Ranolazina

1. Ranolazina ( Merlin TIMi 36) Luis Eduardo Rodríguez Castellanos

2. Farmacología Es el primer fármaco que bloquea la corriente tardía de entrada de sodio ( I Na L) sin modificar la corriente temprana de sodio no modifica ni la contractilidad, frecuencia cardiaca ni conducción eléctrica. Además estos efectos son mas notorios en situaciones con amplitud mayor de I Na L como isquemia , insuficiencia cardiaca , hipoxia. Tamargo , J. Farmacología Clínica de la Ranolazina . Rev Esp Cardiol Supl . 2010;10:41B-54B

3. Tamargo , J. Farmacología Clínica de la Ranolazina . Rev Esp Cardiol Supl . 2010;10:41B-54B

4. Tamargo , J. Farmacología Clínica de la Ranolazina . Rev Esp Cardiol Supl . 2010;10:41B-54B

5. Antecedentes Cordero, A. utilidades de la ranolazina en la cardiopatía isquémica . Rev Esp Cardiol Supl . 2010;10:55B-61B

6. Cordero, A. utilidades de la ranolazina en la cardiopatía isquémica . Rev Esp Cardiol Supl . 2010;10:55B-61B

7. Cordero, A. utilidades de la ranolazina en la cardiopatía isquémica . Rev Esp Cardiol Supl . 2010;10:55B-61B

8. Merlin TIMI 36. Estudio aleatorizado , doble ciego, multicentrico , controlado diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la ranolazina como intervención nueva para reducir la mortalidad , infarto, isquemia recurrente a corto y mediano plazo en paciente con SICASEST en paciente de riesgo moderado o alto riesgo.

9. Selección de pacientes. > 18 años Síntomas sugestivos de isquemia en reposo, de al menos 10 min de duración en las 48 hrs previas con al menos uno de los siguientes indicadores de riesgo moderado-alto: Biomarcadores elevados. Infradesnivel del ST al menos 1 mm DM TIMI risk > 3 puntos.

10. Exclusión de pacientes Choque cardiogénico . Elevación del segmento ST persistente. Revascularización de la lesión previo a la aleatorización. Enfermedad hepática significativa. IRC en diálisis. Tratamiento con medicamentos que prolonguen QT. Expectativa de vida menor a 12 meses.

11. Protocolo. Los paciente elegibles fueron aleatorizados en relación 1:1 placebo ranolazina con sistema computarizado y estratificado respecto al tratamiento inicial ( invasivo temprano vs conservador) Se administró 200 mg de ranolazina en una hora seguido de infusión de 80mg/h (40mg/dl sin dep creatinina <30 ml/h) y se continuo por 12 a 96 hrs. Se continuó 1000 mg cada 12 hrs via oral. La dosis podía ser reducida por prolongación de QT o deterior renal.

12. Se revisó a los pacientes a los 14 dias, 4 meses y posteriormente cada 4 meses por 3 citas. Se realizo estudio Holter por 7 dias desde la aleatorización ( incluso después del egreso). Prueba de esfuerzo a los 8 meses.

13. Desenlaces. El desenlace primario de eficacia fue la ocurrencia de cualquier evento: muerte cardiovascular, IAM, isquemia recurrente (Al menos un criterio: a) cambios electrocardiográficos b) necesidad de rehospitalización c) necesidad de revascularización D)disminución de al menos una clase funcional de la CCS El secundario fue el desenlace compuesto los elementos primarios aunado a isquemia severa recurrente ( 3 de 4 criterios).

14. Otros puntos secundarios: Falla a tratamiento : Compuesto de muerte cardiovascular. IAM Isquemia recurrente. Holter positivo para isquemia. Hospitalizacion por ICC. Prueba de esfuerzo positiva (< 12 minutos del protocolo de Bruce).

15. Seguridad Puntos de seguridad fueron: Muerte de cualquier causa. Compuesto de muerte de cualquier causa u hospitalización de causa cardiovascular. Arritmia sintomática. Arritmia de significado clínico detectado en estudio Holter .

16. Resultados. La ranolazina fue administrado de forma intravenosa en 99.7% y continuo en vía oral 97.5%. Recibieron solo tratamiento medico en 60.7% , intervencionismo 31.6 % , CABG 7.9%. La media de seguimiento fue de 340 días con perdida de 0.1% de pacientes.

17. El desenlace primario (muerte cardiovascular, IAM, isquemia recurrente) se presento en 21.8 % en ranolazina y 23.5% con placebo (p=0.11) El desenlace secundario (compuesto los elementos primarios además de isquemia severa recurrente) ocurrrio en 18./5 del grupo de ranolazina frente a 19.2% del placebo (p=0.5) La falla terapeuitca se presentó en 36.8 % del grupo de ranolazina comparado contra 38.3% del grupo placebo. P= 0.16

18. Algunos puntos individuales fueron mejorados por la ranolazina : Empeoramiento angina 4.2% vs 5.9 HR 0.77 IC 0.62- 0.97 p 0.02 Aumento del consumo de antianginosos 10.6% vs 13.0 % HR 0.69- 0.93 p 0.03. No existió heterogeneidad de subgrupos.

19. Seguridad Mortalidad por cualquier causa HR 0.99 IC 0.8-1.2 p=0.91. Muerte súbita 1.7 5 vs 1.8 %. Compuesto de muerte por cualquier causa u hospitalización cardiovascular 33.2% vs 33.4% Arritmias sintomática p=0.84 Arritmia detectada por Holter 73.7% vs 83.1% p<0.01 ( TV 30% vs 38% p<0.01)

20. Suspensión de fármaco 28% vs 22% p< 0.01. Disminución de la dosis 1.95 vs 1.1 p< 0.01. Efectos secundarios con significancia estadística. Mareo 13 vs 7 % Nausea 9 vs 6% Constipación 9 vs 3 % Sincope 3.3 vs 2.3% Solo 2 pacientes con Tv polimórfica ( 1 en cada grupo)

21. Conclusión La adición de ranolazina al tratamiento habitual de SICASEST no es efectivo en reducir la mortalidad cardiovascular , IAM, isquemia recurrente por lo que no esta indicado en el tratamiento de estos pacientes. Sin embargo su uso en angina crónica ha sido probado en estudios previos y el perfil de seguridad de la ranolazina la convierte en una droga atractiva para uso crónico y como antiarrítmico deberá ser estudiada.

22. Subanálisis