Nefropatia Diabética

XII Curso Introdutório da Liga Acadêmica de Diabetes
Faculdade de Medicina
Universidade Federal de Goiás

1. NEFROPATIA DIAB
ÉTICA 
Universidade Federal de Goi
ás
Hospital das Cl
ínicas
Servi
ço de Endocrinologia
Fernanda Maryelli Faria Ribeiro 

2. INTRODU
ÇÃO
Causa l
íder de IRC em pctes que iniciam TRS
A incid
ência de nefropatia diabética entre os pctes 
que iniciam TRS dobrou de 1991 para 2001
Aumento da preval
ência DM 2
Maior longevidade dos DM 

3. ETIOLOGIA DA INSUFICI
ÊNCIA 
RENAL CR
ÔNICA

Diagn
óstico
           1987        1997   2005
Glomerulonefrite  Cr
ônica
36,5%        27,5%        
13,0%
N.T.I.C. / P.N.C. 16,5%        11,0%          9,0%
Nefroesclerose 10,8%        16,8%        27,1%
Diabetes  Mellitus   8,1%        13,0%        22,3%
D. Renal  Polic
ística
     6,7%          3,0%          
5,4% 
Nefropatia  L
úpica
    4,7%          1,3%          2,1% 
Outros   1,7%          4,6% 12,1%
Indeterminado   15,0%         22,8%         9,0%

4. INTRODU
ÇÃO ­ PREVALÊNCIA
DM 1
Microalbumin
úria
33% com 18 anos de doen
ça
Macroalbumin
úria
30 a 40% com pico de incid
ência com 15 a 20 anos de dça
DM 2
Microalbumin
úria 
– 
Incid
ência ­ 2% ao ano
Preval
ência após 10 anos – 25%
Macroalbumin
úria 
– 
20%

5. FATORES DE RISCO
A ND ocorre em 40% dos pctes diab
éticos, mesmo com 
hiperglicemia mantida por v
ários anos
Suscetibilidade gen
ética
Etnia
Maior preval
ência entre afro americanos, asiáticos e americanos 
nativos do que em caucasianos
Hipertens
ão
A pr
ópria microalbuminúria e proteinúria  induzem 
progress
ão da dça renal
A albumina induz les
ão glomerular pela ativação de fatores 
inflamat
órios locais
Dislipidemia / Tabagismo
Conte
údo protéico da dieta
Hiperfiltra
ção glomerular

6. FISIOPATOLOGIA
Hiperglicemia
Vias intracelulares de metaboliza
ção da glicose 
levam a produ
ção de fatores de crescimento, 
citocinas 
Prolifera
ção de células mesangiais e produção 
excessiva de componentes da matriz extracelular 
(fibronectina, laminina, tenascina e col
ágeno)
             Esclerose glomerular

8. AGEs: Produtos avan
çados de glicação não­enzimática; 
RAGEs: receptores para os AGEs; 
EROS: Esp
écies reativas de oxigênio; P
ARP: Poli(ADP­ribose) polimerase; 
GADPH:gliceralde
ído­3­fosfato; 
DAG: Diacilglicerol; PKC: prote
ína 
quinase C; MEC: 
matriz extra­celular.

9. PATOLOGIA
Espessamento da MBG
Expans
ão mesangial – depósito material amorfo 
PAS + :
Homog
êneo
Nodular – Kimmelstiel ­ Wilson
Glomeruloesclerose
Dep
ósitos hialinos em arteríolas glomerulares
Fibrose t
úbulo­interticial

11. FASES DA NEFROPATIA DIAB
ÉTICA
2.Hiperfiltra
ção
4.Microabumin
úria
6.Protein
úria
8.IRC

12. CORRELA
ÇÃO FUNCIONAL / 
MORFOL
ÓGICA

13. SCREENING
Qdo realizar?
DM 2
Ao diagn
óstico 
DM 1
5 anos ap
ós o diagnóstico
Antecipar se houver controle glic
êmico ruim
Se adolescente – ao diagn
óstico

14. SCREENING
Medir excre
ção de albumina em amostra 
isolada de urina
Concentra
ção de albumina – mg/l
Raz
ão albumina/ creatinina­ mg/g de creatinina
Se normal – repetir anualmente
Se anormal deve ser confirmada por 2 ou 
3 exames com intervalo de 3 a 6 meses
Condi
ções que aumentam a excreção de 
albumina
ITU, hemat
úria, febre, dças sistêmica aguda, 
exerc
ício físico,
 controle glic
êmico ruim, HAS descontrolada e ICC 
descompensada

16. SCREENING E DIAGN
ÓSTICO 
­MICROALBUMIN
ÚRIA

17. SCREENING E DIAGN
ÓSTICO 
­MICROALBUMIN
ÚRIA
Fator de risco para d
ça cardiovascular
Taxa de progress
ão de micro para 
macroalbumin
úria 
DM1:     30 a 45% em 10 anos
DM2:     2,8% / ano
Alguns podem regredir para normoalbumin
úria

18. SCREENING E DIAGN
ÓSTICO
Embora a microalbumin
úria seja uma fase que antecede perda de 
fun
ção renal, alguns pacientes podem ter diminuição no clearance 
de creatinina mesmo sem microalbumin
úria
Portanto estimar a TFG periodicamente tamb
ém faz 
parte do screening de nefropatia
Clearance de creatinina – urina de 24 h
Estimativa – 
Cockroft­Gault 
MDRD
Valor referencial – 
adultos jovens – 90 a 130 ml / min
idosos ­  queda de 10 ml/min/ d
écada após os 50 anos

19. SCREENING E DIAGN
ÓSTICO
Estimativa do clearance
F
órmulas
Cockroft­Gault    (140 – idade ) x peso          X   0,85 (se 
mulher)
                                                        72 x Cr                                         
Falhas: superestima TFG em obesos e pessoas com edema
MDRD:  F
órmula recomendada pela NKF
186 x [Cr
 ­1,154 
x idade 
– 0,203 
x 0,742 (se mulher) x 1,210 (se afro 
americano)]
É
 mais acurada para pctes com insuficiência renal 
moderada a avan
çada

20. DIAGN
ÓSTICO DIFERENCIAL
Em alguns casos o diag 
é fácil
DM 1 com mais de 10 anos de diabetes com 
retinopatia
DM 2 com protein
úria com retinopatia
Diagn
óstico incerto
DM 2 sem retinopatia 
at
é 28% dos DM2 com nefropatia diabética não tem 
retinopatia
Qdo realizar  BX renal?
DM 1 com diabetes de curta dura
ção  e proteinúria e / 
ou r
ápido declínio da função renal, principalmente se 
n
ão houver retinopatia
No DM 2 os crit
érios são menos claros
Hemat
úria, proteinúria > 1 g sem retinopatia

21. DIAGN
ÓSTICO DIFERENCIAL
Preval
ência de dça renal não diabética no DM2 – 
12 a 38%

22. PERDA DE FUN
ÇÃO RENAL
DM1 com macroalbumin
úria
Taxa de decl
ínio da função renal
1,2 ml /min/m
ês  sem tto – 14,4 ml/min/ano
No DM 2 
é variável
0,5 ml / min/m
ês    ­      6 ml/min/ano
Qdo Cl Cr < 30 ml/min – encaminhar ao 
nefrologista

23. PREVEN
ÇÃO

24. PREVEN
ÇÃO
Controle glic
êmico intensivo
DCCT  ­ tto intensivo diminuiu incid
ência de 
microalbumin
úria em 39%
UKPDS – redu
ção de 30% no tto intensivo
Conclus
ão
Manter A1C < 7%

25. PREVEN
ÇÃO
Controle press
órico
O tto da HAS reduz dramaticamente o risco 
cardiovascular e de eventos microvasculares 
em diab
éticos
40% dos DM1 e 70% dos DM2 com 
normoalbumin
úria tem PA > 140/90
UKPDS
Redu
ção na PAS de 155 p/ 144 reduziu risco de 
microalbumin
úria em 29%
Conclus
ão
Manter PA < 130 /80 em todos diab
éticos

26. PREVEN
ÇÃO
Controle da dislipidemia
LDL < 100 mg/dl em todos diab
éticos
Cessar tabagismo

27. TRATAMENTO

28. TRATAMENTO

29. BLOQUEIO DO SRAA

30. BLOQUEIO DO SRAA
Efeito renoprotetor independente da redu
ção na 
PA
Diminui
ção da pressão intraglomerular e fluxo de 
prote
ínas pelo túbulo proximal
Diminui microalbumin
úria e taxa de progressão de 
Malb para outros est
ágios

31. BLOQUEIO DO SRAA
Meta an
álise com 698 DM1 não 
hipertensos com microalbumin
úria 
O IECA diminuiu o risco de progress
ão para 
macroalbumin
úria em 60% e aumentou a chance de 
regress
ão para normoalbuminúria
ARA II – ibersartan 300mg em 590 DM 2 
hipertenso com Malb 
diminuiu risco de progress
ão para macroalbuminúria 
em 70% ap
ós 2 anos
Regress
ão para normoalbuminúria em  34%
O uso de IECA ou ARAII 
é recomendado 
como 1 ª linha de tto para DM 1 e 2 com 
microalbumin
úria, mesmo nos normotensos

32. BLOQUEIO DO SRAA
Ap
ós introdução de IECA e ARAII pode 
ocorrer at
é 35 % de aumento da Cr sérica, 
com estabiliza
ção em 2 meses – não 
interromper o uso.

33. BLOQUEIO DUAL
Mogensen et al:(CALM) study. BMJ 
321:1440–1444, 2000
Desenvolveu novo conceito de duplo bloqueio do SRAA
IECA e ARAII inibem o SRA em diferentes locais e a 
combina
ção dos dois pode ter efeito aditivo na renoproteção
Candersatan 16mg/dl + lisinopril 20mg/dia em DM 2 
hipertensos
foram mais efetivos em reduzir a PA e Malb do que qq 
droga sozinha

34. BLOQUEIO DUAL
Sem benef
ício
Hypertens Res 2007 – Abe 
et al
Jap
ão – não encontrou 
vantagens com o uso do 
bloqueio duplo
Kidney Int 2007;72:879–885 
– IMPROVE trial
N
ão mostrou vantagem do 
bloqueio duplo com ibersatan 
e ramipril X ramipril na 
redu
ção de albuminúria em 
hipertensos de alto risco
Efeito ben
éfico
MacKinnon et al :Am J Kidney 
Dis 2006;48:8–20
16 estudos com 654 pcte 
comparando bloqueio duplo com 
cada agente isolado
Conclu
íram que o duplo bloqueio 
foi seguro nos pctes d
ça renal 
protein
úrica e provocou redução 
adicional de protein
úria
Curta dura
ção, n pequeno.
Kunz et al: Ann Intern Med 
2008;148:30–48
Metaanalise – estudos pequenos, 
curta dura
ção
A combina
ção teve benefício 
adicional na redu
ção da 
protein
úria nos primeiros 4 
meses, mas este efeito foi 
eliminado entre  5 a 12 meses.
Dual Blockade of the Renin­Angiotensin System in Diabetic Nephropathy 
DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

35. BLOQUEIO DUAL
ONTARGET N Engl J Med 2008;358:1547–1559
25mil pcts  randomizados para uso de telmisartan, 
ramipril ou a combina
ção de ambos.
Seguimento – 56 meses
O bloqueio duplo n
ão teve benefício adicional e obteve 
mais eventos adversos: hipotens
ão, síncope e 
disfun
ção renal
Dual Blockade of the Renin­Angiotensin System in Diabetic Nephropathy 
DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

36. BLOQUEIO DUAL ­ 
ESPIRONOLACTONA
Schoedt et al 
O acr
éscimo de Espironolactona 25 mg 
provocou diminui
ção adicional na Malb em 
32% ap
ós 2 meses.
Am J Kidney Dis 2008;51:199–211 – 
revis
ão sistemática
A adi
ção de bloqueador de aldosterona a IECA 
ou ARAII reduz albumin
úria 
significativamente
A seguran
ça desta associação não é 
determinada
Dual Blockade of the Renin­Angiotensin System in Diabetic Nephropathy 
DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

37. BLOQUEIO DUAL ­ ALISKIRENO
Provavelmente 
é equipotente para redução de 
protein
úria
Poucos estudos a longo prazo
Dual Blockade of the Renin­Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES 
CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

38. BLOQUEIO DUAL
“However, despite numerous studies, there is no 
real evidence that using double blockade offers 
an advantage in clinically relevant end points 
over the already time­honored single RAS 
blockade in combination with thiazide diuretics 
and calcium channel blockers.”
Dual Blockade of the Renin­Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES 
CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

39. TTO DA HAS
Tto agressivo da hipertens
ão reduz proteinúria e 
a diminui
ção da TFG
Geralmente s
ão necessários 3 a 4 
antihipertensivos para atingir o alvo
Se PAS >20 mmHg do alvo ou PAD> 10 mmHg – 
iniciar tto com 2 agentes
IECA ou ARAII
+ dose baixa de tiaz
ídico ou furosemida se Cl Cr < 30 
ml/min

40. TTO DA HAS
Se HVE – prefer
ência por ARAII
Bloq de canal de c
álcio
Pode ser adicionado para controle press
órico
S
ó acrescentar se já estiver usando IECA ou ARAII, pois 
isoladamente pode aumentar a protein
úria
Beta bloqueador
Ú
teis em caso de DAC – diminui evento cardiovascular 
em pctes com FC basal > 84 bpm

41. DIETA
Restri
ção protéica – 0,6 a 0,8 g /Kg /dia
Trocar carne vermelha por carne de frango
 reduziu Malb em 46% 
Reduziu LDL e apolipoprote
ína B
A gordura poliinsaturada tem efeito ben
éfico 
sobre a fun
ção endotelial e também pode 
reduzir Malb.
Mecanismos – melhora do perfil lip
ídico e 
hemodin
âmica glomerular

42. ANEMIA
É
 fator de risco para progressão da dça renal e 
retinopatia
Alvo de Hb – entre 12 e 13
Iniciar EPO qdo Hb< 11

43. NOVAS ESTRAT
ÉGIAS EM ESTUDO
Inibidor da prote
ína kinase C
Altas doses de tiamina
Retarda o desenvolvimento de Malb por diminuir a ativa
ção da Proteína 
Kinase C, diminuir a glica
ção de proteínas e stress oxidativo
Ruboxistaurin
Inibidor da prote´na Kinase C b
Normalizou TFG, diminui Malb
Melhorou les
ões glomerulares
Inibe a forma
ção dos AGE
ALT­711
Quebra os produtos finais de glica
ção avançada
Reduz Malb, PA e les
ões renais
Pimagedine – inibidor dos produtos finais de glica
ção 
de 2ª gera
ção
Sulodexide – glicosaminoglicano

44. BIBLIOGRAFIA
1 – Bases moleculares da glomerulopatia diab
ética. 
ABEM 2007 51­6
2­ Diabetic nephropathy: Diagnosis, prvention and treatment. Diabetes 
Care volume 28, n1, january, 2005.
3 – Diabetes nephropathy. Diabetology &metabolic syndrome 2009 , 
1:10
4­ Dual blockade of the renin­angiotensin system in diabetic nephropathy. 
Diabetes Care, vol 32, supplement 2, november, 2009
5 – Telmisartan, ramipril, ou both in patients at high risk for vascular 
events. The ONTARGET investigators. NEJM 358,15. April, 10, 2008
6 – Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. 
NEJM 358, 23 June, 5, 2008
7 – Renin angiotensin aldosterone system blockade in diabetes. Role of 
direct renin inhibitors. Postgraduate Medicine: volume 121, n3