Recent Advances in Triple Negative Breast Cancer.pdf

SABCS update Metastatic TNBC

1. Recent advances in triple-negative breast cancer
Melinda Telli, MD
Associate Professor of Medicine
Stanford University School of Medicine
Director, Breast Cancer Program
Stanford Cancer Institute
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

2. Disclosure Information
San Antonio Breast Cancer Symposium
®
December 5-9, 2023  |  San Antonio, TX  |  @SABCSSanAntonio
Melinda Telli, MD
I have the following relevant financial relationships to disclose:
 
Consultant for: AstraZeneca, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Genentech, Gilead (DSMC), Glaxo Smith Kline, G1 
Therapeutics (DSMC), Guardant, Merck, Natera, Novartis, Pfizer, RefleXion, Replicate, Sanofi aventis.
Grant/Research support from: Arvinas, AstraZeneca, Bayer, Genentech/Roche, Glaxo Smith Kline, Hummingbird 
Biosciences, Merck, OncoSec Medical, Pfizer. 
 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

3. Triple-negative breast 
cancer diagnosis 2007
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
Photo shared with permission

4. Where we were then
§Adjuvant therapy consisted of anthracycline and taxane-based combinations
§Selective use & targeting of other standard cytotoxics not optimized
§No approved targeted therapies
§No clear treatment standard in the metastatic disease setting
§Survival after relapse 12-18 months
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 

5. What we have achieved
Advances in early-stage TNBC
✔︎Adjuvant capecitabine improves disease-free & overall survival
✔︎ Pembrolizumab addition to neoadjuvant chemotherapy improves 
event-free survival
✔︎ Adjuvant olaparib improves disease-free & overall survival in 
gBRCA1/2 mutation-associated high-risk breast cancer
✔︎ Carboplatin addition to neoadjuvant anthracycline and taxane-
based chemotherapy improves disease-free & overall survival
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 

6. ✔︎ Olaparib & talazoparib improve progression-free survival in    
gBRCA1/2 mutation-associated breast cancer
✔Pembrolizumab improves progression-free & overall survival in PD-
L1+ advanced TNBC
✔︎ Sacituzumab govitecan improves progression-free & overall 
survival in pre-treated advanced TNBC
✔︎ Trastuzumab deruxtecan improves progression-free & overall 
survival in pre-treated advanced HER2 low breast cancer, including 
TNBC
What we have achieved
Advances in advanced TNBC
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

7. Defining the disease
Basal-like breast cancer
Nature August 17, 2020 
Basal-likeERBB2 
enriched
Normal-like Luminal
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 

8.      
  Brenton JD et al, JCO 2005; 23(29): 7350-7360
Carey LA et al. JAMA 2006; 295(21):2492 - 2502 
Dent R et al. Clin Cancer Res 2007;13(15):4429 - 4434
  Foulkes WD et al. N Engl J Med 2010;363:1938 -1948
First use of “triple-negative” 
breast cancer in 2005
Sites of first distant recurrence
Defining the disease
Triple-negative breast cancer
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

9. Association between TNBC, basal-like subtype & 
germline pathogenic variants in BRCA1
§Approximately 75-80% of BRCA1 
mutation-associated breast cancers 
are triple-negative and basal-like
Sorlie T, et al. PNAS, 2003
Foulkes WD, et al. Cancer Research, 2004
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

10. BRCA1 and 2 deficient cells are markedly 
sensitive to inhibition of PARP
BRCA1-/-
BRCA2-/-
BRCA2-/-
Loss of BRCA + Loss of PARP1 =
“Synthetic Lethal” Interaction
Farmer et al. Nature 434:917 (2005)
Bryant et al. Nature 434:913 (2005)
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 

11. Targeting DNA repair defects in breast cancer associated 
with germline BRCA1/2 PVs
Proof-of-concept
Byrski T, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009;115(2):359-63.
Tutt A, et al. Lancet. 2010;376(9737):235-44.
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

12. Homologous recombination defects in breast cancer
§HR deficiency characterizes breast 
cancers in BRCA1/2 mutation carriers
§Due to loss of heterozygosity at BRCA1 or 
BRCA2
§HR deficiency implicated in sporadic 
breast cancer
§Methylation
§Germline mutation in other HR genes
§Somatic mutation
§Other mechanisms
§0
Telli ML, et al. Breast Cancer Res Treat, 2018 
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

13. TNT trial in triple-negative or BRCA1/2 mutation-
associated 1
st
 line advanced breast cancer
Tutt A, et al. Nature Medicine. 2018;24:628-637.
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
HRD biomarkers could not identify a separate group 
of patients more likely to benefit from platinum

14. PARP inhibitors in gBRCA1/2 mutant advanced breast cancer
Pivotal trials
Robson M, et al. NEJM. 2017
OlympiAD
EMBRACA
FDA approved Jan 2018
FDA approved Dec 2018
 
Litton J, et al. NEJM, 2018
 
Robson M, et al. NEJM, 2017
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

15. OlympiA: Trial schema
•The CPS+EG scoring system estimates relapse probability based on 
clinical and pathological stage (CPS) and ER status and grade (EG)
•Scores range from 0 to 6, with higher scores indicating worse prognosis.
OlympiA: Adjuvant olaparib in gBRCA1/2 mutated 
EBC 
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
Tutt ANJ et al. ASCO 2021

16. OlympiA Efficacy Endpoints
Tutt ANJ et al. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405.
Geyer CE Jr et al. Ann Oncol. 2022;33(12):1250-1268.
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

17. Randomized phase II-III neoadjuvant “add-on” carboplatin studies 
in unselected TNBC
Study Phase n Regimen pCR (%)
GEICAM
2006-03
Alba, et al. BCRT 
2012
II 94Epirubicin + cyclophosphamide x 4 -> 
docetaxel +/- carboplatin x4
30% with Cp
 
30% no Cp 
GeparSixto
von Minckwitz, et al. 
Lancet Oncol 2014
II 315Weekly paclitaxel + weekly non-pegylated 
liposomal doxorubicin + bevacizumab q3 
weeks +/- weekly carboplatin x 18 cycles 
53% with Cp
 
37% no Cp 
CALGB 40603
Sikov WM et al. J Clin 
Oncol 2015
II 443Weekly paclitaxel +/- q3 week carboplatin  
-> doxorubicin + cyclophosphamide x 4 +/- 
bevacizumab q2 weeks
54% with Cp
 
41% no Cp
M14-011
BrighTNess
Loibl S, et al. Lancet 
Oncol 2018
III 634Weekly paclitaxel +/- q3 week carboplatin 
+/- veliparib -> doxorubicin + 
cyclophosphamide x 4
53% with Cp + V
58% with Cp
31% no Cp
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

18. Randomized phase III neoadjuvant trial in unselected TNBC
Gupta S, et al. SABCS 2022, GS5-01 
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

19. §Docetaxel + Carboplatin associated with significantly lower rates of neutropenia, febrile 
neutropenia, anemia and thrombocytopenia
§Docetaxel + Carboplatin associated with higher therapy completion rates compared to the 4-drug 
regimen of Paclitaxel + Carboplatin -> AC
Sharma P, et al. Clin Cancer Res 2021;27(4):975-982 
NeoSTOP: Docetaxel + carboplatin shows similar rate 
of pCR to Paclitaxel + Carboplatin -> AC 
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

20. Masuda et al. NEJM 2017
CREATE-X: Adjuvant capecitabine in high-risk patients with HER2-negative 
residual disease after standard NAC positively impacts long-term survival
14% absolute improvement in DFS & 8.5% absolute improvement in OS
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

21. The era of immune checkpoint therapy
Sharma P, Allison JP. Science. 2015;348(6230):56-61
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366(26):2517-9
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

22. Rationale for immune checkpoint inhibition in TNBC
Adams S, et al. J Clin Oncol. 2014;32(27):2959-66 
Loi S, et al.  J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):860-7 
Mittendorf EA, et al. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):361-70
iTILs
sTILs
Intraepithelial TIL (iTIL) in direct contact with 
tumor cells
Stromal TIL (sTIL) % of tumor stroma 
containing lymphocytes not in direct 
contact with tumor cells
PD-L1 expression
Tumor-infiltrating lymphocytes
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

23. Pembrolizumab added to 1
st
 line chemotherapy in advanced TNBC
KEYNOTE-355
Cortes J, et al. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828. 
Cortes J, et al. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):217-226. 
§November 2020: Granted accelerated FDA approval for PD-
L1+ metastatic TNBC with CPS > 10
§July 2021: Granted full FDA approval
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

24. Pembrolizumab added to neoadjuvant chemotherapy in early TNBC
KEYNOTE-522
Schmid P,et al. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. 
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567
n = 602 n = 1174
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
64.8
63
51.2
55.6
pCR Rates (%)
Pembro + CTCT
△ 13.6%           △ 7.5%
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
Benefit seen regardless of
PD-L1 status

25. Pembrolizumab added to neoadjuvant chemotherapy in early TNBC
KEYNOTE-522
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567
Schmid P, et al. ESMO 2023
Event-free Survival
          39 months             63 months63 months

EFS by response to pre-operative therapy
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
July 2021: FDA approved

26. Pembrolizumab added to neoadjuvant chemotherapy in early TNBC
KEYNOTE-522
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
Schmid P,et al. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821 
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567

27. Immune checkpoint inhibition in early-stage TNBC
What’s next?
1. Loibl S, et al. Ann Oncol. 2019;30(8):1279-1288
§Is there any role for adjuvant immune checkpoint inhibitor therapy?
§GeparNEUVO
1
 showed long-term outcomes comparable to KN-522 without adjuvant CPI
§ALEXANDRA / Impassion 030 did not demonstrate a benefit of adjuvant CPI plus chemotherapy
§A012103/OptimICE-pCR will ask this question in patients who achieve a pCR 
§SWOG1418 data eagerly awaited
§Do all patients need anthracycline, taxane and platinum-based chemotherapy? 
§S2212/SCARLET will assess non-inferiority of taxane and platinum-based chemotherapy
§Can we identify better biomarkers of benefit and toxicity?
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

28. First antibody-drug conjugate in advanced TNBC
Sacituzumab govitecan
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

29. First antibody-drug conjugate in advanced TNBC
Sacituzumab govitecan
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
Bardia A, et al. NEJM 2021; 384:1529-41

30. Phase III ASCENT 
Trial Comparing 
Sacituzumab 
Govitecan to 
Chemotherapy in 
Metastatic TNBC
Bardia A, et al. NEJM 2021; 384:1529-41
April 2020: Granted 
accelerated FDA approval
April 2021: Granted full FDA 
approval
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

31. Phase III ASCENT Trial 
Comparing Sacituzumab 
Govitecan to 
Chemotherapy in 
Metastatic TNBC
Bardia A, et al. NEJM 2021; 384:1529-41.
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

32. Targeting HER2 low advanced breast cancer
Trastuzumab deruxtecan
Modi S, et al. ASCO 2022
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

33. Modi S, et al. ASCO 2022
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

34. Adapted from Modi S, et al. ASCO 2022
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
FDA approved in August 2022 for advanced HER2 
low breast cancer, including TNBC

35. Antibody-drug conjugates in TNBC
What’s next?
§Many new agents in clinical development
§Urgently need to understand optimal sequence
§Need to diversify antibody targets and payloads
§As more agents show clinical benefit, safety & tolerability will win the 
day
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

36. §Real progress has been made in triple-negative breast cancer
§In terms of new drug approvals, all have come in the last 5 years
§In the next 5-10 years, many more will come
§Many more important hypotheses were tested and did not advance
§Valuable lessons were learned from these investigations
§Wonderful example of how a field can advance when focused
§Contributions came from all over the world 
§Highlights the importance of collaboration in science 
Concluding thoughts
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

37. §ctDNA MRD holds incredible promise to optimize therapy in early TNBC
§Will help to avoid overtreatment and better identify those at highest risk
§We need to partner to bring these designs to the forefront
§We need to keep seeking curative therapeutic strategies for advanced TNBC
§This has proven elusive so far
§While survival has improved, it is simply not good enough
§For all who are new to breast cancer research, there is enormous opportunity to 
contribute to a better future for all affected by TNBC
§Potential for clinical impact is real and patients are depending on it
Future Directions, Challenges & Opportunities
 San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute

38.  San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023 
This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute
Thank you