Metabolismo del ácido úrico

Presentación sobre el metabolismo del ácido úrico.

1. METABOLISMO DE LAS PURINAS

2. purinas ácido úrico Producto final ácido débil pKa de 5.75 y 10.3 98% en urato monosódico a pH 7.4. 7 mg/100 mL : HIPERURICEMIA Precipita en cristales DNA RNA ATP alantoína uricasa Otras especies http://physiologyonline.physiology.org/content/20/2/125 ácido úrico: Elimina células murtas de la piel Favorece cicatrización Barredor de Radicales libres mayor menor

3. PURINAS PRPP ( 5- Fosforribosil 1-pirofosfato ) + Glutamina Degradación ÁCIDO ÚRICO (AU) (4 mg/ dL ) Síntesis Intestino Ác . Nucleícos de la dieta Absorción Aminoácidos Síntesis CO2 y NH3 Pu y Pi Rib o Dex Núcleótido Orina (2%) 98% se reabsorbe Alantoína en otros mamíferos 0.5-1 g/24h se elimina (20% del que no se reabsorbe y 80 del secretado) Adenina Adenosin monofosfato Adenosina Adenosin difosfato Adenosin trifosfato

4. Homeostasis del urato en humanos Matthias A. Hediger et al. Physiology 2005;20:125-133 ©2005 by American Physiological Society XO: xantina oxidasa o deshidrogenasa 1/3 2/3 Reabsorbe Secreta bomba Urato (240-350 µM) > 420 µM – hiperuricemia (>7 mg/100 mL ) >300 o >6 en mujeres GOTA 5-10% de todos los Americanos 20% de los Hiperuricémicos Normouricemia (en algunos casos) Obesidad, alcoholismo, tiazídicos, diuréticos de asa, HTA ?

5. Túbulo * * monocarboxilatos : son antiuricosúricos , por lo tanto hiperuricémicos al incrementar la reabsorción de uratos NPT: cotransportador Na /PO MRP4: multidrug resistance protein (ATP- binding cassette family ,  ABCC4) URAT: transportador de urato/anión OAT: organic anion transporter Glut9: transportador a glucosa 9 URATO URATO Excretan Reabsorben ** ** dicarboxilatos https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2877959/ Hidroclorotiazida al funcionar como ác orgánico compite con urato. + HCTZ y Furosemida : Inhiben excreción y aumentan reabsorción de AU por OAT1 Y URAT1 respectivamente

6. URICOSÚRICOS ORINA SANGRE

7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2877959/ So, A., & Thorens , B. (2010). Uric acid transport and disease.  The Journal of Clinical Investigation ,  120 (6), 1791–1799. http://doi.org/10.1172/JCI42344

8. FRUCTOSA elevada en dieta o carga intravenosa GLUCÓLISIS Fructocinasa Fructosa 1 fosfato Secuestro de fosfatos Síntesis de ATP No se inhibe la síntesis de novo de PURINA por ATP Formación de ÁCIDO ÚRICO EL EXCESO DE FRUCTOSA PRODUCE HIPERURICEMIA BIOQUÍMICA DE HARPER FRUCTOSA GLUCOSA AMP ácido úrico

9. NAD + NADH + H + Alcohol Acetaldehído Acetato Alcohol deshidrogenasa Aldehído deshidrogenasa NAD + NADH + H + [NADH ] / [NAD + ] Lactato HIPERLACTICACIDEMIA Excreción de ácido úrico EL ALCOHOLISMO AL ELEVAR NADH AUMENTA EL LACTATO Y DISMINUYE EXCRECIÓN DE ÁCIDO ÚRICO

10. glucosa

11. Tres procesos de síntesis de purinas: 1.- síntesis de novo (a partir de intermediarios anfibólicos ) PRPP—IMP—AMP --- GMP 2.- fosforribosilación de purinas CONVERSION DE PURINAS EN MONONUCLEOTIDOS  PU   +    PRPP --------------------  PU-RP + Ppi Adenina+foforribosa ------AMP +pirofosfato 3.- fosforilación de nucleósidos de purina ( adenosina y guanosina ) PuR    +   ATP----------------------- PuR -P  +  ADP. 

12. SÍNTESIS DE NOVO DE LAS PURINAS http://themedicalbiochemistrypage.org/es/nucleotide-metabolism-sp.php Para ver metabolismo de nucleótidos 5-fosforibosil-1-pirofosfato 5 - P- ribosilamina Glicinamida ribosil 5 P Formil glicinamida ribosil 5 P FGR-5P Aminoimidazol R- 5 P Carboximinoimidazol Ribosil-5P Succinilaminoimidazolcarboxamida ribosil 5P Aminoimidazol succinil carboamida ribosil 5- P Formaminoimidazol carboxamida ribosil 5- P ( Monofosfato de inosina )

13. 1.- síntesis de novo de las purinas (a partir de intermediarios anfibólicos )

14. 12. IMP + Aspártico ------ Adenilsuccinato 13. Adenisil succinato ----- Monofosfato de Adenosina (AMP) 12´. IMP + NAD+-------- Monofosfato de Xantosina + NADH+H 13´. Xantosina M- P+ glutamina ---- Monofosfato de Guanosina (GMP )+ Glutamato

15. CATABOLISMO DE PURINAS

16. 1. AMP, ADP, GMP y GDP inhiben la PRPP sintasa y la PRPP amidotransferasa 2. Además el AMP regula por retroalimentación negativa a la adenilato succinasa , GMP inhibe a la IMP deshidrogenasa 3. AMP y GMP inhiben la hipoxantina fosforibosiltransferasa Regulación de la biosíntesis PRPP sintasa PRPP amidotransferasa adenilato succinasa IMP deshidrogenasa hipoxantina fosforibosiltransferasa

17. INSUFICIENCIA CARDIACA RESISTENCIA A LA INSULINA – HIPERINSULINEMIA: La insulina disminuye la excreción tubular proximal de AU. QUIMIOTERAPIA destrucción de las células malignas. El ácido úrico (AU) en sangre se eleva en: Acidez por AU agravado por Ác láctico Precipitación de AU en túbulos renales Cristales en orina – Nefropatía aguda por AU La función renal se recupera cuando el nivel de AU disminuye a 10 mg/100 mL o menos. ComplicaTX de linfoma de Burkit o leucemia mielógena hiperpotasemia Hiperfosfatemia hipocalcemia elevación de ácido úrico y cinasa de creatinina RABDOMIÓLISIS >15 mg/100 mL PROFILAXIS Alopurinol alcalinizar orina RASBURICASA Metotrexato altas dosis furosemida o manitol alcalinización orina con bicarbonato sódico o acetazolamida alopurinol , diálisis TX Amoniogénesis renal Orina ácida Cálculos Síndrome de Lesch-Nyhan

18. 2 P de alta energía se consumen durante la reacción. GOTA PRPP sintasa ( 5- Fosforribosil 1-pirofosfato sintasa ) Aumenta actividad Sobreproducción de Purinas Recesiva Ligado X

19. Vía de recuperación o salvamento de purinas Lesch - Nyhan HGPRT hipoxantina –guanina fosforibosil transferasa Deficiencia Sobreproducción de Purinas Recesiva ligado X Purina nucleótido fosforilasa

20. Los humanos convertimos la adenosina y la guanosina en ácido úrico . R eacciones : 1. Adenosina ---------- Inosina + NH 4 2. Inosina --------- Hipoxantina + ribosa1- P 3. Hipoxantina + H 2 O---- Xantina + H 2 O 2 4. Xantina + H 2 O------ Ácido Úrico + H 2 O 2 5. Guanosina ---- Guanina + Ribosa 1 P 6. Guanina --------- Xantina +NH 4 7. Xantina + H 2 O------ Ácido Urico +H 2 O 2 Catabolismo de purinas

21. ALOPURINOL INHIBE

22. En el músculo es importante durante el ejercicio Inosina monofosfato Ciclo Krebs La deficiencia de FATIGA MUSCULAR NADH Y FADH

23. GOTA PRIMARIA SECUNDARIA Producción elevada de AU por anormalidades enzimáticas Deficiencia en el transporte tubular de AU (no se secreta) Disminución en la eliminación de AU ejem : Tx con diuréticos tiazídicos o nefropatías Aumento en la producción de AU Ejem : Leucemia y neumonía por destrucción de GB ricos en AU

24. Trastorno Enzima Naturaleza Síntomas Herencia GOTA PPRP sintasa ( 5- Fosforribosil 1-pirofosfato sintasa ) Aumenta actividad Sobreproducción de Purinas Recesiva Ligado X Lesch - Nyhan HGPRT asa hipoxantina –guanina fosforibosil transferasa Deficiencia Sobreproducción de Purinas Trast neuronales, automutilación Recesiva ligado X q26–q27.2 Inmuno -deficiencia severa combinada (SCID) Adenosina desaminasa Deficiencia Destrucción de Linf T y B A. R Litiasis renal Adenina fosforribosiltransferasa Deficiencia Cálculos renales A. R Xantinuria Xant . O Deficiencia Cálculos renales A. R

25. Inmuno -deficiencia severa combinada (SCID) Adenosina desaminasa Deficiencia Destrucción de Linf T y B A. R

26. ALMACENA GLUCÓGENO por DEFICINCIA DE glucosa 6-fosfatasa – AUMENTA GLUCOSA 6-P vía de la pentosa fosfato ribosa-5-fosfato PRPP biosíntesis de purina ENFERMEDAD DE VON GIERKE Ácido úrico

27. ENFERMEDAD DE VON GIERKE

28. Desorden Defecto Naturaleza del defecto Comentarios Gota Tres defectos enzimáticos diferentes pueden llevar a la Gota: PRPP sintetasa HGPRT a Glucosa-6 fosfatasa actividad incrementada deficiencia deficiencia hiperuricemia Síndrome de Lesch-Nyhan HGPRT Ausencia de la enzima vea arriba SCID ADA b Ausencia de la enzima vea arriba Inmunodeficiencia PNP c Ausencia de la enzima vea arriba Litiasis renal APRT d Ausencia de la enzima 2,8-dihidroxiadenina, litiasis renal Xantinuria Xantina oxidasa Ausencia de la enzima hypouricemia xantina y litiasis renal Enfermedad de von Gierke Glucosa-6-fosfatasa deficiencia de la enzima vea arriba Trastornos del Metabolismo de Purina a   hipoxantina -guanina fosforibosiltransferasa b   adenosina deaminasa c  purina nucleótido fosforilasa d   adenosina fosforibosiltransferasa

29. La enzima que se puede intervenir es la xantina oxidasa La excreción diaria de AU es de 400 a 600 mg. Muchos fármacos inhiben su excreción renal por competición Ej. Aspirina, alcohol Cristales de ácido úrico

30. TOFOS

31. hipoxantina guanina fosforribosil transferasa Purina Nucleósido Fosforilasa 5-Nucleotidasa Purina Nucleósido Fosforilasa Xantina -oxidasa Xantina -oxidasa * hiperuricemia, hiperuricosuria , urolitiasis , nefropatía úrico, artritis gotosa, gota tofácea y alteraciones neurológicas con retardo mental, coreoatetosis y automutilaciones. *Síndrome de Lesch-Nyhan deficiencia http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/reuma/v01_n3/sindrome_lesch_nyhan.htm Inosina monofosfato

32. Adenosina Deaminasa (ADA), Purina Nucleósido Fosforilasa (PNP) y 5´Nucleotidasa (5’NT)

33. http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=s0034-98872001000500005&script=sci_arttext Insuficiencia cardiaca Hipoperfusión tisular Disminución de O 2 HIPERURICEMIA por defecto de oxigenación celular asociado a ICC Adenosina desaminasa (ADA),

34. http://www.elsevier.es/es/revistas/revista-medica-hospital-general-mexico-325/relacion-sindrome-metabolico-e-hiperuricemia-poblacion-aparentemente-90035630-articulos-originales-2011 hipoxantina xantina ácido úrico Purinas xantina oxireductasa xantina oxireductasa La hiperinsulinemia disminuye la excreción renal de ácido úrico reabsorción de sodio obesidad hipertensión síntesis de ácidos grasos a nivel hepático síntesis de purinas de novo isquemia local xantina deshidrogenasa ATP * xantina oxidasa * utiliza oxigeno molecular en lugar de NAD+ como aceptor de electrones, iniciando la formación de aniones superóxido y peróxido de hidrogeno (radicales libres de oxigeno). Se convierte a HIPERURICEMIA EN PACIENTES CON SÍNDROME METABÓLICO AMP Adenosina Inosina Xantina

35. HIPÓTESIS DEL MECANISMO CELULAR DEL URATO COMO NEUROPROTECTOR El urato también actúa como un barredor de peroxinitritos produciendo derivados de uratos nitrados que donan NO y producen vasodilatación . La unión del urato con hierro y cobre impide la reacción con ROS y peroxinitritos

36. 10% ácido úrico

37. TRATAMIENTO DE LA GOTA: Colchicina o AINES : artritis aguda: inhibe fagocitosis de cristales AU Fenilbutazona y Probenecid : Inhiben resorción tubular de AU, pero incrementan la formación de cálculos de AU-contraindicados en IR y en nefropatía gotosa Alopurinol : Inhibe a la Xantinooxidasa Rasburicasa ( oxidasa de urato obtenida por bioingeniería ): cataliza la conversión del AU hasta alantoína muy soluble.

38. El túbulo proximal transporta aniones orgánicos (AO) como el AU, cetoácidos y algunos fármacos unidos a proteína no filtrados en el glomérulo (penicilinas, cefalosporinas y salicilatos), oseltamivir . Probenecid INHIBE Probenecid aumenta niveles de estos fármacos porque inhibe su secreción, pero también inhibe la reabsorción de AU * Orina urato * URAT 1, OAT 10, OAT 4 AO Probenecid INHIBE X

39. ACIDOSIS TUBULAR AGUDA PROXIMAL (tipo 2) Hiperfosfaturia , hiperuricosuria , hipercalciuria , aminoaciduria no selectiva y glucosuria, acidosis hipoclorémica , raquitismo, osteomalacia. Síndrome de Fanconi

40. Gracias

41. NOMENCLATURA DE NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS Pentosa Base nitrogenada Nucleósido Nucleótido Monofosfato Difosfato Trifosfato Ribosa   Adenina Adenosina AMP ADP ATP Guanina Guanosina GMP GDP GTP Citosina Citidina CMP CDP CTP Timina Timidina TMP TDP TTP Uracilo Uridina UMP UDP UTP Desoxirribosa (d-Ribosa) d=desoxi Adenina d-Adenosina d-AMP d-ADP d-ATP Guanina d-Guanosina d-GMP d-GDP d-GTP Citosina d-Citidina d-CMP d-CDP d-CTP Timina d-Timidina d-TMP d-TDP d-TTP Uracilo d-Uridina d-UMP d-UDP d-UTP

42. NUCLEÓTIDOS LIBRES INTERMEDIARIOS EN EL MATABOLISMO DE ADENINA Y GUANINA

43. El sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado IMP cyclohydrolase Glutamina PRPP amidotransferasa glycinamida ribotido transformylasa Formylglycinamida sintasa aminoimidazol ribotido sintasa aminoimidazol ribotido carboxilasa succinylaminoimidazolecarboxamide ribotide sintasa adenylosuccinate liasa aminoimidazole carboxamida ribotide transformylase glycinamide ribotide sintasa

44. Enfermedades por anormalidades del metabolismo de las PURINAS(A y G): GOTA SÍNDROME DE LESCH-NYHAN DEFICIENCIA DE ADENOSINA DESAMINASA DEFICIENCIA DE NUCLEÓSIDO PURINA FOSFORILASA Enfermedades por anormalidades del metabolismo de las PIRIMIDINAS (T y C): ????? SON RARAS ACIDURIAS ORÓTICAS Aciduria beta- hidroxibutírica por deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa Las purinas y pirimidinas son no esenciales Los ácidos nucléicos y nucleótidos ingeridos se degradan en el tubo digestivo en mononucleótidos que se absorben o se convierten en bases purinas y pirimidinas y después se oxidan a ácido úrico que se pueden absorber o excretar por la orina La [H3]- timidina I.V se usa para marcar síntesis de DNA. Las purinas y pirimidinas de la dieta poco o no se utilizan para el DNA