Miogenesis y diversidad muscular

1. Miogénesis y
Diversidad muscular
Mariana Casas
7 de Julio 2009

2. M
Diversidad de fibras musculares
M
Miogénesis: determinación, diferenciación y
maduración.
M
Establecimiento de distintos tipos de fibra
M
Interacción nervio$músculo
M
Plasticidad

3. Organizacióndelmúsculoesquelético
Fascículo
fasciculos
Fibra muscular
Nucleo
Nucleo
Filamentos finos y
gruesos
Axon de una motoneurona
capilar
Sarcomère
Disque Z
Filamento fino (actina)
Filamento grueso (miosina)
Musculo esqueletico
Célula satélite
Sarcolema
Sarcoplasma
Miofibrilla
Molécula de miosina

4. Diversidad de movimientos

5. Mantención de la postura

6. Diversidad del sistema neuromuscular
Diversidad de las unidades
motrices:
rrvelocidad rrfuerza rrresistencia a la fatiga

7. Diversidadde loscomponentesde la unidadmotriz: las fibras
muscularesy las motoneuronas
O
Fibras musculares lentas/rápidas:
g
Proteínas del aparato contráctil (velocidad de cont racción):
O
Cadenas pesadas de miosina: 1 isoforma lenta y 3 ráp idas
O
Cadenas livianas de miosina
O
Troponina y tropomiosina
g
Enzimas metabólicas (resistencia a la fatiga)
O
Preferencia de uso de metabolismo aeróbico o anaeró bico
Clasificación en 4 tipos principales:

8. Clasificación de las fibras musculares
O
Velocidades de contracción lentas
(~100 ms) O
Alto contenido de mioglobina (rojas)
O
Menor diámetro
O
Bajo contenido de glicogeno
O
Metabolismo oxidativo
O
Alto contenido en mitocondrias
O
Resistentes a la fatiga
O
Velocidades de contracción rápidas
(~50 ms) O
Bajo contenido de mioglobina (blancas)
O
Mayor diámetro
O
Alto contenido de glicógeno
O
Metabolismo principalmente anaeróbico
O
Menor contenido de mitocondrias
O
Fatigables
g
IIA: expresan MyHC$IIA, metabolismo
oxidativo
g
IIX: expresan MyHC$IIX, metabolismo
mixto
g
IIB: expresan MyHC$IIB, metabolismo
glicolitico
Lentas (tipo I) Rápidas (tipo II)

10. Expresión diferencial de proteínas contráctiles
MyHC I MyHC IIa MyHC IIb
Serial cross-sections of rat plantaris muscle. The fibres
labelled 1, 2, 3 and 4 were type I, IIA, IIX and IIB fib res,
respectively
Myosin ATPase pH 4.3
Myosin ATPase pH 4.6
Myosin ATPase pH 10.4
SDH Activity

11. Expresión diferencial de enzimas metabólicas
SDH

12. A nivel de las motoneuronas…
O
Motoneuronaslentas/rápidas
g
Diferencias morfológicas
g
Electrofisiológicas
g
Enzimas metabólicas
Patrón de estimulación
1-10 Hz 100-150 Hz

13. Origen embrionario de los precursores miogénicos

15. DIFERENCIACION
miogenina
Etapas de la miogénesis esquelética
Somitos en el embriónPrecursores
mesodérmicos
DETERMINACION
Mioblastos
embrionarios
MyoD
Myf5
MRF4
fibras musculares - especialización metabólica
y contráctil
-formación de las 
unidades motrices
- plasticidad
Corte transversal 
de músculo esquelético adultoMADURACION
Miotubos
maduros Células
satélites
Miotubos
primarios 2 oleadas de miogénesis:
primaria y secundaria
Mioblastos
fetales
Miotubos
secundarios

17. Ratones
deficientes en:
MyoD
Myf5
Miogenina
MRF4
MyoD/Myf5
Miogenina/MyoD
Myogenina/Myf5
MRF4/MyoD
MRF4/Myogenina
MRF4/Myf5
Viables y fértiles, problemas de regeneración
Muerte perinatal. Ausencia de la mayoría de las
costillas, musculatura normal
Muerte perinatal, miofibras escasas y
desorganizadas.
Muerte perinatal, malformación de costillas
Muerte perinatal. Malformación de costillas,
ausencia de músuculo esquelético
Muerte perinatal, fibras escasas
Muerte perinatal, fibras escasas
Muerte perinatal, fibras escasas
Muerte perinatal, ausencia de mayoria de
costillas, musculatura casi normal
Mioblastos
Miotubos Fibras musculares
Fenotipo
X
X
X X X

18. Determinación precoz de precursores lentos y rápido s
O
Factores intrínsecos
g
Primera oleada de mioblastos(mioblastos embrionarios ) produce
principalmente fibras lentas g
Segunda oleada de mioblastos(mioblastosfetales) est aría al origen de
fibras rápidas g
Experiencias de injertos en pollo muestran que el m úsculo injertado
mantiene las características de origen independient e de su entorno
O
Factores extrínsecos
g
En miotubosde pollo, presencia de tubo neurales cap az de inducir
expresión de miosina lenta g
Injertos de músculos rápidos en ambientes lentos pu eden volverse
lentos g
Denervacióndurante el desarrollo fetal altera la fo rmación y
mantencióndel fenotipo de fibras secundarias

19. Maduración post$natal del fenotipo rápido
aaaa-MyHC I

20. En el músculo adulto
Fibras II Fibras I
20% 80% Maratonista
80% 20% Sprinter
96% 4% Daño en medula espinal
50% 50 % Media
Plasticidad

21. Plasticidad
O
Capacidad del músculo ara adaptar su fenotipo
(contráctil y metabólico) frente a un estimulo
persistente
Plasticidad ocurre de manera secuencial
I IIA IIX IIB

22. M
Experiencias de innervación cruzada:
r
Motoneuronasrápidas forzadas a innervarun músculo l ento
inducen un cambio en el fenotipo muscular hacia el
fenotipo rápido
Rol del nervio
Patrón de estimulación o factores secretados por la
motoneurona?

23. Estimulación exógenade un músculo denervado

24. Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007;
Plasticidad del músculo adulto y en desarrollo
Músculo en desarrollo es mas “plástico”que el múscu lo adulto

25. Quien media la acción del nervio?

26. O
Diferencias en concentraciones de calcio en reposo
g
100-300nM fibras lentas
g
50nM fibras rápidas
O
Tratamientos con ionóforos de calcio inducen transfo rmación de
tipos de fibra hacia fenotipo lento O
Diferencias en los transientes de calcio por presenc ia de
mecanismos diferentes de recaptura de calcio post-c ontracción
(parvalbumina, SERCA)
Ca
2+
y  plasticidad

27. Vías de señalización implicadas
- Calcineurina-NFATc
Translocación nuclear
de NFATc

28. -CaMK
-Aumento de la actividad CaMKII durante ejercicio pr olongado
-CaMKII y CaMKIV asociadas a activación de genes de la biogénesis
mitocondrial
- Ras-MAPK
Activada por ejercicio. Participa en la activación de genes “lentos”
IGF-1
Ligada a un favorecimiento del fenotipo rápido. Aume nta el
tamaño de fibras y favorece la sobrevida de las fibr as rápidas
Six1/Eya
Expresion forzada del factor Six1y su cofactor Eya en fibras
lentas induce expresión de MyHC IIB y transición a f enotipo rápido

29. Ratones que sobreexpresanPGC1-aaaa
Lin et al, Nature 2002

30. Naya, F. J. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:4545-454 8
RatonesquesobreexpresanCalcineurinaactivada

31. Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007
Resumen de vías de señalización implicadas en el fe notipo lento

32. Control hormonal M
Hormona tiroidea ligada al establecimiento del
fenotipo rápido
r
Hipotiroidismo →fenotipo lento
r
Hipertiroidismo →fenotipo rápido
M
Acentúa los cambios producidos por la estimulación
eléctrica
r
Hipo + estimulación crónica de baja frecuencia prod uce
cambios IIB →I r
Hiper+actividad reducida produce cambios I →IIB

33. Modelo de entrenamiento de carrera libre en rueda
Ejercicio físico como estimulo plástico para el mús culo

34. Fibras rápidas
glicoliticas
Composiciónde fibrasen el cuadricepsen dos atletas:
a) salto alto
b) maratón

35. Importancia terapéutica
M
Diabetes tipo 2 existe una disminución del contenid o de
enzimas oxidativas M
Las fibras oxidativas poseen un transporte de gluco sa y una
oxidación de lípidos mas eficiente M
El ejercicio que promueve un cambio hacia fibras de tipo
oxidativoreducen la resistencia a la insulina M
En diversos modelos de enfermedades neurodegenerati vasse
ha visto una mayor resistencia a la degeneración po r parte de
las unidades motrices lentas (tambienobservado dura nte le
envejecimiento)