Osteonecrosis de los maxilares relacionada con fármacos (bisfosfonatos)

Juan Carlos de Vicente Rodríguez

1. Juan Carlos de Vicente Rodríguez
Catedrático de Cirugía Oral y Maxilofacial.
Jefe del Servicio de Cirugía Maxilofacial.
HUCA. Oviedo. Asturias. España.

4. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA.JOMS 2003:61:1104-1107.
Marx RE. Journal Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-1157.

5. 1)Hueso expuesto o accesible por sondaje a través de
una fístula intra o extraoral en la región maxilofacial
durante > 8 semanas.

2)Tratamiento actual o previo con fármacos
antirreabsortivos o antiangiogénicos.

3)Sin historia previa de radioterapia o evidencia de
metástasis en los maxilares.
Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O'Ryan F.
Position paper onmedication-related osteonecrosis of the jaw – 2014 Update.
American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Oral Maxillofac
Surg. 2014 Oct;72(10):1938-56.

6. Pirofosfato (hidrolizable)
H
O


P


O
H
H
O


P


O
H
O = = O C
R
1
R
2
Bisfosfonato (no hidrolizable)
H
O


P


O
H
H
O


P


O
H
O = = O O

7. Generaciones 1ª 2ª 3ª

8. BISFOSFONATO
NOMBRE
COMERCIAL
INDICACIÓN ¿N? DOSIS VÍA

POTENCIA
RELATIVA
Etidronato Didronel ®
Paget, ts.
Malignos
No
300-750mg/ día,
6 meses
Oral 1
Tiludronato Skelid ® Paget No
400 mg / día, 3
meses
Oral 10
Clodronato Bonefos® Ts.malignos No
1600-3200 mg / día,
3 meses
Oral,
i.v.
10
Pamidronato Aredia ®
Metástasis
óseas
Sí 90 mg / 3 semanas i.v. 100
Alendronato Fosamax ® Osteoporosis Sí
10 mg / día
(70 mg / sem)
Oral 1.000
Risedronato Actonel ® Osteoporosis Sí
5 mg / día
(35 mg/sem)
Oral 5.000
Ibandronato Bonviva ®
Osteoporosis
ts. malignos
Sí
2,5 mg / día
(150 mg/mes)
Oral 5.000
Zoledronato Zometa ®
Metástasis
óseas
Paget
Sí 4 mg / 3 semanas i.v. ≥10.000
Diferentes indicaciones
Vía i.v.
Vía oral

10. Absorción: 1-10%
Unión a proteínas plasmáticas: 60% a 70%
Semivida de eliminación: 1-2 horas
Acumulación en el tejido óseo: 20% a 50%
Vida media de retención: desorción, reabsorción
FÁRMACO NOMBRE
COMERCIAL
VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN
Etidronato Didronel 1-6 horas
Tiludronato Skelid 150 horas
Clodronato Bonefos 15 horas
Alendronato Fosamax 10 horas
Risedronato Actonel 1,5 a 480 horas
Ibandronato Bonviva 37-157 horas
Pamidronato Aredia 31-35 horas
Zoledronato Zometa 1,87 a 146 horas

11. Inhibición de la actividad osteoclástica
Inhibición de la angiogénesis
Interferencia con la regeneración epitelial
Colonización bacteriana
Inmunosupresión
PATOGENIA

12. Mevalonato 5-Fosfomevalonato 5-Pirofosfomevalonato
3-Fosfo-5-pirofosfomevalonato
Isopentenil pirofosfato
IPP Dimetilalil pirofosfato
Farnesil pirofosfato
Geranil pirofosfato
Escualeno
Lanosterol
Colesterol
ATP ADP ATP ADP
PPi
PPi
PPi
NADPH + H
+
NADP
+
+ IPP
+ IPP
Farnesil pirofosfato sintetasa
Ras
Rho
Rac

13. Reabsorción
ósea
normal
Inhibición de la reabsorción
ósea por bisfosfonatos

14. Riesgo de desarrollo de MRONJ
Bisfosfonatos orales ~ 0,02% - 0,1%
Bisfosfonatos orales > 4 años ~ 0,21%
Bisfosfonatos i.v. para osteoporosis ~ 0,017% - 0,35%
Denosumab para osteoporosis ~ 0,04% - 0,3%
Bisfosfonatos i.v. para terapia del cáncer (zoledronato) ~ 1%
American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position Paper: Medication-
Related Osteonecrosis of the Jaw – 2014 Update.
https://www.aaoms.org/docs/govt_affairs/advocacy_white_papers/mronj_position_
paper.pdf

Tanna N, Et al. Awareness of medication related osteonecrosis of the jaws (MRONJ)
amongst general dental practitioners. Br Dent J 2017;222(2):121-125.

Anagnostis P, Stevenson JC. Bisphosphonate drug holidays--when, why and for how
long? Climacteric 2015;18 Suppl 2:32-8.

Chan BH, Yee R, Puvanendran R, Ang SB. Medication-related osteonecrosis of the jaw
in osteoporotic patients: prevention and management. Singapore Med
J 2018;59(2):70-75.

15. ¿Por qué solo en los maxilares?

16. Síntomas


Signos

Dolor óseo
Odontalgia
Dolor neuropático
Parestesias
Movilidad dentaria
Pérdidas dentarias

Mucositis
Úlceras
Pérdida de hueso alveolar
Estrechamiento del conducto dentario inferior
Hueso alveolar trabecular denso
Osteoesclerosis (lámina dura)
Osteolisis
Ensanchamiento del ligamento periodontal
Cambios en el patrón óseo trabecular

CLÍNICA

17. Estadios clínicos de BRONJ
En riesgo Consumidores de BPs
0 Hueso necrótico no expuesto
1 Hueso necrótico expuesto, asintomático
2 Hueso necrótico expuesto, infección
3
Hueso necrótico expuesto con dolor e
infección más: fractura patológica, fístula
extraoral u orosinusal u osteolisis que
alcanza el borde inferior mandibular o el
suelo sinusal.
Ruggiero SL, et al. Position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw
– 2014 Update. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.
J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938-56.

22. 1)Fármaco

2)Locales


3)Demográficos
y sistémicos
FACTORES DE RIESGO DE BRONJ :
Zoledronato > pamidronato > Bs orales
Vía i.v.
Duración del tratamiento
Cirugía dentoalveolar ↑ riesgo 16 a 33 veces
Anatomía local
Patología oral concomitante
Edad
Raza
Tipo de cáncer
Quimioterapia
Tabaco
Corticoides
Diabetes
Hipotiroidismo
Cáncer BRONJ
Mieloma 3-17%
Mama 1,2-11%
Próstata 3-19%

23. 1.Fármaco
2.Locales
3.Demográficos y sistémicos

4. Genéticos
FACTORES DE RIESGO DE BRONJ :
Citocromo P450-2C
MMP-2
Sarasquete M. Blood 2008;111:2709
Lehrer et al. JOMS 2009;67:159

24. 1.Trauma dentoalveolar
2.Duración del tratamiento
3.Potencia y vía de administración
3 FACTORES DE RIESGO DE BRONJ:

25. Autor Año Nº
Pacientes
Vía Espontáneo
(%)
Foco
dentario (%)
Marx, Marx 2005,
2007
119,
30
IV + Oral 25,
50
75,
80
Miglioratti 2005 17 IV 60 40
Boonyapakorn 2007 22 IV 23 77
Mavrokokki 2007 112 IV + Oral 21 79
Woo 2007 368 IV + Oral 40 60
Badros 2008 97 IV 53 47
Vescovi 2010 567 IV + Oral 31,7 68,3
Manfredi 2011 25 IV + Oral 28 72
Otto 2011 66 IV + Oral 0 100
Thumbigere-Math 2012 576 IV 41 59
Watters 2012 109 IV 33,9 59,7
Pichardo 2013 45 IV + Oral 0 97,8
Casos espontáneos de BRONJ: 0 a 60%

26. DIAGNÓSTICO
Anamnesis
Exploración
física
Rx Escintigrafía Histología

28. Técnica Dosis efectiva Sensibilidad
OPG

20 μSv 54%
CT

500 - 1000 μSv

96%
CBCT

20 - 1000 μSv
MR

92%
Escintigrafía:
Tc 99m
18F-fluorodeoxiglucosa-PET/CT
SPECT y SPECT/CT


3 mSv (6 CBCT)

Captación del
radionúclido 10 –
14 días antes de
cambios Rx

29. C-terminal cross-linking telopeptide (CTX)
N-terminal cross-linking telopeptide (NTX)
Fosfatasa ácida resistente a tartratos (isoforma 5b)
Sialoproteína ósea
Piridolina
Deoxipiridolina
Hidroxiprolina
CTX
Riesgo
BRONJ
300-600 pg/mL (Ø) No
150-299 pg/mL No/mínimo
101-149 pg/mL Moderado
100 pg/mL Alto
Marx RE, et al. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: Risk factors, prediction
of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. JOMS 2007;65:2397-410

30. Kim JW, et al. Prospective biomarker evaluation in patients with osteonecrosis of the
jaw who received bisphosphonates. Bone 2013;57:201-5
37 pacientes BRONJ
37 pacientes emparejados por
edad y sexo, con BPs, sin BRONJ
Osteocalcina (OC)
Deoxipiridinolina (DPD)
Telopéptico C-terminal (CTX)
Telopéptido N-terminal (NTX)
Fosfatasa alcalina específica del hueso (BAP)
Parathormona (PTH)
Marcador Grupo BRONJ N Grupo
control
N p
Osteocalcina
Deoxipiridinolina
CTX
NTX
Fosfatasa alcalina ósea
PTH
7,92 (4,43)
6,92 (4,22)
0,17 (0,14)
48,9 (34,4)
25,39 (9,76)
46,67 (13,2)
35
35
37
35
18
23
9,84 (5,69)
7,68 (4,92)
0,22 (0,18)
50,09 (31,88)
31,91 (15,94)
38,06 (6,60)
36
36
37
37
23
15
0,118
0,486
0,187
0,881
0,115
0,012

31. PREVENCIÓN
Exploración oral
Extirpación de dientes irrestaurables
Tratamiento periodontal
Prótesis
Educación de los pacientes

Bisfosfonatos orales < 4 años, sin factores de riesgo:
oCirugía dentoalveolar no contraindicada
oImplantes: consentimiento informado

Bisfosfonatos orales < 4 años + corticoides o
bisfosfonatos orales > 4 años:
o“Vacaciones del fármaco”

32. 1. Completar cirugía oral antes de iniciar
el tratamiento con BPs
2.Antibióticos 2-4 días antes y 7-10 días
después del procedimiento
3.Clorhexidina
4. Cierre de la herida tras la exodoncia
5. Mantener una buena higiene oral
PREVENCIÓN:
Khan AA et al. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2015;30:3-23

33. Profilaxis antibiótica mantenida …
Días Cicatrización
1 a 8 35% – 53%
23 a 54 70% – 87%
Hoefert S, Eufinger H. Relevance of a prolonged preoperative antibiotic regime in the
treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. JOMS 2011;69:362-80.

34. Autor Antibiótico Frecuencia Tiempo

Lodi G, et al. Tooth extraction in patients
taking intravenous bisphosphonates: a
preventive protocol and case series.
JOMS 2010;68:107-10



Amoxicilina


1 g / 8 horas


3 días antes de la
exodoncia,
continuada 17 días.


Saia G, et al. Occurrence of
bisphosphonate-related osteonecrosis of
the jaw after surgical tooth extraction.
JOMS 2010;68:797-804.

Amoxicilina +
clavulánico


+
metronidazol


Si alergia a
penicilina:
lincomicina

1 g/8 h, 3 días,
luego 1 g/12 h 4
días

0,5 g / 8h 4 días



0,5 g/12 h



7 días antes de la
exodoncia,
continuada 7 días.

35. ESTADIO TRATAMIENTO

1
1.Clorhexidina 0,12% /15 – 30 días.
2.Educación de los pacientes.
3.Seguimiento clínico.



2
1.Clorhexidina 0,12%
2.Antibióticos
3.Analgésicos / AINEs
4.Desbridamientos superficiales



3
1.Pauta anterior más:
2. Cirugía “conservadora”
•Secuestrectomía SIN tratar de exponer hueso vital
•Resección radical
•Reconstrucción mandibular

36. Éxito del tratamiento conservador:
50%
Éxito del tratamiento quirúrgico:
80%
Silva LF, Curra C, Munerato MS, Deantoni CC, Matsumoto MA, Cardoso CL, Curi MM. Surgical
management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: literature review. Oral
Maxillofac Surg 2016;20:9-17

44. Osteoclasto
Osteoclasto
BISFOSFONATOS DENOSUMAB
Eficacia Menor Mayor
Nefrotoxicidad Mayor (i.v.) Menor
Lugar de acción Citoplasma Membrana
Duración de la acción
tras suspender el
fármaco

Prolongada
Rápidamente
reversible
(vida media= 25,4 días)
Vacaciones del fármaco No Sí
Dosificación Días - semanas 6 meses

45. Fármaco Mecanismo de acción
Bisfosfonatos (N) Inhibición de FPPsintetasa
Denosumab Anticuerpo monoclonal anti-RANKL
Bevacizumab Anticuerpo monoclonal anti-VEGF
Sunitinib, sorafenib, pazopanib Inhibición de receptores-TK que
bloquean el VEGFR
Everolimus, temsirolimus Inhibidores mTOR

46. 1)Las fracturas osteoporóticas se asocian con una elevada
morbilidad y mortalidad.
2)Los fármacos antirreabsortivos reducen el riesgo de
fracturas en pacientes osteoporóticos.
3)El riesgo de MRONJ en pacientes osteoporóticos es bajo.
4)El riesgo es ligeramente mayor en pacientes que han
consumido bisfosfonatos > 4 años.
5)Se deben comunicar a los pacientes los riesgos dela cirugía
dentoalveolar.
6)En casos de MRONJ en estadios II o III, se debe consultar
con un cirujano maxilofacial.