Peran Progesteron Dalam Kehamilan dan Penanganan Keguguran

Progesteron memainkan peran penting dalam menciptakan dan menjaga lingkungan rahim yang sehat bagi embrio.
Kadar progesteron yang rendah sering dikaitkan dengan peningkatan risiko keguguran, terutama keguguran berulang.
Terapi progesteron memberikan harapan bagi wanita dengan risiko keguguran, meskipun efektivitasnya bervariasi tergantung pada penyebab keguguran.

1. Mengenal Keguguran dan Terapi Progesterone Alami dr. Lilien Eka Chandra,Sp.OG

2. Miscarriages https://www.tommys.org/baby-loss-support/miscarriage-information-and-support/miscarriage-statistics

3. The Pregnancy is Continuum Bleeding in early pregnancy : I ncreases the risk of a miscarriage and is associated with an increased risk of preterm delivery ≤ 34 weeks in ongoing pregnancy 1,2 van Oppenraaij et al. Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Human Reproduction Update, 2009 ; 15 ( 4 ): 409–421 . Coomarasamy A et al. Sporadic miscarriage: evidence to provide effective care. Lancet. 2021 May 1;397(10285): 1668-1674. Quenby S et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1658-1667 The risk of preterm birth demonstrates a biological gradient, with the highest rates observed in women who have had three or more previous miscarriages 2 . Recurrent miscarriage: In women with ≥ 3 previous miscarriages, the risk of miscarriage in subsequent pregnancies exceeds 40% 2 .

4. Why progesterone is so important during pregnancy…

5. Modulates of maternal immune responses (protection of the semiallogenic fetus) 1,2 Uterine quiescence Cervix integrity 8 CRH Cervix ripening Prostaglandin Suppression of fetal immunoplacental inflammatory response 4 + + + + + – – – – – + Induces endometrium secretory changes, decidualization, vasodilation (↘apoptosis 7 ), promotes extravillous trophoblasts (EVTs) Invasion in the maternal decidua remodeling the local vasculature 9 Reduce uterine contractility antagonizing oxytocine rec. 5,6 Improves the utero-placental circulation 3 Progesterone and metabolites Activation of PRs (PRA, PRB,…) and/or mPRs Fanchin R , et al. Hum Reprod . 2000;15 Suppl 1:90-100. Perusquía M , Jasso-Kamel J. Life Sci. 2001;68:2933-2944. Lovely LP, et al. J Clin Endocrinol Metab . 2005;90:2351-2356. Iams JD , et al. Lancet. 2008;371:164-175 Vondra S , et al. J Lip Res 2019; 20:1922-1934.. Norwitz ER , et al. N Engl J Med . 2001;345:1400-1408. Druckmann R , et al J Steroid Biochem Mol Biol . 2005;97:389-396. Czajkowski K , et al. Fertil Steril . 2007;87:613-618. Schwartz N, et al. Am J Obstet Gynecol . 2009;201:211.e1-9. Progesterone has a unique pharmacodynamics profile for preventing miscarriage

6. Progesteron vagina sangat direkomendasikan Dengan panduan klinis yang terpercaya 1. National Institute for Health and Care Excellence updated the guideline ‘Ectopic pregnancy and miscarriage: d iagnosis and initial management (NG126)’. Last update 24 November 2021 . 2. Queensland Clinical Guidelines. Early pregnancy loss. Guideline No. MN22.29-V6-R27 Queensland Health. 2022. Available from: http://www.health.qld.gov.au/qcg 3. Recurrent pregnancy loss (eshre.eu)   Sebagai satu-satunya progesteron yang dapat meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita yang beresiko keguguran Wanita dengan Riwayat keguguran ≥3 kali tanpa sebab yang jelas jika mengalami pendarahan vagina pada kehamilan berikutnya Wanita dengan perdarahan pada trimester pertama jika mereka mengalami ≥ 1 kali keguguran RECURRENT MISCARRIAGE THREATENDED MISCARRIAGE

7. Bentuk badannya identik dengan progesteron asal ovarium Disintesis secara semi dari prekursor alami yang diekstra dari ubi liar( Diascorea sp ) Bioavailabilitas optimal dapatkan dari mikronisasi dan suspensi minyak (≠ tablet kering ) Tidak ada bioekuivalensi tetap antara formulasi vagina yang ada (≠ obat hybrid) Pentingnya ukuran partikel (<10 μ m) Pentingnya sifat eksipien berminyak (bunga matahari≠kedelai ) Ubi liar DIASCOREA Sp Karakteristik dari Mic. P4 dalam kapsul minyak Hargrove JT , et al. Absorption of oral progesterone is influenced by vehicle and particle size. Am J Obstet Gynecol 1989; 161 : 948 –51. Fitzpatrick LA , et al. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments. Fertil Steril 1999; 72(3) : 389-97. Wang H , et al. Drug Design, Development and Therapy 2019; 13: 2475–2482 Pentingnya molekul dan formulasi

8. Perbandingan progesterone alami & sintetik *Countries: ALGERIA; ARGENTINA; AUSTRALIA; AUSTRIA; BANGLADESH; BELARUS; BELGIUM; BOSNIA; BRAZIL; BULGARIA; CANADA; CENTRAL AMERICA; CHILE; CHINA; COLOMBIA; CROATIA; CZECH REPUBLIC; DOMINICAN REPUBLIC; ECUADOR; EGYPT; ESTONIA; FINLAND; FRANCE; GERMANY; GREECE; HONG KONG; HUNGARY; INDIA; INDONESIA; IRELAND; ITALY; JAPAN; JORDAN; KAZAKHSTAN; KOREA; KUWAIT; LATVIA; LEBANON; LITHUANIA; LUXEMBOURG; MALAYSIA; MEXICO; MOROCCO; NETHERLANDS; NEW ZEALAND; NORWAY; PAKISTAN; PERU; PHILIPPINES; POLAND; PORTUGAL; PUERTO RICO; ROMANIA; RUSSIA; SAUDI ARABIA; SERBIA; SINGAPORE; SLOVAKIA; SLOVENIA; SOUTH AFRICA; SPAIN; SRI LANKA; SWEDEN; SWITZERLAND; TAIWAN; THAILAND; TUNISIA; TURKEY; UAE; UK; URUGUAY; US; VENEZUELA; VIETNAM; WEST AFRICA. Source: Based on internal analysis by Besins Healthcare Monaco S.A.M. using data from the following source: IQVIA MIDAS® for the time period MAT Q2 2023; Geography: 75 countries; Measures: Units, Counting Units and LEU MNF (i.e. Euro fixed quarter exchange rate); Molecule.List : PROGESTERONE, reflecting estimates of real-world activity. Copyright IQVIA. All rights reserved. ART: assisted reproductive technology; FET=frozen thawn embryo transfer; iLPS = individualized luteal phase support; NL=Netherland; PTB=preterm birth; P4=progesterone;; TM=threatened miscarriage; RT: assisted reproductive technology; LPS= luteal phase support; NL=Netherland; PTB=preterm birth; Micronized Progesterone Dydrogesterone Kekuatan sediaan 200 mg – Vagina progesteron kapsul lunak N° 1 global leader in progesterone di semua indikasi LPS/TM/PTB/MHT* (IQVIA Q3 2024). Vaginal P4 adalah rute yang paling banyak digunakan di IVF center di seluruh dunia. 10 mg - tablet salut selaput Perusahaan Besins Healthcare Abbott  Bioavailibilitas • Kadar P4 dalam darah >10/ng/mL • Termikronisasi dalam minyak (ukuran< 10µm  absorbsi lebih baik) • Dose dependent sampai 800/900 mg • Profil farmakodinamik yang baik • Kadar yang tidak mencukupi dalam siklus FET pada 25% wanita (Neumann 2022) Indikasi LPS ✓ ✓ (Hanya disetujui di NL, Eropa , & beberapa negara lain) untuk LPS TM ✓ ✓ PTB ✓ X Bentuk sediaan • Kapsul lunak vaginal micronized progesterone dalam minyak • Kadar P4 plasma dapat dimonitor (iLPS) • Administrasi oral • Dydrogesterone adalah progestogen sintetik (progestin), tidak body-identik • Dydrogesterone tidak dapat dimonitor (dibandingkan dengan kadar P4 plasma) Posologi 1-4 kapsul - 2-3 kali sehari tergantung indikasi 3 tablet / hari

9. Perbandingan progesterone alami & sintetik ART: assisted reproductive technology; FET=frozen thawn embryo transfer iLPS = individualized luteal phase support; NL=Netherland; PTB=preterm birth; AP4=progesterone; RCTs: randomized clinical trials; RM: recurrent miscarriage; TM=threatened miscarriage; NA=not applicable; RT: assisted reproductive technology; FET=frozen than embryo transfer; PTB=preterm birth; Micronized Progesterone Dydrogesterone Efikasi klinis Lebih dari 17.000 pasien dalam uji klinis acak (RCT) dengan dosis hingga 1200 mg dalam ART: ART (> 9.100 pasien dalam sekitar 30 RCT) TM/RM (≈5.000 pasien) PTB (≈3.300 pasien) Direkomendasikan oleh pedoman internasional:LPS (ESHRE 2020) Pedoman eksklusif TM: Progesteron mikronisasi vaginal berdasarkan uji coba PRISM (NICE 2021)RM (ESHRE 2022)PTB (NICE 2023) Pedoman ESHRE dalam LPS: P4 direkomendasikan kuat , sedangkan DHG hanya bersyarat . Tidak ada studi yang memiliki kekuatan statistik cukup untuk angka kelahiran hidup dalam siklus FRESH atau FET (Lotus 1 & 2). Uji klinis acak (RCT) dengan placebo dalam TM (Chan) menunjukkan hasil negatif . Pedoman RCOG: Studi utama tentang keguguran berulang (Kumar) ditarik kembali pada tahun 2023. Keamanan •Hasil kemanan pada neonatal pada lebih dari 17.000 pasien dalam uji klinis acak (RCTs). • Terkait dengan risiko yang lebih tinggi terhadap penyakit jantung bawaan dan kejadian adverse yang tidak diinginkan pada kehamilan awal ( Zaqout 2015; Henry A.; Li 2024). Tolerabilitas / Efek samping •Mikronisasi optimal dalam minyak yang paling aman (minyak bunga matahari) tanpa eksipien dengan efek tertentu. • Tidak cocok untuk wanita dengan intoleransi laktosa . Harga / Akses market Cost effective Cost effective Environment NA NA Dydrogesterone tidak dapat dipantau dalam darah dibandingkan dengan P4, memiliki indikasi yang lebih terbatas , efikasi yang lebih rendah dalam LPS, dan risiko keamanan yang lebih tinggi dibandingkan dengan micronized Progesterone . Tidak cocok untuk penderita intoleransi laktosa .