Metabolisme Obat di dalam tubuh (fase 1 dan fase 2)

Materi mempelajari tentang metabolisme obat di dalam tubuh

1. Metabolisme Obat Elly Wardani Materi 5

2. Pendahuluan Metabolisme obat tujuannya : mengubah senyawa yang relatif nonpolar menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh Metabolisme obat terutama terjadi di hati , yakni di membran endoplasmic reticulum ( mikrosom ) dan dicytosol . Tempat metabolisme yang lain ( ekstrahepatik ) : dinding usus , ginjal , paru , darah , otak dan kulit , juga di lumen kolon ( oleh flora usus ).

3. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif , tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif , kurang aktif , atau menjadi toksik .

4. Enzim yang terlibat pada proses metabolisme Goodman 2006

5. Penamaan CYP Terdapat 57 gen CYP fungsional . Gen ini dikelompokan dalam beberapa family dan subfamily. CYP dinamakan dengan kata “CYP” diikuti oleh angka penandaan family, suatu huruf yang menunjukan subfamily dan angka kedua yang menandai isoform CYP. CYP3A4 merupakan CYP dari family 3, subfamily A, dan nomor gen 4. Dalam manusia terdapat 12 CYP dalam family 1-3 (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4 dan 3A5) merupakan CYP yang terutama bertanggungjawab untuk metabolismE xenobiotic. Hati memiliki jumlah tertinggi CYP yang memetabolisme xenobiotic, CYP juga diekspresikan dalam saluran GI dan sejumlah kecil paru-paru , ginjal dan SSP.

6. CYP yang terutama bertanggungjawab untuk metabolisme CYP terpenting untuk metabolisme obat adalah subfamily CYP2C, CYP2D, dan CYP3A . CYP3A4 merupakan yang paling banyak diekspresikan terlibat dalam sekitar 50% metabolisme obat-obat yang digunakan secara klinis . Subfamily CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, dan CYP2E jarang terlibat dalam metabolisme obat terapeutik tetapi subfamily tersebut dapat mengkatalisis aktivasi metabolik berbagai protoksin dan prokarsinogen .

7. Tahapan reaksi xenobiotik Reaksi fase 1 Reaksi fase 2 Metabolit fase 1 Metabolit fase 2 Oksidasi Reduksi hidrolisis Konjugasi dengan asam glukoronat, sulfat, , glutattion reaksi-reaksi pada fase ini terjadi pemasukan gugus fungsional :- OH, -NH2, -SH, -COOH Dengan penambahan konjugat endogen akan meningkat kepolaran dari xenobiotika sehingga akan lebih mudah dapat diekskresi Goodman 2006

8. Sangat hidrofil

9. Fase I umumnya mengekspos gugus fungsional pada senyawa induk. Jika tidak langsung terekskresi melalui urin, produk dari reaksi fase I kemudian dapat bereaksi dengan senyawa endogen untuk membentuk konjugat yang polar. Fase II umumnya mengarah pada pembentukan sebuah kovalen hubungan antar gugus fungsional pada senyawa.

10. Reaksi fase I 1. Oksidasi P enambahan gugus O2- dan hilangnya gugus H+ Aromatik hidroksilasi menghasilkan produk phenol

11. Senyawa aromatik, contohnya benzo(a)piren yang bersifat karsinogenik

12. Senyawa alken, aflatoksin B1 yang bersifat hepatokarsinogenik Oksidasi senyawa C alisiklik atau alifatis

13. 2. Reduksi Penambahan gugus H+ dan hilangnya gugus O2-

14. 3. Hidrolisis Hidrolisis adalah perubahan ester menjadi asam karboksilat dan alkohol oleh amidase, esterase, atau deasilase.

15. Reaksi Fase 2 Reaksi fase II melibatkan beberapa senyawa endogen untuk membentuk konjugat xenobiotika atau metabolitnya. Pembentukan konjugat memerlukan adanya pusat-pusat reaktif dari substrat, biasanya gugus -OH, -NH2 dan -COOH

16. Faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas metabolisme obat Faktor genetik ( Pada asetilasi dari isoniazid, dimana terjadi perbedaan dalam proses asetilasi pada orang-orang Jepang , Amerika negro dll ) Umur dan jenis kelamin Interaksi obat ( Induksi enzim atau inhibisi enzim ) Jenis penyakit ( Sakit jantung juga dilaporkan menghambat metabolisme obat ) Nutrisi ( waktu paruh antipirinnya lebih pendek dibanding subjek vegetarian)

17. Terima Kasih