Pancitopenia.pptx revision bibliiografica

xposicion

1. PANCITOPENIA DRA. WENDY IBAÑEZ HINOJOSA

2. Contenidos Introducción Objetivos Fisiopatologia clasificación Diagnóstico Tratamiento

3. PANCITOPENIA ¨TOTALIDAD¨ ¨CÉLULA¨ ¨DEFICIENCIA O CARENCIA¨

4. Introducción Pancitopenia es la disminución simultánea de las tres líneas celulares sanguíneas: Hb <13 g/dL / <12 g/dL Leucocitos <4.0 x 10⁹/L (RAN < 1800/mm3 ) Plaquetas <150 x 10⁹/L Vargas-Carretero CJ, et all. Etiología y perfil clínico-hematológico de la pancitopenia: experiencia de un centro de atención terciaria mexicano y revisión de la literatura. Hematología. Diciembre de 2019; 24 (1):399-404

5. ETIOLOGÍA Producción medular disminuida por Inf iltración de la MO. Destrucción periférica acelerada/ Secuestro esplénico o periférico. Falla medular Chiravuri S, De Jesus O. Pancitopenia. [Actualizado el 23 de agosto de 2023]. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; enero de 2025. Importancia: No es un diagnóstico, sino un síndrome clínico con múltiples etiologías, algunas potencialmente mortales, que merecen estudio.

6. Leucemias agudas: ST B, ST constitucionales, adenopatías, visceromegalias, blastos en SP. SMD: pancitopenia, hallazgos displásicos en FSP. MM: CRAB MTS: mieloptisis, reacción leucoeritroblástica en SP

7. Hongos, TBC: micosis y granulomas pueden ser hallados en MO Gaucher: Enfermedad de depósito lisosomal que lleva a la acumulación de glucosilceramida en células del sistema MNF

8. AA: pancitopenia severa, síntomas y signos de citopenias, no hallazgos significativos en FSP. HPN: hemólisis por complemento, parámetros de hemólisis, policromatofilia y normoblastos en SP. HLH: activación inmune patológica (macrófagos, NK y linfocitos T).

9. Megaloblastosis: eritropoyesis ineficaz, hallazgo de neutrófilos hipersegmentados y macro-ovalocitos en SP Supresión M. viral: actividad sobre Stem cells

10. Consumo: CID, etiología secundaria, trastorno de la coagulación con esquistocitos, hemólisis * trombocitopenia. Esplenomegalia: HTP /cirrosis Citopenias leves a severas, hallazgos relacionados con enfermedad de base. Infecciones por EBV Enfermedades autoinmunes LES, AR, Felty Neoplasia Mielofibrosis,enfermedad de depósito HTP, / Cirrosis

11. FÁRMACOS QUE CAUSAN PANCITOPENIA Alcohol y enfermedad hepática alcohólica asociada Antibióticos (p. ej. cloranfenicol, trimetoprima, linezolida) Quimioterapia/ Radioterapia Anti Tiroideo: Metimazol, propiltiouracilo Inmunosupresores (p. ej. azatioprina, metotrexato) Medicamentos antiepilépticos (p. ej. carbamazepina, valproato) Interacciones farmacológicas (p. ej. alopurinol y azatioprina, metotrexato y trimetoprima) Reumatológicos: Leflunomida, Sulfasalazina, penicilamina Psiquiátrico: Bupropión, Litio lin Med (Londres) . 17 de agosto de 2024; 24 (5): 100235. doi: 10.1016/j.clinme.2024.100235

12. CLÍNICA Pancitopenia: leve asintomática, hasta emergencias potencialmente mortales en la pancitopenia grave. Manifestaciones relacionadas a las líneas celulares disminuidas. Anemia: disnea, fatiga y dolor torácico. Leucopenia: aumento de las infecciones, infecciones graves. Trombocitopenia : hematomas, petequias y propensión al sangrado. Anorexia, náuseas o letargo. Secuestro esplénico: dolor en el cuadrante superior izquierdo. Síntomas constitucionales en trastornos autoinmunes subyacentes o neoplasias malignas

13. TROMBOCITOPENIA RECUENTO DE < 20000/mmL SANGRADO CLÍNICAMENTE SIGNIFICATIVO CON RECUENTO 50,000/mmL SOSPECHA DE CID, PTT, SUH. SOSPECHA DE SD HEMOFAGOCÍTICO (FIEBRE, ADENOPATÍAS, HEPATOMEGALIA, ST NEUROLÓGICOS, ALT HEPÁTICA, ELEVACIÓN MARCADA DE LA FERRITINA.. NEUTROPENIA SEVERA O FEBRIL / EVIDENCIA DE INFECCIÓN CON RAN < 1000/mml DIAGNÓSTICO RECIENTE DE RAN MODERADO O SEVERO. ANEMIA SINTOMÁTICA SOSPECHA DE LEUCEMIA AGUDA, APLASIA MEDULAR. CONDICIONES DE EMERGENCIA PANCITOPENIA... HOSPITALIZACIÓN!

14. DATOS DE ALARMA En pancitopenia en combinación de anemia severa, infecciones frecuentes, fiebre persistente, manifestaciones hemorrágicas. Síntomas B (sudoración nocturna, pérdida de peso, fiebre) Frotis periférico sigue siendo una herramienta clave No iniciar tratamiento empírico sin un abordaje sistemátic o.

15. Hemograma completo con diferencial Frotis SP (evidenciará células anormales blastos, displasia, inmaduras). Reticulocitos Vitamina B12, folatO Serologías (VIH, VHB, VHC, EBV) Estudios infecciosos Malaria, TBC Función hepática y renal, electrolítos. Aspirado y biopsia de médula ósea (si cél anormales o no hay causa evidente) Pruebas Citogenéticas Citometría de flujo Estudios moleculares Historia clínica completa: Síntomas constitucionales, exposiciones, antecedentes familiares. ENFOQUE DIAGNÓSTICO Anamnesis Examen físico: VISCEROMEGALIAS ADENOMEGALIA AFECCIÓN HEPÁTICA CAMBIOS EN PIEL Rutina básica

16. PANCITOPENIA Las etiologías más comunes Médula hipoplásica Anemia megaloblástica Neoplasias malignas hematológicas En algunos casos la médula ósea puede no ser concluyente, por lo que es importante comprender las amplias causa de pancitopenias hereditarias y adquiridas para guiar mejor el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes.

17. Vida útil de las células sanguíneas Producción de células sanguíneas en la MO Producción de TPO y EPO. Falta de almacenamiento de Fe debido a destrucción de hepatocitos Supresión de MO por infección Crónica VHC Destrucción de las células sanguíneas en el bazo Secuestro esplénico 03 01 02 Lv, Y., Yee Lau, W., Wu, H., Han, X., Gong, X., Liu, N., Yue, J., Li, Q., Li, Y., & Deng, J. (2017). Causes of peripheral cytopenia in hepatitic cirrhosis and portal hypertensive splenomegaly. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.) , 242 (7), 744–749. https://doi.org/10.1177/1535370217693113 PANCITOPENIA / HEPATOPATÍA

18. P ancitopenia Enf Autoinmunes Se da por la coexistencia de varios procesos fisiopatológicos y puede ser secundario al tto específico. Las patologías más frecuentes son: Síndrome de Felty (AR+esplenomegalia+Neutropenia) LES Sarcoidosis Usar ttos que no favorezcan citopenias. Manejo multidisciplinario

19. ERRORES A EVITAR No considerar causas infecciosas o tóxicas Retrasar el abordaje cuando hay signos de gravedad Atribuir la anemia a deficiencia de hierro sin investigar otras citopenias No revisar el frotis

20. Confirmar Pancitopenia 🔹 Hemograma completo 🔹 Repetir si necesario para descartar error de laboratorio . FROTIS DE SANGRE PERIF. Plan de Acción PASO 2 PASO 1 Evaluación Clínica Inicia l 🔹 Historia detallada: infecciones recientes, drogas, toxicidad, comorbilidades 🔹 Examen físico: adenopatías, hepatoesplenomegalia, púrpura, estigmas de enfermedades autoinmunes o hepáticas. Frotis (valoración morfológica: blastos, anisocitosis, esquistocitos, ) Reticulocitos: 🔹 ↓ → producción deficiente (origen medular) 🔹 ↑ → destrucción o pérdida periférica Perfil hepático y renal LDH, bilirrubinas, haptoglobina (Sd hemolítico) Vitamina B12 y ácido fólico Serologías: VIH, VHB, VHC, EBV, CMV ANA, perfil autoinmune (si sospecha de LES) Rx de tórax (adenopatías, TB) PASO 3 Laboratorios Estudios Especializados (según sospecha) PASO 4

21. Preguntas para discusi ó n ¿Cuáles son los diagnósticos diferenciales prioritarios en un joven con pancitopenia y cuadro febril ?

22. PREGUNTAS PARA LOS PARTICIPANTES ¿Cuándo está indicado realizar una Aspirado/ biopsia de médula ósea?

23. PANCITOPENIA ¿Qué células anormales podemos ver con un frotis de sangre periférica?

24. INDICACIONES DE BIOPSIA Sospecha de infiltración Neoplasias . Leucemia aguda Linfohistiocitosis Hemofagocítica Descartar Micobacterias Pancitopenia severa AA

25. CONCLUSIONES La derivación a hematología es clave cuando no hay causa evidente o hay sospecha de malignidad. El abordaje debe ser sistemático y rápido. La pancitopenia es siempre patológica y potencialmente grave. Se debe realizar un FSP y rcto de reticulocitos como parte de la evaluación inicial una vez confirmada la pancitopenia. Evaluaciones adicionales: incluyen función hepática, coagulograma, serología viral, evaluación de hemólisis, PERFIL autoinmune, ecografía abdominal

26. Algoritmo de estudio en el paciente con pancitopenia y VCM ↑ Pancitopenia Antecedentes Quimioterapia Radioterapia Drogas/tóxicos Esplenomegalia SI No PAMO BMO Laboratorio de hemolisis FSP Patológica Normal Leucemias Linfomas Sindrome hemofagocitico Hiperesplenismo secundario a enfermedades no hematológias Reticulocitos VCM Células inmaduras HPN A. Megaloblastica SMD Leucemias agudas con leucopenia Aplasia medular PAMO BMO

27. INSUFICIENCIA MEDULAR DRA. WENDY IBAÑEZ HINOJOSA

28. https://es.educaplay.com/recursos-educativos/23772571-aplasia_medular_verdadero_o_falso.html

29. DEFINICIÓN Se define fallo medular, a la producción disminuida de uno o más de los linajes hematopoyéticos principales. Las insuficiencias medulares se clasifican según su causa sea genética o adquirida. Guia-GETH-Diagnostico-Tratamiento-Insuficiencias-Medulares 85-90% de las insuficiencias medulares son adquiridas 10-15% presentan una causa genética (pediatría)

30. Insuficiencias medulares Adquiridas

31. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA (AMA) Es un síndrome caracterizado por una médula ósea hipocelular, junto con el compromiso de al menos 2 líneas celulares en sangre periférica. Es la causa más frecuente de aplasia . Aproximadamente en el 75% de los pacientes no es posible determinar una etiología . Síndrome raro pero potencialmente fatal, sin tratamiento temprano. Peslak, S. A., Olson, T., & Babushok, D. V. (2017). Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia.  Current treatment options in oncology ,  18 (12), 70. PANCITOPENIA MÉDULA HIPOCELULAR APLASIA MEDULAR

32. PANCITOPENIA - MECANISMO CENTRAL (MO) 1.Producción PERIFERICO MIXTO Autoinmune Secuestro esplénico HPN LES SHF Aplasia medular 2.Infiltración MO Malignidad Mielofibrosis Granulomas Infecciosas Metabólicos 3.Deficiencia Vitamina b12 Fólico 4.SMD Revisamos al paciente Revisamos el frotis Evaluamos si/no BMO

33. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA Alrededor del 70 a 75% de los casos es idiopática . Entre el 10 y 15% son secundaria , ambas tienen hallazgos clínicos y de laboratorio similares. La incidencia anual estimada es de ~2 casos por millón en Europa y América del Norte, con una incidencia de 2 a 3 veces mayor en el este de Asia. Puede aparecer a cualquier edad, con una frecuencia máxima entre 15 y 25 años , y después de los 60 años , afecta por igual a ambos sexos. Puede desarrollarse con lentitud o progresar con gran velocidad a la cesación completa de la hematopoyesis. Hematopoyesis clonal en 95% de los pacientes por NGS (Next-generation sequencing). Presencia de telómeros cortos y clones pequeños de HPN. Peslak, S. A., Olson, T., & Babushok, D. V. (2017). Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia.  Current treatment options in oncology .

34. CLASIFICACIÓN DE AMA (severidad) Criterios de severidad Camitta y Col 1975

35. Es un proceso autoinmune en el que se produce la activación, por un mecanismo aún no identificado , de células T citotóxicas γ disminución de T reguladoras. Que determina la destrucción inmune de la stem cell, células progenitoras hematopoyéticas, y el microambiente medular, además de expresión aumentada de citoquinas inhibitorias :TNF α , IFN . FISIOPATOLOGIA

36. DROGAS

37. AMA Disminución del tejido hematopoyético Disminución de células madres. Afectación del microambiente Ausencia de infiltración (tumor, fibrosis, granulomas, etc) Médula hipocelular Reemplazo por tejido adiposo Usualmente pancitopenia Reticulocitos < 2% La esplenomegalia aleja el diagnóstico de AA.

38. MICROSCOPÍA MO NORMAL APLASIA MEDULAR FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA

39. AMA DIAGNOSTICO ANEMIA TROMBOCITOPENIA NEUTROPENIA Sd hemorrágico Sd infeccioso Sd anémico

40. AA DIAGNOSTICO PRUEBAS DE LABORATORIO Hemograma/reticulocitos función renal LDH Hepatograma Haptoglobina Función tiroidea B12, Fólico Serologías virales: Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B HBsAg, HCV, HAV, EBV, CMV, HIV, Virus herpes 6 HHV6 Parvovirus Descartar colagenopatías Estudio de HLA en búsqueda de potenciales donantes

41. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

42. Diagnósticos diferenciales de la aplasia medular adquirida Síndrome mielodisplásico hipoplásico Leucemias agudas, que debutan con una fase hipoplásica Leucemia de células vellosas sin esplenomegalia Edad media al diagnóstico 65 – 70 años Hematopoyesis inefectiva citopenias persistentes. Hb < 11g/dl Neutrófilos < 1800 Plaquetas < 100000 En la biopsia de MO Puede observarse displasia intensa de la serie roja Displasia de las series megacariocítica y granulocítica Porcentaje de blastos 5 – 19%

43. TRATAMIENTO Cuando se trata de una AA secundaria es primordial el manejo específico de la entidad. Se requiere 1.- apoyo transfusional, 2.-profilaxis de sangrados y manejo de las infecciones. Guía SAH 2021 Guía GETH 2019 EDAD COMORBILIDADES SEVERIDAD urgencia hematológica

44. 1.- TRATAMIENTO DE SOPORTE TRANSFUSIÓN I rradiados y filtrados PLAQUETAS Glóbulos R. SI < 10.000 siempre SI < 20.000 y fiebre Mantener Hb > 7 g/dl PROFILAXIS Cada institución define su profilaxis antibiótica y fúngica QUELANTES DE HIERRO

45. TRATAMIENTO Mayores de 40 años Sin donante histoidéntico relacionado ELIMINAR LA CAUSA, SÍ SE CONOCE Inmunosupresor TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS (TCPH Con donante relacionado histoidéntico SOPORTE TRANSFUSIONAL Primera línea en pacientes pediátricos. Opción curativa en niños y menores de 40 años siempre que sea factible. Pacientes adultos hasta 40 - 50 años (límite cada vez más flexible).

46. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Globulina antitimocito 3,75mg/kg/dia por 5 días Metilprednisolona 2mg/kg dia Ciclosporina A 5mg/kg/dia Eltrombopag 150mg dia 2 horas antes y 4 horas después de la comida

47. MUY IMPORTANTE Un diagnóstico preciso y temprano Fundamental descartar otras causas de fallo medular. Brindar terapia de soporte. Definir el tratamiento más oportuno en cada caso puntual precozmente. ¡Tratamiento temprano!!! Mejora la sobreviva global. Seguimiento estricto del paciente en su evolución post tratamiento.

48. ANEMIA DE FANCONI (AF) INESTABILIDAD GENÓMICA Susceptibilidad a agentes citotóxicos, UV, predisposición a NEO. La AF es la causa más común de insuficiencia medular hereditaria debido a un trastorno genético autosómico recesivo poco común que afecta a las tres líneas celulares sanguíneas Mutaciones homocigóticas o heterocigóticas daño del ADN, lo que resulta en inestabilidad genómica. Afecta a casi todos los ór ganos del cuerpo. PANCITOPENIA

49. 20% de evolución a LMA/SMD

50. 75% Se asocia con discapacidades congénitas 50% café con leche Anomalías de las extremidades superiores, inferiores, cabeza (microcefalia e hidrocefalia) Anomalías GI:, atresia intestinal, divertículo de Meckel, megacolon, adenoma hepatocelular y hernia umbilical son menos comunes. Puede ocurrir deterioro del transporte renal proximal, a diferencia del síndrome de Fanconi, que no tiene afectación glomerular primaria. Los defectos cardíacos incluyen defectos del tabique ventricular.

51. Edad promedio de diagnóstico en 7 años El diagnóstico precoz puede prevenir complicaciones grave. DIAGNÓSTICO PASO 2 PASO 1 Signos y síntomas de pancitopenia, con o sin malformaciones características. Pacientes con antecedentes fliares de insuficiencia de médula ósea o translocaciones desequilibradas identificadas durante una evaluación dx de leucemia. Considerarse la anemia de Fanconi en pacientes con tumores de inicio temprano o toxicidad excesiva tras la QMT de dosis estándar. Diagnóstico se confirma con una prueba de fragilidad cromosómica, que sigue siendo el método de referencia. HEMOGRAMA: Pancitopenia, macrocitosis Niveles altos de hemoglobina fetal debido al aumento del estrés EPO elevada Se recomienda la secuenciación del gen de la anemia de Fanconi en pacientes con una prueba de rotura cromosómica positiva. DEB y de la mitomicina C. PASO 3 Laboratorios PAMO/BMO CTG NGS MOLECULARES PASO 4

52. DEB: Consiste en evaluar la fragilidad cromosómica, la tendencia de los cromosomas a romperse o presentar anomalías, en células de pacientes con AF. Para ello, se utiliza el DEB, un agente químico que induce enlaces cruzados en el ADN, lo que provoca roturas cromosómicas en las células de personas con AF Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamiento en el ADN (mitomicina C, Diepoxibutano)

53. Resonancia magnética (RM) es crucial para identificar anomalías del SNC (p. ej., ausencia del cuerpo calloso, hipoplasia cerebelosa e hipofisaria).

54. Los casos mielodisplásicos muestran hipogranularidad o hipergranularidad, hipopigmentación de precursores mieloides y Hipocelularidad, aplasia con médula grasa y ausencia de líneas celulares madre mieloides, eritroides y megacariocíticas. megacariocitos hipolobulados o hiperlobulados. Se observan malformaciones clónicas en las transformaciones leucémicas. BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA

55. TRATAMIENTO Opciones de tratamiento: Soporte Transfusional Terapia con andrógenos: Puede ayudar a aumentar la producción de glóbulos rojos y plaquetas. Factores de crecimiento: Pueden estimular la médula ósea para producir más células sanguíneas. TCPH: Es el tratamiento de elección para la anemia de Fanconi, ya que puede curar la enfermedad. Otros tratamientos: En algunos casos, se puede utilizar cirugía para corregir defectos de nacimiento. También se pueden utilizar medicamentos para tratar infecciones u otros problemas de salud. Terapia génica: Es una opción experimental que está siendo investigada para tratar la anemia de Fanconi.

56. PLAN DE SEGUIMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS DE AF E INDICACIONES DE TCPH Hemograma y evaluación de la MO para morfología y citogenética Si el Hemograma (HG) es normal al diagnóstico: HG cada 6 meses y evaluación de la MO cada año Si la citopenia es leve al diagnóstico: HG cada 3 meses y evaluación de la MO cada 6 meses Si la citopenia es moderada o existen anomalías citogenéticas de alto riesgo (+1q, 20, 11q, 5q, y): HG cada 6-8 semanas y evaluación de la MO cada 3-4 meses (considerar TCMH si se dispone de EMR saludable)

57. TRATAMIENTO

58. Disqueratosis congénita DRA. WENDY IBAÑEZ HINOJOSA

59. ¿Qué es la disqueratosis congénita? Telomeropatía (Telómeros son secuencias especiales del ADN que se encuentran en los extremos) La prevalencia de esta telomeropatía es de 1/1.000.000.000 con predominio masculino (13:1) Enfermedad genética se define por la tríada clásica: uñas distróficas, leucoplasia oral y pigmentación reticular en el tórax superior y/o cuello Algunos pacientes pueden desarrollar complicaciones sistémicas a medida que surgen gradualmente características fenotípicas sutiles Que quede claro que es una enfermedad rara !!

60. CASO Mujer de 56 años de edad acude por dificultad respiratoria, exfumadora desde los 16 años hasta los 24 años, 2 cigarrillos por día, anemia aplásica, leucoplasia oral, cáncer de encía que fue resecado ) Disqueratosis congénita

61. Me acerco para revisar y mientras la ausculto le miro el pelo… Canas Refiere madre con canas a los 40 años ella empezo a tener canas desde los 26 años…

62. Antecedentes Exfumadora Anemia aplasica: Hto 34%, Hb:10,5g/dL, VCM de 96, HCM de 31, plaquetas de 26000; GB 7400 . BIOPSIA DE MÉDULA HIPOCELULAR. VSG de 55mm Proteinograma por electroforesis: gamma 28,7 %, gammaglobulinas de 2,2g/dL(0,6 a 1,6) hipergamma policlonal. ANA positivo moteado fino, Anti DNA negativo, Complemento Ch50 normal, C3 normal, Anti SCL negativo, Anti RO negativo, Anti La negativo, Anti RNP negativo, Anti Jo1 negativo, FR negativo, Anti CCP negativo, ANCA neg.

63. Repasemos: Disqueratosis congénita La tríada clásica de la disqueratosis congénita incluye: ✔Pigmentación reticulada de la piel: Hiperpigmentación en forma de red, especialmente en cuello, pecho y axilas. ✔Distrofia ungueal:Adelgazamiento, estriación, fragilidad o pérdida progresiva de las uñas, comenzando por las manos. ✔Leucoplasia oral:Placas blancas persistentes en la mucosa oral (principalmente en la lengua o paladar), no removibles al raspado. A nivel hematológico, el hallazgo más frecuente es la insuficiencia medular progresiva , siendo la causa principal de morbimortalidad. También se asocia a predisposición a síndromes mielodisplásicos y leucemia. En el aparato respiratorio, puede haber fibrosis pulmonar progresiva, generalmente con patrón de neumonía intersticial usual (UIP). A nivel hepático, puede desarrollarse cirrosis criptogénica, con signos de hipertensión portal. Es fundamental pensar en DC ante pacientes con EPI y alteraciones hematológicas o mucocutáneas, especialmente en menores de 50 años. La confirmación se basa en estudios genéticos y medición de longitud telomérica por citometría de flujo o PCR.

64. Repasemos: Disqueratosis congénita ¿Qué es el síndrome de acortamiento telomérico ? El síndrome de acortamiento telomérico (SAT) es un conjunto de enfermedades genéticas causadas por defectos en los genes responsables del mantenimiento de los telómeros, lo que lleva a su acortamiento prematuro y disfunción. Los telómeros son estructuras repetitivas de ADN-proteína que protegen los extremos de los cromosomas y garantizan la estabilidad genómica durante la división celular. Cuando los telómeros se acortan por debajo de un umbral crítico, las células entran en senescencia, apoptosis o inestabilidad cromosómica, afectando particularmente a tejidos con alta renovación celular. Manifestaciones clínicas del Sindrome de acortamiento Telomérico El espectro es amplio y puede incluir: Disqueratosis congénita Insuficiencia medular (anemia aplásica, pancitopenia) Fibrosis pulmonar idiopática o de inicio temprano Síndromes mielodisplásicos o leucemias Microcefalia y retraso del desarrollo Cirrosis hepática Aparición precoz de enfermedades degenerativas o signos de envejecimiento acelerado (encanecimiento precoz) Diagnóstico: Medición de longitud telomérica: por citometría de flujo-FISH (Flow-FISH) o PCR cuantitativa. Estudios genéticos: identificación de mutaciones en genes como TERT, TERC, RTEL1, DKC1, entre otros.