, individul se cheama carrier
al mutatiei, dar nu dezvolta boala. 
Femeile si barbatii sunt afectati in mod
egal in transmiterea autozomal
recesiva. 
Cand doi carrieri concep, fiecare copil
are 25% sanse sa fie homozigot pentru
alela normala “wild-type” (neafectat);
25% sanse sa fie homozigot pentru
alela mutanta (afectat); respectiv 50%
sanse sa fie heterozigot (carrier
neafectat).
Nota: Indivizii afectati sunt indicati
prin simboluri complet negre iar
carrierii neafectati sunt indicati prin
simboluri jumatate negre.

18. Autozomal Recesiva (AR)
Fibroza chistica  
Fenilcetonuria (PKU)
Albinism
Galactozemia
Xeroderma pigmentosum
Anemia Fanconi
Sindromul Bloom
Tay-Sachs  
Hemocromatoza

19. Fibroza Chistica (FC sau mucoviscidoza)
Afecteaza cel mai sever plamanii, dar si pancreasul, ficatul, si intestinul. Este caracterizata
de transportul anormal al clorului si sodiului prin membranele epiteliale, conducand la
secretii dense, vascoase.
Numele Fibroza chistica vine de la leziunile caracteristice (fibroza) si formarea chisturilor
in pancreas, pentru prima oara fiind recunoscuta la acest nivel in anii 1930.
Dificultatea respiratiei este cel mai sever simptom si rezulta din infectiile respiratorii
frecvente (cu implicare pulmonara). Ele sunt tratate cu antibiotice si alte medicatii
(mucolitice, bronhodilatatoare). In cele din urma, transplantul pulmonar este adesea
necesar pe masura ce simptomele se inrautatesc.
Alte simptome, cum ar fi sinuzitele, cresterea deficitara, si infertilitatea afecteaza alte parti
ale corpului.
GENETICA:
FC este cauzata de o mutatie in gena proteinei cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator (CFTR). Aceasta proteina este necesara pentru reglarea componentelor
transpiratiei, fluidelor digestive si mucusului.
FC este cea mai comuna in randul caucazienilor; 4% din oamenii cu descendenta
europeana sunt purtatori (carrieri) ai unei alele mutante pentru FC (aparent cea mai
frecventa, desi exista dispute pe aceasta tema, este ΔF508, dar sunt >1000 mutatii posibile)
Indivizii cu FC pot fi diagnosticati prenatal prin testare genetica, sau prin testul sudorii
in copilaria precoce.

21. Alte afectiuni AR
Fenilcetonuria (PKU) este o boala genetica metabolica datorata unei mutatii in gena
pentru enzima hepatica fenilalanin hidroxilaza (PAH), mutatie ce o face nefunctionala.
Aceasta enzima este necesara pentru metabolizarea aminoacidului fenilalanina (Phe)
la tirozina (Tyr). Cand activitatea PAH este redusa, fenilalanina se acumuleaza si este
convertita in fenilpiruvat (denumit si fenilcetona), care este detectat in urina. PKU
netratata de regula conduce la retard mintal si convulsii. Tratamentul principal
consta intr-o dieta fenilalanin-restrictiva (restrictia severa sau eliminarea completa
a mancarurilor bogate in fenilalanina, cum ar fi carnea, pestele, ouale, nucile, branza,
legumele, laptele si celelalte lactate, cerealele), care va fi inlocuita de o formula
medicala continand aminoacizi (fara fenilalanina) si alti nutrienti. Recomandarea
curenta este ca dieta PKU sa fie mentinuta pe viata. Pacientii care sunt diagnosticati
devreme (testul Guthrie=usor si ieftin) si mentin o dieta stricta (desi este
scumpa!) pot avea o durata de viata normala si o dezvoltare mentala normala.
Albinismul denumit si called acromie, acromazie, sau acromatoza) este o afectiune
congenitala caracterizata de absenta completa sau partiala a pigmentului melanina in
piele, par si ochi. In timp ce un organism cu absenta completa a melaninei este numit
albinos, un organism ce are numai diminuata cantitatea de melanina este descris ca
albinoid.

22. Alte afectiuni AR
Galactozemia este o boala rara genetica metabolica, afectand capacitatea
individului de a metaboliza normal galactoza la glucoza (deficienta enzimei
GALT). Desi lactoza se metabolizeaza in galactoza, galactozemia nu trebuie
confundata cu intoleranta la lactoza. Singurul tratament pentru
galactozemie este eliminarea lactozei si galactozei din dieta. Chiar si cu un
diagnostic precoce (testare dintr-o picatura de sange sau urina) si o dieta
restrictiva, unii indivizi cu galactozemie au complicatii pe termen lung, cum ar
fi dificultati de vorbire, de invatare, sau afectare neurologica (tremor). Nou-
nascutii lasati netratati decedeaza in proportie de 75%.
Xeroderma pigmentosum (XP) este o afectiune caracterizata de deficienta de
a repara leziunile produse de radiatiile UV. In cazuri extreme, orice expunere
la lumina soarelui trebuie interzisa, indiferent cat de mica; indivizii cu aceasta
boala sunt colocvial numiti Copiii Noptii. Pacientii cu XP sunt inalt predispusi
sa dezvolte cancere tegumentare.

23. Alte afectiuni AR
Anemia Fanconi este o boala genetica rara (incidenta 1:350,000 nou-nascuti, mai mare la evreii
Ashkenazi si populatia Afrikaners=albi de origine olandeza din Africa de Sud). Anemia Fanconi
(AF) este rezultatul unui defect genetic ce afecteaza un grup de 15 gene implicate in repararea
ADN. Ca rezultat, majoritatea pacientilor cu AF dezvolta cancere, cel mai frecvent Leucemie
Mieloida Acuta (LMA), iar 90% insuficienta medulara (inabilitatea maduvei hematogene de a
produce celule sanguine) pana la varsta de 40 ani. Intre 60-75% din cei cu AF prezinta anomalii
congenitale (ale tegumentelor, bratelor, capului, ochilor, rinichilor, urechilor) si de dezvoltare
(hipostaturalitate). In jur de 75% din cei cu AF au si probleme endocrine, variind ca localizare si
severitate. Varsta mediana a decesului era de 30 ani in 2000. Tratamentul cu androgeni si factori
de crestere hematopoietici (ai liniilor sanguine) pot ajuta temporar in insuficienta medulara, dar
tratamentul pe termen lung este transplantul medular, daca exista donator compatibil.
Sindromul Bloom este caracterizat de hipostaturalitate si predispozitia de a dezvolta cancere.
Celulele unei persoane cu sindrom Bloom, analizate, afiseaza o frapanta instabilitate genomica
(gena mutanta BLM afecteaza ADN-helicaza). Varsta mediana de deces este de 26 ani.
Tay-Sachs este o boala genetica recesiva, ce se dezvolta la indivizii cu 2 alele mutante ale genei
HEXA, cauzand o deteriorare nervoasa progresiva (cantitati mari de gangliozide=sfingolipide
membranare se acumuleaza in neuroni, distrugandu-i), un declin al abilitatilor mentale si fizice,
cu debut in jurul varstei de 6 luni si deces pana la varsta de 4 ani. Cantitati mari de gangliozide
(sfingolipide membranare) se acumuleaza in neuroni, distrugandu-i. Nu exista tratament.

24. Alte afectiuni AR
Hemocromatoza (incarcarea cu fier) indica acumularea de fier in organism din orice
cauza. Cea mai importanta cauza este Hemocromatoza ereditara, cea mai frecventa
afectiune genetica din Europa (1:200-300). Cea mai frecventa gena responsabila este
HFE (localizata pe cr.6); majoritatea pacientilor au mutatii in aceasta gena (alte gene
implicate C283Y si H63D). Afectiunea este caracterizata de o rata accelerata a absorbtiei
intestinale de fier si depunerea lui progresiva in diferite tesuturi, care capata expresie
clinica tipic in decadele 3-5 ale vietii, dar poate aparea si in copilarie. Hemocromatoza
poate fi asimptomatica (75%) si descoperita la testele sanguine de rutina sau se poate
insoti de urmatoarele modificari patologice:
Ciroza hepatica
Diabet datorat insuficientei insulelor pancreatice
Cardiomiopatie
Artrita (depozite de fier in articulatii)
Insuficienta testiculara
“Bronzarea” pielii (diabetul “bronzat”)
Dureri articulare si osoase
Tratamentul de rutina consta in sangerari repetate programate (500ml). Pentru cei care
nu tolereaza acest tip de tratament, exista un agent chelator de fier care poate fi folosit
(Deferoxamina).
O treime din cei netratati dezvolta carcinom hepatocelular.

25. X-linkata Dominanta
Deoarece gena este localizata pe
cr.X, nu se transmite de la tata la fii,
dar se poate transmite de la tata la
fete (toate fetele unui individ
afectat vor fi afectate deoarece tatal
are un singur cr.X de transmis).
Copiii unei femei afectate au 50%
sanse de a mosteni cr.X cu alela
mutanta. 
Bolile X-linkate dominante sunt
manifeste clinic cand o alela
mutanta este prezenta.

26. X-linkata Dominanta
 Unele forme de Retinita Pigmentara
Condrodisplazia Punctata  
Rahitism hipofosfatemic forma X-linkata
(rezistent la vitamina D)
Amelogenesis imperfecta (formarea deficitara a
smaltului dentar)

27. X-linkata Dominanta
 Unele forme de Retinita Pigmentara (RP) sunt o
categorie de boli mostenite, degenerative ale
ochiului, ce afecteaza sever vederea si duc adesea
la orbire.

Progresia RP este variabila. Unii vor
dezvolta simptome din copilarie, altii mult mai
tarziu in viata.

In general, cu cat debutul este mai
tarziu, cu atat mai rapida este deteriorarea vederii.
Fund de ochi al unui pacient cu RP stadiu mediu
(se remarca depozite negre in periferie, impreuna
cu atrofie retiniana si atenuarea vaselor retiniene)
From a review by Christian Hamel, 2006.

28. X-linkata Dominanta
Condrodisplazia Punctata reprezinta un grup clinic si genetic de boli
rare, care au o caracteristica comuna: prezinta epifize osoase
“punctate” (mici puncte de culoare) si modificari scheletale.
Amelogenesis imperfecta se refera la formarea anormala a smaltului
dentar (stratul extern, extrem de subtire dar si de dur). Smaltul este
compus preponderent din minerale, care sunt depuse, aranjate si
reglate de putinele proteine din structura sa. Indivizii afectati de
amelogenesis imperfecta au dantura anormal colorata: galbena, maro
sau gri. Dintii prezinta un risc inalt pentru cariisi sunt hipersensibili la
schimbarile de temperatura.

29. X-linkata Dominanta
Rahitismul hipofosfatemic = Hipofosfatemia X-linkata hypophosphatemia (XLH)
=Rahitismul hipofosfatemic vitamino-D rezistent (HPDR) este o forma X-linkata
dominata a rahitismului care difera de majoritatea cazurilor de rahitism in sensul ca
administrarea de vitamina D este ineficienta. Determina diformitati osoase incluzand
statura mica si genu varum (membre inferioare in forma de paranteze). Este asociata cu
o mutatie in gena PHEX (Xp.22) cu inactivarea proteinei PHEX.

Prevalenta bolii este
1:20000

30. X-linkata Recesiva
Afectiunile X-linkate recesive nu se manifesta clinic
cand este prezenta si o alela normala a genei. 
Toate afectiunile X-likate recesive se manifesta
deplin la indivizii de sex masculin deoarece ei au un
singur cr.X, adica nu au o alela normala
corespondenta care sa compenseze prezenta alelei
mutante. 
Pentru acelasi motiv, femeile sunt rar afectate de
boli X-linkat recesive, si aceasta numai cand au
doua alele mutante. 
Fiindca gena este localizata pe cr.X nu exista
transmitere de la tata la fiu, dar exista transmitere
de la tata la fiica, in timp ce mama poate transmite
afectiunea atat la fiice cat si la baieti. 
Daca un barbat este afectat de o boala X-linkat
recesiva, toate fiicele sale vor mosteni alela mutanta
(vor fi carrieri).
•  Distrofia Musculara
Duchenne (DMD)
 
•  Hemofilia A  
•  Deficienta imuna severa
combinata X-linkata (SCID)  
•  Unele forme de surditate
congenitala

31. Distrofia Musculara Duchenne
(DMD)
Afecteaza 1:3,600 baieti, implicand degenerescenta musculara
progresiva si in final decesul. Boala este cauzata de o mutatie in
gena distrofinei, localizata pe cr.X, gena ce codifica proteina
numita distrofina, o componenta structurala importanta a
tesutului muscular, care confera confera stabilitate complexului
distroglican (DGC) al membranei celulare. In timp ce ambele
sexe pot avea mutatia, sexul feminin numai in cazuri
exceptionale dezvolta simptome. Simptomele de regula apar la
baieti inainte de 6 ani, dar poate fi observata inca din
copilaria precoce. Desi simptomele nu apar imediat, testarea
genetica poate depista mutatia presimptomatic.

Slabirea
progresiva a musculaturii proximale a membrelor inferioare
si pelvisului, cu pierdere de masa musculara este prima
observata. Aceasta slabiciune musculara se intinde apoi la
brate, gat si alte zone. Semnele precoce includ pseudohipertrofia
(marirea de volum a muschilor triceps si deltoid), rezistenta
scazuta si dificultati la statul in picioare neajutat sau
inabilitatea de a urca trepte. Pe masura ce boala progreseaza,
tesutul muscular se subtiaza si este in final inlocuit de tesut
grasos sau fibros (fibroza). Pana la varsta de 10 ani, pot fi
necesare carje pentru mers, dar majoritatea pacientilor
devin dependenti de scaunul cu rotile pana la varsta de 12
ani. Mai tarziu, simptomele pot include dezvoltarea osoasa
anormala, care conduce la difomitati scheletale, incluzand
curbarea coloanei vertebrale. Datorita deteriorarii musculare
progresive generalizate, se instaleaza inabilitatea de a efectua
orice miscare, conducand in final la paralizie. Afectarea
intelectuala poate sau nu sa fie prezenta, iar daca este, ea nu
avanseaza odata cu inaintarea in varsta. Speranta de viata
pentru pacientii afectati de DMD este 17-25 ani.

32. X-linkata Recesiva
Hemofilia A este cel mai comun tip de hemofilie. Este
cunoscuta si ca Deficienta de facor VIII sau Hemofilia clasica. Este
preponderent o boala ereditara in care una din proteinele
necesare coagularii (factorul VIII) lipseste sau este redus cantitativ.
In aprox 30% din cazuri, nu exista istoric familial al bolii, iar
afectiunea e datorata unei mutatii genice spontane (“de novo”).
Aprox 1:5,000 baieti nascuti in Statele Unite au hemofilie. Toate
rasele si straturile sociale sunt afectate egal.

Cand o persoana cu hemofilie este ranita, nu sangereaza mai mult
sau mai rapid decat o persoana fara hemofilie, dar sangereaza un
timp mai lung. Mici taieturi sau echimoze de suprafata nu sunt in
mod obisnuit problematice, dar leziuni mai intens traumatice pot
produce probleme serioase (numite “episoade de sangerare”).

33. Hemofilia A
Nivelurile plasmatice normale de F VIII variaza intre 50% si 150%.
Exista diferite niveluri de hemofilie: blanda, moderata si severa, depinzand de cantitatea
de F VIII prezent in sange:
1.Indivizii cu hemofilie blanda au 6-49% din nivelul standard de F VIII. Cei mai multi
pacienti au de regula probleme dupa o leziune severa, trauma sau interventie
chirurgicala. In multe cazuri, hemofilia blanda nu este depistata pana sufera o
leziune, interventie chirurgicala sau extractie dentara, cand manifesta o sangerare
prelungita. Primul episod poate sa nu apara pana in viata adulta.
2.Indivizii cu hemofilie moderata (aprox 15% din persoanele cu hemofilie) au 1-5% din
nivelul normal de F VIII. Ei tind sa aiba episoade de sangerare post-lezionale dar si
unele fara o cauza evidenta. Acestea din urma sunt denumite episoade spontane de
sangerare.
3.Indivizii cu hemofilie severa (aprox 60% din persoanele cu hemofilie), au <1% din
nivelul normal de F VIII. Ei sangereaza dupa orice leziune si pot avea frecvente
episoade spontane de sangerare, adesea in articulatii si muschi.

34. Hemofilia A

35. Hemofilia A
In general, micile taieturi si zgarieturi sunt tratate ca si in mod obisnuit: curatarea
plagii, apoi aplicarea de presiune si un pansament adeziv. Indivizii cu hemofilie
blanda pot utiliza un produs medicamentos numit desmopresin acetat (DDAVP)
pentru a trata micile sangerari. Taieturile mai adanci sau sangerarile interne, cum
ar fi cele in articulatii sau muschi, necesita un tratament mai complex. Factorul de
coagulare lipsa (VIII pentru hemofilia A, sau IX pentru hemofilia B – o hemofilie
tot X-linkat recesiva) trebuie introdus i.v. pentru a opri sangerarea.
O serie de alti factori sunt produsi din sangele uman normal, cum ar fi plasma de
la un donator. Altii, numiti “factor VIII (sau IX) recombinant”, sunt fabricati in
laborator si nu utilizeaza sange. Consiliul Consultativ Medical si Stiintific al
Fundatiei Nationale pentru Hemofilie (SUA) recomanda folosirea factorului
recombinant deoarece este mai sigur. Toate aceste tratamente se administreaza
i.v.
In cazurile de hemofilie severa, se recomanda cateodata un regim periodic de
administrare de factor recombinant pentru preintampinarea episoadelor de
sangerare (profilaxie). Consiliul Consultativ Medical si Stiintific al Fundatiei
Nationale pentru Hemofilie (SUA) recomanda profilaxia ca terapie optima pentru
copiii cu hemofilie severa A sau B.

36. X-linkate Recesive
Deficienta imuna severa combinata X-linkata (X-
SCID) este o imunodeficienta in care organismul produce f.putine
limfocite T si celule NK (Natural Killers). In absenta ajutorului acordat de
limfocitele T, limfocitele B devin ineficiente. Persoanele afectate de X-
SCID au adesea infectii foarte devreme in viata, inainte de varsta de 3
luni, datorate secretiei deficitare de IgG. Acestea sunt urmate de infectii
virale ca pneumonitele (o inflamatie a plamanului ce produce simptome
comune ca tusea, febra, frisoanele si setea de aer)
Unele forme de surditate congenitala (X-linkate)
Cauzeaza surditate numai intr-un numar mic de cazuri (aprox 3% din
persoanele cu surditate)
In ereditatea X-linkata recesiva, numai baietii sunt afectati.
Fetele pot fi carrieri ai alelei mutante. Aceasta inseamna ca o pot
transmite fiilor in viitor.

37. Surditatea congenitala X-linkata recesiva
In aceasta imagine, mama este carrier al unei alele mutante (ce
determina surditate) X-linkate recesive numita X
d
. Numai fiii ei care
mostenesc X
d
(50%) dezvolta boala.

38. Y-linkata (holandrica)
Hipertricoza urechilor

39. Ereditatea poligenica si
multifactoriala
Cele mai multe boli au pattern-uri de transmitere poligenice si
multifactoriale. 
Cum o spune si numele, afectiunile in cauza nu sunt datorate unei
singure gene, ci sunt mai mult rezultanta unor factori genetici
(“predispozitie”) si factori de mediu. 
Numeroase deteriorari genice (diferite) pot predispune
indivizii la aceeasi boala (heterogenicitate genica).
De exemplu, pentru boala coronara cardiaca, factorii de risc
includ HTA, diabetul si hiperlipidemia. Toti acesti factori de risc
au propriile componente genetice si de mediu.
De aceea, ereditatea poligenica si multifactoriala este mult mai
complexa decat ereditatea mendeliana si este mult mai greu de
urmarit prin efectuarea arborelului genealogic.
Include majoritatea bolilor din patologia umana, precum si cele
mai multe caractere ale indivizilor.
Boli:
•  Boala Alzheimer
•  Boala cardiaca  
•  Unele cancere  
•  Defecte de tub neural  
•  Schizofrenia  
•  Diabetul zaharat
Caractere:
· Inaltime, greutate
• Inteligenta
· Culoarea pielii, ochilor
si parului
· Dermatoglifele
· Tensiunea arteriala

40. Ereditatea mitocondriala (1)
Mitocondriile sunt organite cu localizare citoplasmatica.   
Mitocondriile sunt mostenite doar din citoplasma
ovulului/ovocitului, de aceea transmiterea caracterelor si a
mutatiilor se face doar pe linie materna, totusi, acestea ajung la
toti descendentii. 
Principala functie a mitocondriilor este conversia moleculelor in
energie utilizabila. 
De aceea multe boli transmise mitocondrial afecteaza multiple
organe si sisteme cu un consum inalt de energie, cum ar fi
cordul, sangele, muschiul scheletic, ficatul si rinichii,
transformandu-se intr-o textura complexa de afectari, de obicei
letale in copilaria precoce.
Dificultatea apare atunci cand niciun defect al ADNmt poate fi
detectat sau cand afectarile clinice sunt complexe si dificil de
incadrat.

41. Ereditatea mitocondriala (2)
Mitocondriile sunt unice prin aceea ca au copii
multiple ale unui cromozom inelar = ADNmt
Fiecare celula umana contine mii de
copii ale ADNmt. La nastere acestea
sunt de obicei identice
(homoplasmie).
Prin contrast, indivizii cu boli
mitocondriale, rezultand prin mutatii
ale ADNmt, pot manifesta o mixtura
de ADNmt mutant si normal (“wild-
type”) in fiecare celula
(heteroplasmie).
Nivelul procentual de ADNmt variaza
intre membrii aceleiasi familii, de
asemenea intre tesuturi si organe ale
aceluiasi individ. Aceasta este o
explicatie pentru fenotipurile clinice
variate observate la indivizi cu boli
ale ADNmt.