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Neoplasia geral

1. NEOPLASIAS
Augusto Schneider
Carlos Castilho de Barros
Faculdadede Nutrição
Universidade Federal de Pelotas

2. INTRODUÇÃO
Multiplicação celular ocorre constantemente
Indispensável para repor células que morrem
Proliferação e diferenciação recebem influência de agentes
internos e externos as células
(fatores de crescimento locais e endócrinos)

3. NEOPLASIA
Hipoplasia–reduzidonúmerodecélulas
Hiperplasia–aumentadonúmerodecélulas
Metaplasia–conversãodetipocelular
Displasia–mudançanofenótipocelular
Anaplasia–perdadadiferenciaçãocelular
Neoplasia–proliferaçãocelularanormal

4. NEOPLASIA
Noorganismotaxademultiplicaçãocelularécontroladadentrodecertos
limites
Umadasprincipaiscaracterísticasdasneoplasiaséaproliferaçãocelular
descontrolada
Emgeralháumacorrelaçãoinversaentrereproduçãoediferenciação
Célulasneoplásicassofremperdadediferenciação
Váriosreceptorescelularescontrolamarespostaaestímulosdecrescimento
Célulasneoplásicassofremalteraçõeseconseguemevitaraapoptose,
tornandoaproliferaçãoconstitutiva

5. PLASTICIDADE CELULAR

6. PLASTICIDADE CELULAR
Cél. Nervosa
Cél. Muscular
Cél. Epitelial

7. NEOPLASIA
Lesão constituída por proliferação celular anormal,
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução
de diferenciação, em consequência de alterações em genes
e proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação
das células.
Pode ser uma neoplasia benigna ou maligna

8. NEOPLASIA
Proliferativa e heterogênea

9. NOMENCLATURA
Tumor–qualquerlesãoquetemcomoconsequênciaaumentode
volume…podeserumainflamaçãolocalizada.
Câncer–normalmenteestetermoéusadoparaidentificarqualquer
neoplasiamaligna.

10. NEOPLASIA
Classificadasem:
Benignas–crescemdemaneiralocalizada,circunscrita.Nãosão
letaisnemcausamtranstornosaohospedeiro,podemevoluir
despercebidaspormuitotempo.
Malignas–crescimentomuitoacelerado,infiltramtecidosvizinhose
sofremmetátase,provocandoperturbaçõeshomeostáticasgravesque
podemlevaramorte.

11. CLASSIFICAÇÃO
1.Pelocomportamentoclínico(malignoebenigno)
2.Peloaspectomicroscópico
3.Pelaorigemdaneoplasia
Mais comum identificar pelo aspecto histomorfológico

12. NOMENCLATURA
Nomedacélula,tecidoouórgão
+sufixo
–oma:qualquerneoplasia,malignaoubenigna
-sarcoma:neoplasiamalignadecélsdeorigemmesenquimal
Osso,cartilagem,gordura,musculo,vascular…
Maisraro…emtornode1%doscasos
-carcinoma:neoplasiamalignadetecidodeepitélioderevestimento
-Linfoma–célulassanguineasquematuramnamedula-linfóide
-Leucemia–célulassanguineasquematuramnacirculação-mielóide

13. CÉLULAS SISTEMA IMUNE

14. NOMENCLATURA
EstruturaTumor BenignoTumor Maligno
Tecidos epiteliais
Epitélio de revestimentoPapilomaCarcinoma
Epitélio glandularAdenomaAdenocarcinoma
Tecidos conjuntivos
Tecido fibrosoFibromaFibrossarcoma
Tecido adiposoLipomaLipossarcoma
Tecido cartilaginosoCondromaCondrossarcoma
Tecido nervoso
NeuroblastoGanglioneuromaGanglioneuroblastoma
Vasos
SanguíneosHemangiomaAngiosarcoma
LinfáticosLinfangiomaLinfangiossarcoma

15. NEOPLASIAS BENIGNAS
Célulasnãotãodiferentesdotecidooriginal–bemdiferenciadas
Célulascrescemunidasentresienãoinfiltramemtecidosvizinhos
Compressãodotecidoadjacenteformacápsulafibrosa
Crescemdemaneiralenta...boavascularização...nãoformamzona
denecroseehemorragiassãoincomuns
Podehavermigraçãosomenteemcasodelesãoourompimento

16. NEOPLASIAS BENIGNAS

17. NEOPLASIAS BENIGNAS
Apesardebenignospodemtrazerconsequências
Compressãodeórgãosevasos,produçãodeexcessodealguma
substância
Tumorespancreáticos
Secretoresdeinsulina...podemlevarahipoglicemiafatal
Gliomaslocalizadosemregiõesprofundasdoencéfalo
Difícilremoção...podemlevaracompressão,necrosederegiões
vitaisemorte
Portanto, visão mais ampla da definição de maligno ou benigno é
necessária

18. NEOPLASIAS MALIGNAS
Característica e propriedades das células malignas
Crescimentoediferenciação
Multiplicaçãoforadocontrolenormaldoorganismo
Tumoresdiferenciadossãomenosagressivosecrescemmais
lentamente
Tumoresmalignossãomenosdiferenciadosetemritmode
crescimentomaisrápido
Célulasmalignasinduzemaangiogêneseparagarantirsuprimento
duranteafasederápidocrescimento

19. NEOPLASIAS MALIGNAS
Característica e propriedades das células malignas
Crescimentoediferenciação

20. NEOPLASIAS
Papa nicolau
Normal
Anormal

21. NEOPLASIAS
Grau1
Bemdiferenciado
Grau2
Moderadamente
diferenciado
Grau3
Pouco
diferenciado
Grau4
Nãodiferenciado
Malignidade

22. NEOPLASIAS MALIGNAS
Característica e propriedades das células malignas
Funçãocelular
Perdadadiferenciaçãopodeestarassociadaaperdadafunção
Algunsperdemtotalmenteafunçãodotecidooriginal
Algunsperdemparcialmente
Ex.:Adenomaoucarcinomadasuprarenal
Continuacomfunçãodeproduçãodehormôniosesteróides
Porémsetornaminsensíveisaosmecanismosdecontrole
Consequência=níveisexcessivosnacirculação

23. NEOPLASIAS MALIGNAS
Característica e propriedades das células malignas
Bioquímicas
Captammaisaminoácidos
Realizammaisglicólise(suportamhipóxia)
Célulascancerosasconsomemmuitaglicose
Consumodeglicosepermiterastrearlocalização
Característicasdecélulasembrionárias
ProliferaçãoemetabolismorápidoFludeoxiglicose

24. NEOPLASIAS MALIGNAS
Característica e propriedades das células malignas
Adesividade
Reduzidaadesividadeentresi
1.Irregularidadesnamembrana
2.Diminuiçãodeestruturasjuncionais
3.Reduçãodemoléculasdeadesão
4.Reduçãodaadesãoaointerstício

25. NEOPLASIAS MALIGNAS
Característica e propriedades das células malignas
Motilidade
Devidoamenoradesividadeemodificaçãodaestrutura
Podeminfiltrartecidosadjacentes
Primeiropassodadisseminação
Nonovolocalpodemoriginarnovascolôniastumorais

26. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Propriedademaisimportantedascélulasmalignas
Infiltração=viadedisseminaçãoparatecidosadjacentes
Agravidadedocâncerdependedestefator
Podem ser localmente invasivos mas não originar metastáses

27. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias

28. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Metastáse=mudançadelugar
Formaçãodenovalesãotumoralapartirdeumaprimeirasem
continuidadeentraasduas
Processos:
1.Destacamentodascélulasdamassatumoral
2.Deslocamentopelamatrizextracelular
3.Invasãodevasoslinfaticosousanguíneos
4.Adesãoaoendotéliodovasonoórgãoalvo
5.Saídadovaso
6.Proliferaçãonotecidoalvo

29. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Migraçãodametástaseparaotecidohóspedenãoéaleatória
Algunstecidossãomaispreparadosparareceberametástase
Constituemochamadonichopré-metastático
TeoriadaSementeedoTerreno
Processodemetastizaçãopodeinciarprecocemente
Podemcontinuarasofrerdiferenciaçãonofocosecundário
Podeoriginarumacolôniacomcaracterísticasdiferentes

30. NEOPLASIAS MALIGNAS

31. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Destacamentodecélulastumoraisdotumorprimitivo
Célulasnormaisestãoaderidasumasasoutras
Principalmolécula–β-catenina
Inibiçãodasmoléculasquefazemaadesãocelulareexpressão
daquelasqueaumentamadesãoaMECeemissãodepseudópodes

32. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Deslocamentodecélulasisoladas
Éfeitopormovimentosamebóidesorientadosporagentes
quimiotáticos
Deorigemnaprópriacélulaenoestroma
Exemplo–Carcinomadepróstata
ExpressãodereceptoresparaquimiocinasCXCR4e6relacionados
comaprogressãotumoral
Facilitamcolonizaçãoemtecidosquepossuemagonistasdestes
receptores–CXCL12e16–tecidoósseo

33. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Deslocamentoembloco
Célulasmigramemconjunto
DependedaexpressãodeMMPemoléculasdeadesãoespecíficas
MoléculasTIMPinibemexpressãodeMMP
QuantomaisTIMPmenorainvasividadedecélulastumorais
Célulasconseguemdeslocar-seentreasfibrasdoMECsemdestruí-
las

34. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Invasãodevasossanguíneoselinfáticos
Migraçãoparaosvasossedáporatraçãoemquimiocinas
produzidasemcélulasendoteliais–CCL19e21
Principalmenteemcapilaresevênulasdeparedefina
ReceptoresCCR7nascélulastumorais
Macrofagosassociadosascélulastumoraisauxiliamapenetraçãodas
célulasnosvasos–secretamMMPsefatoresdecrescimento

35. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Sobrevivênciadecélulastumoraisnacirculação
Nacirculaçãocélulastumoraissãodestruídas
Sistemacomplemento,anticorpos,célulascitotóxicas
Célulastumoraisestimulamcoagulação
Formaçãodecapadefibrinaeplaquetas
Protegeascélulasdoataque
99%dascélulastumoraisnacirculaçãomorrem
Trombocitopeniaoutratamentocomheparinareduzonúmerode
metastáses

36. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Saídadecélulastumoraisparaosórgãos
Temquetermoléculasdeadesãoquepermitamseligaraoendotélio
nolocaldeextravasamento
Dependedefatoresquimiotáticossecretadosnoórgãodedestino
Ex.:carcinomacolorretal→tecidohepático(METeselectinaE)
Célulastumoraispoucodiferenciadasmigramparanichos(medula
óssea)deondesealojamedepoismigramparaostecidosdefinitivos

37. NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagação e disseminação de neoplasias
Nichopré-metastático
Célulatumoralinduzmodificaçõesadistâncianoórgãoalvo
Estamudançaantecedeasaidadascélulasnacirculação
Aformaçãodestenichoindicalocaldeinstalaçãodametástase
Fatoressinalizadoresenvolvidos:VEGF,PIGF,TNF-αeTNF-β

38. NEOPLASIAS MALIGNAS
Vias de disseminação das neoplasias
Vialinfática
Principalviadedisseminação
1osítio–linfonodosentinela
Linfonodosacometidosaumentadosdevolume
Nemtodoaumentodevolumesignificametástase
Viasanguínea
Asquepenetrampodemiraqualquerpartedocorpo
99%dascélulastumoraisnacirculaçãomorrem
Célulastumoraispodemserdetectadasnacirculação
Grandenúmeronafasedeprogressãodotumor

39. NEOPLASIAS
BenignasMalignas
Taxa de crescimentoBaixaAlta
DiferenciaçãoBemdiferenciadasPodemseranaplásicas
AtipiascelularesRarasFrequentes
DegeneraçãoAusentePresente
CrescimentoExpansivoInfiltrativo
CápsulaPresenteAusente
LimitesDefinidosImpreciso
EfeitosInexpressivosGraves/Letais
RecidivaAusentePresente
MetástaseAusentePresente

40. NEOPLASIAS
Estágio0
Carcinoma in
situ
Remoção
cirurgica
Estágio1
Localizado
Remoção
cirurgica
Estágio2
Localizado–
avançoinicial
Estágio3
Localizado–
avançotardio
Estágio4
Metastizado
30% dos novos diagnósticos já possuem metástase evidente
20% possui metastáse oculta

41. NEOPLASIAS
Sistema TNM
T –Tamanho do tumor
0 –in situ
1 a 4 –Tamanhos crescentes
N –Metástase em linfonodos
0 –ausente
1 a 3 –de acordo com a região comprometida
M –Metástase em outros órgãos
0 –ausente
1 –presente

42. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Genes alvo de mutações no câncer:
1.Estimulam multiplicação celular
2.Inibem proliferação celular
3.Regulam apoptose
4.Regulam reparo do DNA
5.Regulam metilação e acetilação de DNA
Genes supressores de tumor:
p53 –inibe divisão celular e ativa apoptose
BRCA-1,-2 –atuam no reparo do DNA
Originam-se de células normais que sofreram mutação gênica ou
alterações epigenéticas
Quando mutados:
Maior sobrevivência celular
Redução apoptose
Crescimento autonomo

43. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO

44. REPLICAÇÃO DO DNA
A replicação do DNA é semi-conservativa
Realizada pela
DNA Polimerase

45. MITOSE/MEIOSE

46. MITOSE/MEIOSE

47. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de células normais que sofreram mutação gênica ou
alterações epigenéticas
Cada ciclo de divisão celular DNA é replicado
Replicação envolve uma porcentagem baixa de erros

48. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Maior mortalidade

49. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO

50. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO

51. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Alterações culminam com surgimento de células imortalizadas que
adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente
Surgimento de uma mutação favoravel permite proliferação e invasão
de tecidos vizinhos, com possível metastização
Formados a partir de um clone que tornou-se imortal, origina
subclones com capacidade variada de invadir outros tecidos

52. FORMAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Certos agentes químicos e fisicos podem facilitar o surgimentos de
tumores. Individuo deve ser geneticamente suscetivel.
Cada fator ambiental tem uma chance determinada de causar o
desenvolvimento de um tumor em um determinada condição
genética.
Gene AmbienteCancer

53. FATORES AMBIENTAIS
1.Vírus
1.HPV (genital e boca), hepatite B (risco aumentado em 200 vezes)
2.Químicos
1.Amianto
2.Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (G → T, A → G) -cigarro
3.Nitrosaminas –presente em alimentos
4.Metabólitos da aflatoxina (G → T) -fungos
3.Radiação ultravioleta (dímeros de T)
4.Radiação ionizante

56. BIÓPSIAS
Biópsia em caso de suspeita de câncer pulmonar
guiada por tomografia computatorizada

57. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Imunofluorescência direta e indireta
Maior especificidade
Produzido em rato
Produzido em coelho

58. BIÓPSIAS
Tecidos corados com anticorpos fluorescentes podem
ser analizados em microscópio de fluorescência

59. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Aplicações
Muito importante em certo tipo de neoplasias
Classificação precisa depende da identificação de proteínas
específicas expressas pelo tipo celular
Podem ajudar na identificação da sede primária do tumor
Identificação de micrometástases em linfonodos sentinelas

60. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Aplicações
Diagnóstico de neoplasias

61. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Aplicações
Diagnóstico de metástase em linfonodos
Anticorpo anticitoqueratina –caract. de céls. epiteliais

62. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Aplicações
Diagnóstico de neoplasias
Proteína Ki67 –comum em neoplasias de mama
Muito presente nas células que estão se dividindo
< 10% -normal
10 –20% -intermediário
> 20% -alto

63. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Proliferação alta
Proliferação baixa
Neoplasia de mama

64. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Aplicações
Diagnóstico de neoplasias
Presença de receptores para Estrogenio e Progesterona
Recomendação: Uso de tratamentos que reduzem os níveis hormonais e
reduzem taxa de crescimento da neoplasia

65. IMUNO-HISTOQUÍMICA
Neoplasia de mama positiva para ER

66. TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Hibridação molecular
Característica da estrutura do DNA –bases são complementares

67. TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Hibridação molecular
Sondas de DNA
São como os anticorpos porém para sequências específicas de DNA
Sondas são acopladas a compostos fluorescentes ou radioativos
Qualquer tipo de amostra pode ser submetido a esta técnica

68. TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Alterações cromossômicas são comuns em diversas neoplasias
Translocações
Genes mudam de posição ou de cromossomo
Amplificações
Genes ou regiões gênicas são duplicadas
Deleções
Genes são deletados e não são mais detectados

69. ALTERAÇÕES NÍVEL CROMOSSÔMICO
Deleção
Duplicação
Inversão

70. ALTERAÇÕES NÍVEL CROMOSSÔMICO
Translocação

71. TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
FISH –hibridização fluorescente in situ
“Coloração de cromossomos”

72. TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Sonda para sequência do cromossomo 3 -Leucemia

73. TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Deleção do gene PTEN em cancer de prostata

75. REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE
Reação em cadeia da polimerase:
Funciona como uma replicação in vitro
São adicionados todos os ingredientes para
o funcionamento da DNA polimerase
1.Água
2.MgCl2
3.Tampão
4.dNTPs (A, T, C, G)
5.Taq DNA Polimerase
6.Primers
7.DNA
Termociclador: controle da temperatura

76. REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE

77. REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE

78. REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE

79. REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE
Genotipagem para mutação no p53: