Metabolisme pembentukan gula baru (glukoneogenesis)

metabolisme pembentukan gula baru

1. Gluconeogenesis
& Other Pathway
Carbohydrate metabolism
CAHYU PURNAWAN SSI MSI

2. Gluconeogenesis
(secara harfiah, "pembentukan gula baru")
adalah
proses metabolisme dimana glukosa dibentuk
dari sumber nonkarbohidrat, seperti laktat,
asam amino, dan gliserol

3. Gluconeogenesis provides glucose
•ketika asupan makanan tidak cukup untuk
memenuhi kebutuhan otak dan sistem saraf,
eritrosit, medula ginjal, testis, dan jaringan
embrionik,
•semuanya menggunakan glukosa sebagai sumber
utama bahan bakar

4. Production of lactate
•kelebihan pembersihannya menyebabkan asidosis metabolik,
dan resintesis glukosa dari laktat adalah rute utama
pembuangan laktat.
•Karena glikolisis hampir sepenuhnya anaerobik dalam
eritrosit, medula ginjal, dan beberapa jaringan lain, bahkan
dalam kondisi normal laktat terus dilepaskan.
•Jaringan lain, terutama otot selama latihan berat, dapat
menghasilkan laktat dalam jumlah besar, yang harus
dikeluarkan atau asidosis laktat akan terjadi .

5. •Konversi terus menerus laktat menjadi glukosa di hati dan
glukosa menjadi laktat melalui glikolisis anaerobik, terutama
di otot, membentuk aliran siklus karbon yang disebut siklus
Cori .
•Deaminasi asam amino sebelum glukoneogenesis di ginjal
juga menyediakan pasokan NH3 untuk menetralkan asam
yang diekskresikan dalam urin (Bab 39).

6. Maintenance of amino acid balance
•Jalur metabolisme untuk degradasi sebagian besar asam
amino dan untuk sintesis asam amino nonesensial
melibatkan beberapa langkah jalur glukoneogenik.
•Ketidakseimbangan sebagian besar asam amino, baik
karena diet atau keadaan metabolisme yang berubah,
biasanya dikoreksi di hati dengan degradasi asam amino
berlebih atau dengan sintesis asam amino yang kurang
melalui intermediet glukoneogenik.

7. Provision of biosynthetic precursors
Dengan tidak adanya asupan karbohidrat yang
memadai, glukoneogenesis memasok
prekursor untuk sintesis glikoprotein,
glikolipid, dan karbohidrat struktural.

11. •Konversi piruvat menjadi fosfoenolpiruvat melibatkan
dua enzim dan pengangkutan substrat dan reaktan ke
dalam dan keluar dari mitokondria
•Dalam glikolisis, konversi fosfoenolpiruvat menjadi
piruvat menghasilkan pembentukan satu ikatan fosfat
berenergi tinggi.
•Dalam glukoneogenesis, dua ikatan fosfat berenergi
tinggi dikonsumsi (ATP -+ ADP + Pi; GTP ~ GDP + Pi)
dalam membalikkan reaksi.

12. Gluconeogenesis begins
•Ketika piruvat, dihasilkan dalam sitosol,
diangkut ke dalam mitokondria melalui aksi
pembawa spesifik~ dan diubah menjadi
oksaloasetat:

13. Pyruvate carboxylase
•Seperti banyak enzim pengikat CO2, piruvat
karboksilase mengandung biotin yang terikat
melalui s-NH2 dari residu lisil.

14. •Piruvat karboksilase sangat diminati karena sifat struktural, katalitik, dan
alosteriknya.
•N-terminal 300 hingga 350 asam amino membentuk domain ATP-grasp
(Gambar 16.25), yang merupakan domain pengaktifan ATP yang banyak
digunakan untuk dibahas lebih detail saat kita menyelidiki biosintesis
nukleotida
•C-terminal 80 asam amino merupakan domain pengikat biotin yang akan
kita lihat lagi dalam sintesis asam lemak Biotin adalah gugus prostetik yang
terikat secara kovalen, yang berfungsi sebagai pembawa CO2 teraktivasi.
•Gugus karboksilat biotin dihubungkan dengan gugus e-amino dari residu
lisin spesifik melalui ikatan amida. (Perhatikan bahwa biotin terikat pada
piruvat karboksilase melalui rantai yang panjang dan fleksibel)

16. Malate Shuttle

17. •The second reaction is the conversion of
oxaloacetate to phosphoenolpyruvate

18. ENZIM
fosfoenolpiruvatkarboksilinase
(PEPCK)
•PEPCK tidak berada di bawah kendali alosterik yang
diketahui.
•Aktivitas enzim diatur oleh kontrol hormonal dari
transkripsinya.
•Glukagon merangsang transkripsi gen struktural
untuk PEPCK.

19. •Dengan merangsang transkripsi PEPCK, glukagon dapat
mendukung glukoneogenesis daripada glikolisis.
(Sebaliknya, hormon insulin, yang menurunkan kadar
glukosa darah, merangsang transkripsi PEPCK.)
•Insulin menghambat transkripsi enzim
phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK).
•insulin dapat sangat menekan produksi glukosa.

20. •Fosfoenolpiruvat diubah menjadi fruktosa-l,6-
bifosfat melalui pembalikan glikolisis di sitosol
melalui reaksi yang mendekati kesetimbangan
dan arahnya ditentukan oleh konsentrasi
substrat

21. Regulation

22. •Konversi fruktosa-1,6-bifosfat menjadi
fruktosa-6-fosfat adalah langkah
nonequilibrium, dikatalisis oleh fruktosa-l,6-
bifosfatase:

23. •Fruktosa-6-fosfat kemudian diubah menjadi glukosa-6-fosfat melalui
pembalikan reaksi glikolisis mendekati kesetimbangan lainnya
•Fruktosa 6-fosfat yang dihasilkan oleh fruktosa 1,6-bifosfatase
mudah diubah menjadi glukosa 6-fosfat.
•Di sebagian besar jaringan, glukoneogenesis berakhir di sini. Glukosa
bebas tidak dihasilkan; sebaliknya, glukosa 6-fosfat diproses dengan
cara lain, terutama untuk membentuk glikogen
•Salah satu keuntungan mengakhiri glukoneogenesis pada glukosa 6-
fosfat adalah, tidak seperti glukosa bebas, molekul tidak dapat
berdifusi keluar dari sel. Untuk menjaga glukosa tetap di dalam sel

24. Last reaction of gluconeogenesis
•generasi glukosa bebas dikendalikan dalam dua cara. Pertama,
enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah glukosa 6-
fosfat menjadi glukosa, glukosa 6-fosfatase, diatur.
•Kedua, enzim hanya ada di jaringan yang tugas metaboliknya
adalah mempertahankan homeostasis glukosa darah jaringan
yang melepaskan glukosa ke dalam darah.
•Jaringan-jaringan ini adalah hati dan pada tingkat lebih rendah
ginjal

25. 1. Protein pengangkut glukosa-6-fosfat (T1), yang
mengangkut glukosa-6-fosfat ke dalam lumen retikulum
endoplasma;
2. Subunit katalitik glukosa-6-fosfatase (M.W. 36.500), yang
menghidrolisis glukosa-6-fosfat menjadi glukosa dan
fosfat pada permukaan luminal;
3. Protein pengatur glukosa-6-fosfatase (M.W. 21.000),
yang menstabilkan aktivitas glukosa-6-fosfatase;

26. 4. Protein transpor mikrosomal fosfat (Tzot) yang memediasi
penghabisan Pi, penghambat glukosa-6-fosfatase, dari lumen
retikulum endoplasma ke sitosol;
5. Protein pengangkut mikrosomal fosfat/pirofosfat (Tzfl, M.W.
37.000), yang mengangkut fosfat, pirofosfat, dan karbamoil
fosfat, yang merupakan substrat untuk glukosa-6-fosfatase; Dan
6. Protein pengangkut glukosa mikrosomal (GLUT7), yang
merupakan anggota keluarga protein pengangkut glukosa
fasilitatif dan yang mengangkut glukosa ke dalam sitosol.

27. •Figure 16.29. Generation of Glucose from Glucose 6-Phosphate. Several
endoplasmic reticulum (ER) proteins play a role in the generation of glucose from
glucose 6-phosphate. T1 transports glucose 6-phosphate into the lumen of the ER,
whereas T2 and T3 transport Pi and glucose, respectively, back into the cytosol.
Glucose 6-phosphatase is stabilized by a Ca2+-binding protein (SP). [After A.
Buchell and I. D. Waddel. Biochem. Biophys. Acta 1092(1991):129.]

28. •glukoneogenesis membutuhkan partisipasi enzim sitosol,
mitokondria, dan retikulum endoplasma halus, serta beberapa
sistem transportasi, dan mungkin melibatkan lebih dari satu
jaringan.
•Jalur glukoneogenik lengkap, yang berpuncak pada pelepasan
glukosa ke dalam sirkulasi, hanya ada di hati dan ginjal.

29. •Sebagian besar jaringan hanya mengandung beberapa enzim yang
diperlukan. "Jalur parsial" ini mungkin digunakan dalam
gliserogenesis dan dalam mengisi intermediet asam trikarboksilat
(TCA).
•Otot juga dapat mengubah laktat menjadi glikogen, tetapi hal ini
mungkin terjadi hanya pada satu jenis serat otot dan hanya ketika
simpanan glikogen sangat terkuras dan konsentrasi laktat tinggi,
seperti setelah latihan berat.

30. •Dalam kondisi normal, hati menyediakan 80% atau
lebih glukosa yang diproduksi di dalam tubuh.
•Akan tetapi, selama kelaparan berkepanjangan,
proporsi ini menurun, sedangkan yang disintesis di
ginjal meningkat menjadi hampir setengah dari total,
kemungkinan sebagai respons terhadap kebutuhan
NH3 untuk menetralkan asam metabolik yang
dieliminasi dalam urin dalam jumlah yang meningkat.

31. •Glukoneogenesis adalah proses metabolisme yang mahal.
•Konversi dua molekul piruvat menjadi satu glukosa
menggunakan enam ikatan fosfat berenergi tinggi (4ATP +
2GTP --+ 4ADP + 2GDP + 6Pi) dan menghasilkan oksidasi dua
molekul NADH (Gambar 15-1).
•Sebaliknya, metabolisme glikolitik dari satu molekul glukosa
menjadi dua piruvat menghasilkan dua ikatan fosfat berenergi
tinggi (2ADP + 2Pi ~ 2ATP) dan mereduksi dua molekul NAD +

32. Cori cycle
•Laktat yang dihasilkan oleh otot rangka aktif dan eritrosit
merupakan sumber energi bagi organ lain.
•Eritrosit kekurangan mitokondria dan tidak pernah dapat
mengoksidasi glukosa sepenuhnya.
•Pada otot rangka yang berkontraksi selama latihan berat, laju
glikolisis menghasilkan piruvat melebihi laju siklus asam sitrat
mengoksidasinya.
•Di bawah kondisi ini, laju pembentukan NADH melalui glikolisis
lebih besar daripada laju oksidasinya melalui metabolisme
aerobik.

33. •Glikolisis lanjutan bergantung pada ketersediaan NAD+ untuk
oksidasi gliseraldehida 3-fosfat.
•Akumulasi NADH dan piruvat dibalik oleh laktat
dehidrogenase, yang mengoksidasi NADH menjadi NAD+
karena mereduksi piruvat menjadi laktat.

34. •Namun, laktat adalah jalan buntu dalam metabolisme.
Itu harus diubah kembali menjadi piruvat sebelum dapat
dimetabolisme.
•Satu-satunya tujuan dari reduksi piruvat menjadi laktat
adalah untuk meregenerasi NAD+ sehingga glikolisis
dapat dilanjutkan pada otot rangka aktif dan eritrosit.
•Pembentukan laktat mengulur waktu dan mengalihkan
sebagian beban metabolisme dari otot ke organ lain

35. •Membran plasma sebagian besar sel mengandung
pembawa yang membuatnya sangat permeabel terhadap
laktat dan piruvat.
•Kedua zat tersebut berdifusi keluar dari otot rangka yang
aktif ke dalam darah dan dibawa ke hati.
• Lebih banyak laktat daripada piruvat yang diangkut
keluar karena rasio NADH/NAD+ yang tinggi dalam
kontraksi otot rangka mendukung konversi piruvat
menjadi laktat.

36. •Figure 16.33. The Cori Cycle. Lactate formed by active muscle is
converted into glucose by the liver. This cycle shifts part of the
metabolic burden of active muscle to the liver.

37. •Figure 16.34. Cooperation between Glycolysis and Gluconeogenesis. Glycolysis
and gluconeogenesis are coordinated, in a tissue-specific fashion, to ensure that
the glucose-dependent energy needs of all cells are met.