Resumo farmacologia-completo

Fármaco 1

Farmacologia: É o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas biológicos é afetada por agentes químicos

Conceitos Iniciais
•Remédio: É toda medida terapêutica utilizada para combater um estado patológico. Ex.:Ações Psíquicas (terapia),
Ações Físicas (massagem) e medicamentos.
•Medicamento: É toda substância química que tem ação profilática, terapêutica e auxiliar de diagnóstico.
•Fármaco: É toda substância quimicamente definida que apresenta ação benéfica no organismo
•Droga: É toda substância capaz de alterar os sistemas fisiológicos ou estados patológicos, com ou sem benefícios
para o organismo.

•Forma farmacêutica: É o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc.
•Fórmula farmacêutica: É o conjunto de substâncias, em proporções adequadas, que compõem o medicamento.
•Princípio ativo (PA): Substância quimicamente ativa responsável pela ação do medicamento.

•Veículo: É a substância líquida que dá volume a fórmula, não apresenta ação farmacológica.
•Excipiente: É a substância sólida que dá volume a fórmula, não apresenta ação farmacológica.

•Medicamento de marca ou referencia: é um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade,
eficácia terapêutica e segurança, comprovados através de testes científicos, registrado pelo órgão de vigilância
sanitária no país. Sua principal função é servir de parâmetros para registros dos posteriores medicamentos similares
e genéricos, quando sua patente expirar.
• Medicamento genérico: é um medicamento com a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e com
a mesma indicação que o medicamento original, de marca. E principalmente, são intercambiáveis em relação ao
medicamento de referência, ou seja, a troca pelo genérico é possível. É mais barato porque os fabricantes de
genéricos, ao produzirem medicamentos após ter terminado o período de proteção de patente dos originais, não
precisam investir em pesquisas e refazer os estudos clínicos que dão cobertura aos efeitos colaterais, que são os
custos inerentes à investigação e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos já foram realizados
para a aprovação do medicamento pela indústria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vender
medicamentos genéricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preço mais baixo.
•Medicamento similar: aquele medicamento que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a
mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou
diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária,
podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seu
registro só é liberado e publicado pela Anvisa mediante á apresentação dos testes de equivalência farmacêutica e de
biodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministério da Saúde. No entanto, não é realizado o teste
de bioequivalência*. Este teste de bioequivalência garante a intercambialidade dos genéricos e devido a isto os
medicamentos similares não são intercambiáveis.

Fármaco 2

*Teste de bioequivalência consiste na demonstração de que o medicamento genérico e seu respectivo medicamento
de referência (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clínica para comprovação da eficácia e segurança antes do
registro) apresentam a mesma biodisponibilidade¹ no organismo. A bioequivalência, na grande maioria dos casos,
assegura que o medicamento genérico ou similar apresente a mesma eficácia clínica e a mesma segurança em
relação ao produto de marca.
¹ Biodisponibilidade - é uma medida da extensão de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulação
sistêmica e está disponível no local de ação. Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em
uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
(Biodisponibilidade é a concentração do medicamento disponível no sangue).
•Biodisponibilidade Adequada: Refere-se à fração de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso à circulação
sistêmica, ou seja, corresponde a quantidade de fármaco disponível no organismo capaz para exercer efeito
terapêutico.

•Reação adversa: É qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, não intencional, e que ocorra nas
doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a
modificação de uma função fisiológica.

•Efeito colateral – Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remédio. Ex.: AAS é um
analgésico, antitérmico (antipirético), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos associados é a diminuição da
agregação plaquetária.

O alcance do efeito terapêutico depende das vias de administração, das características fisiológicas do
paciente e do próprio PA do medicamento. Para observar o efeito terapêutico, é ideal que as [plasmáticas]
ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito terapêutico será observado. Acima dessa faixa toxicidade. Abaixo
dessa faixa efeito subterapêutico.

Obs.: Reação adversa e efeito colateral ocorrem na janela terapêutica.
[plasmática]
Tempo
Toxicidade
Janela
terapêutica
[Subterapêutica]
Biodisponibilidade
adequada
Eliminação
Para um medicamento
ser seguro a janela
terapêutica deve ser
larga!

Fármaco 3

Vias de administração
É o modo pelo qual o medicamento é introduzido no organismo
•A DIFERENÇA NA ABSORÇÃO DO FÁRMACO ENTRE AS FORMAS FARMACÊUTICAS É FUNÇÃO DA FORMULAÇÃO E DA
VIA DE ADMINISTRAÇÃO.

· Fatores que orientam a escolha da via de administração
1)Propriedades físicas e químicas da droga (sólida/líquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritação)
2)Local de ação desejado(tópica ou sistêmica)
3)Velocidade e extensão de absorção da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a resposta
(rotina ou emergência).
4)Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga.
5)Exatidão dados e necessária (as vias IV e inalatórias podem proporcionar um controle preciso).
6)Estado do paciente (inconsciente, com vômito).
Comprimido sublingual
Metabolismo de primeira passagem
nos pulmões (grau mínimo).
Spray intranasal
Injeção
intramuscula
Injeção
intravenosa
Emplastro transdérmico
Metabolismo de primeira
passagem no fígado.
Comprimido V.O.
Veia porta
Metabolismo de primeira
passagem na parede intestinal
~50% sujeitos a metabolismo de
primeira passagem.
Supositório

Fármaco 4

Via oral – demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o P.A é absorvido(C.S).
Deglutição -> esôfago ->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS
Figado* -> coração -> circulação sistêmica
*Enzimas principal órgão relacionado com a biotransformação de medicamentos

O P.A sai da região intestinal e cai na circulação
enterohepática, o fígado é o pricipal órgão
relacionado com a biotransformação (modificação
quimica) dos medicamentos. Na maioria das vezes, a
biotransformação inativa o PA. Do fígado o
medicamento vai para o coração e depois cai na
circulação sistêmica.

Obs.: Absorção – local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S.

Limitações da V.O -> ser BB, estar em coma, vomitar.

Via intravenosa – Nesse caso, o medicamento é depositado direto na C.S (sem absorção só distribuição).

Via retal ou sublingual – são mto rápidas, por seram regiões mto vascularizadas

Fármaco 5

· Efeito de primeira passagem (biotransformação) - consiste na passagem do fármaco da luz intestinal p/ o
fígado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulação sistêmica, reduzindo sua biodisponibilidade (aum
a hidrossolubilidade, ficando na faixa subterapeutica).
Solução para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administração

· Ligação das Moléculas das Drogas com as Células

MOLÉCULAS DE UMA DROGA

INFLUÊNCIA QUÍMICA EM UM OU MAIS CONSTITUINTES DAS CÉLULAS

As moléculas de uma droga desempenham influencia química nos constituintes das cels. Uma droga não funciona a
não ser que esteja ligada, essa ligação ocorre com estruturas proteicas.
· Proteínas alvo
- Enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, receptores.

Classificação dos receptores
· Agonistas: são substâncias que se ligam aos receptores e os ativa (são substancias capazes de se ligar a um
receptor e disparar uma resposta*). O composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possível
disparar uma resposta, dizemos que essa substancia tem eficácia intrínseca.
*Eficácia intrínseca=capacidade de uma droga em disparar uma resposta

•Antagonistas: são substâncias que apresentam efeito contrário ao do agonista, a eficácia (capacidade de disparar
uma resposta) dos agonistas é igual a zero.

Antagonismo entre Drogas:
•Antagonismo químico : duas substancias interagem em solução e uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipo
de antagonista inativa o agonista se combinando com ele em solução.
Envolve uma interação química direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente
inativo. Um bom exemplo está no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem sua
toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercúrio e o composto inativo é excretado na urina.
•Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e não dispara uma resposta (pd ser
Reversível ou Irreversível). *Não apresenta eficácia intrínseca
Antagonismo competitivo reversível – um fármaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativa-
lo, mas impedindo a sua ativação (por um agonista). Há uma similaridade entre a estrutura química

Fármaco 6

do antagonista com o agonista, os dois fármacos competem entre si , uma vez que o receptor so
consegue ligar um fármaco por vez. Para reverter esse quadro é necessário aumentar a
concentração do agonista, restaurando a ocupação dos receptores por esse agonista. Por essa razão
diz-se que o antagonismo é superável .
As características importantes do antagonismo competitivo são:
a) Desvio da curva da concentração X efeito do agonista para a direita, sem alteração da inclinação ou do valor
máximo.
b) Relação linear entre a razão de dose do agonista e a concentração do antagonista.
c) Evidencias de competição a partir de estudos de ligação (binding).

A melhor forma de avaliar esta relação é por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4).
Se tivermos várias curvas – a primeira sem antagonista e as outras com concentrações crescentes de antagonista –
paralelas e cujo efeito máximo se iguala, temos um antagonismo reversível. Ou seja, o antagonista desvia a curva
para a direita, mas o efeito máximo continua a ser possível. Contudo, é necessária uma concentração maior de
agonista para alcançá-lo. A atropina é um exemplo de antagonista reversível da acetilcolina.
Figura 2.4 Antagonista Reversível
A: agonista isolado;
B: agonista em presença de antagonista reversível;
C: agonista em presença de mais antagonista irreversível.

Antagonismo competitivo
irreversível – Se a ligação é covalente (firme), a
combinação do antagonista com o receptor não é desfeita
com facilidade e o antagonista é denominado
“competitivo de não equilíbrio” ou “irreversível”. Nas
curvas dose-resposta, mesmo aumentando a
concentração do agonista, doses crescentes deste
antagonista diminuem a resposta máxima. Chega-se,
então, a uma concentração de antagonista na qual não
existe quantidade de agonista capaz de desencadear
qualquer resposta. Inibidores da colinesterase são
exemplos desse tipo de antagonismo.

Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou msm não se dissocia dos receptores. Como consequência,
não ocorre uma alteração na ocupação dos receptores pelo antagonista qdo o agonista é add.
Antagonismo competitivo irreversível
Antagonismo competitivo reversível

•Antagonismo não competitivo:
resposta pelo agonista. Esta alteração ocorre
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa
forma, o antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação no receptor,
desencadeia. Contudo, a curva dose-resposta não é desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentração para
se atingir metade da resposta máxima (potência) mantém
· Antagonismo fisiológico. Ou funcional, é usado para indicar a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de
forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do
exemplo clássico é representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em várias funções
corporais. A acetilcolina desacelera o coração, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos
intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina dilatação etc.

· Antagonismo farmacocinético: o antagonista reduz a concentração da droga ativa (agonista) no seu sitio de
ação. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degrad
aumentada (ex.: a redução do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu
metabolismo hepático, como o fenobarbital
eliminação aumentada.

bloqueia algum ponto da cadeia de eventos que
ocorre em algum passo pós receptor.
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa
forma, o antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista
resposta não é desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentração para
se atingir metade da resposta máxima (potência) mantém-se a mesma.

Figura 2.6 Antagonista Não

Ou funcional, é usado para indicar a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de
forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do
exemplo clássico é representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em várias funções
corporais. A acetilcolina desacelera o coração, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos
drenalina os inibe. A acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina dilatação etc.
o antagonista reduz a concentração da droga ativa (agonista) no seu sitio de
ação. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degradação metabólica do farmaco ativo pode ser
aumentada (ex.: a redução do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu
metabolismo hepático, como o fenobarbital). Ou a velocidade de absorção do TGI pd ser reduzida, ou a
Fármaco 7
que leva a produção de
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa
mas bloqueia o sinal que o agonista
resposta não é desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentração para
Antagonista Não-Competitivo
Ou funcional, é usado para indicar a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de
forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O
exemplo clássico é representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em várias funções
corporais. A acetilcolina desacelera o coração, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos
drenalina os inibe. A acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina dilatação etc.
o antagonista reduz a concentração da droga ativa (agonista) no seu sitio de
ação metabólica do farmaco ativo pode ser
aumentada (ex.: a redução do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu
. Ou a velocidade de absorção do TGI pd ser reduzida, ou a

Fármaco 8

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FARMACOCINETICA: ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO
Farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e
excreção – envolvem a passagem do fármaco através de
membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do
fármaco e as características físico-químicas das moléculas e
membranas irão influenciar todos esses processos. A
membrana plasmática representa a barreira comum entre
todos os tipos de difusão e transporte de fármacos.
Absorção - é a ida de um fármaco desde seu local de administração até a corrente sanguínea. Mto relacionado com a
via de administração e dependendo do medicamento não precisa sofrer absorção (ex.: como na inalação de um
broncodilatador, em que a absorção, como foi definida, não é necessária para a ação do fármaco, pq ele já está no
seu tecido alvo).
Na maioria dos casos, no entanto, o fármaco necessita penetrar no plasma para alcançar o seu local de ação. A
velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Na via intravenosa, por exemplo, a
absorção “já ocorreu”. Ou seja, a dose total do fármaco alcança a circulação sistêmica. Por outras vias, pode ocorrer
absorção apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (fração do fármaco que atinge a circulação).
Medicamentos lipossolúveis – tem boa absorção, o tamanho do fármaco tb interfere (se o medicamento for
pequeno e lipossolúvel atravessará mais rapidamente as membranas biológicas). Íons são sempre mto hidrofílicos. A
forma molecular, qdo comparada a formula iônica, sempre é mais lipossolúvel.

Fatores que modificam a absorção:
Polaridade do fármaco e pH do meio. A maior parte dos fármacos são bases ou ácidos fracos presentes em solução
na forma ionizada e não-ionizada. Geralmente, a forma não-ionizada é lipossolúvel e pode atravessar a membrana, o
que não acontece com a forma ionizada.

•Ligados ao Fármaco:
–Solubilidade (Para que um fármaco possa ser absorvido
com facilidade, é necessário que ele seja lipossolúvel.
Porém, com alguma hidrossolubilidade para que possa ser
dissolvido em soluções aquosas).

– Tipos de formulação do medicamento. O tamanho das
partículas e a forma farmacêutica em que a droga é
administrada influem na facilidade da dissolução. Portanto,
na velocidade de absorção.
–Velocidade de dissolução
–Características físico-químicas

· Ligados ao Local de Absorção:
–pH
–Circulação no local (O aumento do fluxo sangüíneo
potencializa a velocidade de absorção).

–Área de superfície de absorção
Pele:1,7m
2
/ Pulmão:70m
2
/ TGI:120m
2

–Mecanismos de transporte
–Presença de alimentos / Motilidad

Fármaco 9

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RECORDANDO:

MODALIDADES DE ABSORÇÃO

Nos processos passivos, não há interferência ativa das
membranas e nem gasto de energia. São exemplos:

Difusão lipídica. É o processo mais freqüente de
absorção. As moléculas do soluto se distribuem a partir
de qualquer região em que estejam mais concentradas
para as regiões em que estejam menos concentradas
segundo um gradiente de concentração. As moléculas
do soluto, para atravessarem as membranas biológicas
por difusão simples, precisam apresentar as seguintes
características: serem apolares, lipossolúveis e possuir
peso molecular pequeno o suficiente para ser
compatível com a membrana lipídica.

Difusão aquosa. Ocorre através de poros aquosos
formados por proteínas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O
solvente, geralmente a água, transporta consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho, moléculas polares e certas
apolares. As forças responsáveis pelo transporte são a pressão hidrostática e a pressão osmótica.

Nos processos ativos, há interferência das membranas e gasto de energia. São exemplos:
Transporte ativo. O soluto combina-se com a proteína transportadora presente na membrana celular e move-se contra seu
gradiente de concentração. Para isso, existe a necessidade de energia, que é fornecida pela célula. É um processo seletivo e
pode haver inibição seletiva.

Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). São os processos de absorção nos quais a membrana celular se invagina e
evagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas moléculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida,
formam-se vesículas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagócitos alveolares removem partículas que
atingem os alvéolos.

Movimentos de fármacos através das barreiras celulares
· Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, túbulo renal, barreira
hematoencefálica, placenta), os fármacos devem atravessar membranas lipídicas.
· Os fármacos atravessam as membranas lipídicas principalmente por difusão passiva e
transferência mediada por transportadores.
· A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator que determina a taxa de difusão
passiva através das membranas. O peso molecular é menos importante.
· Mtos fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de ionização varia com o pH, de
acordo com a equação de Henderson-Hasselbach.
· Com ácidos ou bases fracas, apenas a espécie apolar (a forma protonada de um acido fraco
ou a forma não protonada de uma base fraca) pode difundir-se através de membranas
lipídicas; isso acarreta a participação pelo pH.
· A participação pelo pH significa que os ácidos fracos tendem a acumular-se em
compartimentos com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas fazem o oposto.
· O transporte mediado por transportador (ex.: túbulo renal, barreira hematoencefálica,
epitélio gastrointestinal) é importante para alguns fármacos que são quimicamente
semelhantes a substancias endógenas.

Os medicamentos tem natureza acida ou básica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular,
dependendo do pH do meio.
Formula molecular – mais absorvido
Formula Ionizada – tem dificuldade de atravessar a bicamada lipídica

Equação de Handerson- Hasselbach

Exercicios
1)Levando em consideração apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situação:
Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka é 3.0, determine qual o local onde esse PA será melhor ab
estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)?
Resp.:

= -1 -> 10
-1
=

No intestino (pH=6.0)
F
6

Resp.: levando em consideração apenas o pH do meio, o AAS será absorvido de modo mais intenso pelo estomago.
____________________________________________________________
Meio com: [H+] = pH pH= característica do meio
[H+] = pH pka= caract. do composto
meio substancia
Os medicamentos tem natureza acida ou básica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular,
dependendo do pH do meio.
mais absorvido
tem dificuldade de atravessar a bicamada lipídica

1)Levando em consideração apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situação:
Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka é 3.0, determine qual o local onde esse PA será melhor ab
estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)?
Resp.: no estomago
F 2 = 3 + -> 2 – 3 =
-> = 1/10.
6 – 3 = -> = 3
Resp.: levando em consideração apenas o pH do meio, o AAS será absorvido de modo mais intenso pelo estomago.
______________________________________________________________________________________________
pH= característica do meio
pka= caract. do composto
ion
molecular
Fármaco 10
Os medicamentos tem natureza acida ou básica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular,
1)Levando em consideração apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situação:
Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka é 3.0, determine qual o local onde esse PA será melhor absorvido, no
-> -1 =
= 3 -> = 10
3
ou
Resp.: levando em consideração apenas o pH do meio, o AAS será absorvido de modo mais intenso pelo estomago.
__________________________________

1000
1

Fármaco 11

Substância acida pH – forma ionizada/ pH – f. molecular
Substância básica pH – f. molecular/ pH - f. ionizada

___________________________________________________________________________
DISTRIBUIÇÃO

A distribuição é o processo pelo qual um fármaco abandona – reversivelmente – a
corrente circulatória, passando para o interstício e/ou interior das células. Depende
do fluxo sangüíneo, da permeabilidade capilar, das características químicas
(polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligação do fármaco a
proteínas plasmáticas e teciduais.
Transporte do fármaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regiões do
organismo. Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos são
transportados ligados a proteínas plasmáticas, eles passam pelas barreiras biológicas
por transporte passivo.
á Albumina -> drogas acidas
á Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas básicas

A ligação entre o fármaco e a proteína determina sua distribuição
–Principal função:transporte
–Pode ocorrer competição e eventual deslocamento
–Passível de saturação

Fatores que alteram a distribuição
•Permeabilidade capilar
•Taxa de perfusão tecidual
•Ligação a proteínas plasmáticas
•Distribuição no tecido adiposo
•Desnutrição
•Diferença de pH

Fármaco 12

RESERVATÓRIO

•Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em
concentrações maiores que no fluido extracelular e em
outros tecidos, lá elas estão ligadas a proteínas,
fosfolipídeos, íons...
•Quando esta ligação é reversível, o local pode ser
considerado como um reservatório -> REDISTRIBUIÇÃO
Uma ação terapêutica curta pode se torna longa devido ao
processo de redistribuição.
Obs.: Em indivíduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir
para o tecido adiposo é mto grande. Isso faz com que dim a
qtdade de farmaco q chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd
ser considerado um sequestrador de medicamento.

Eliminação: remoção do PA – o medicamento não vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm e
pd causar efeitos colaterais (não prejudiciais) e reações adversas (causa prejuízos).

Biotransformação
Fármacos pequenos ou que apresentam características polares, são facilmente eliminados pelos rins. Entretanto, os
fármacos em sua forma ativa tendem a ser lipofílicos, a permanecerem não ionizados e, com freqüência, ligados a
proteínas. Substâncias com essas características são dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo
alternativo que pode levar ao término da atividade da droga é o metabolismo. Por exemplo, barbitúricos lipofílicos,
como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, não fosse sua conversão metabólica em compostos
hidrossolúveis. Assim, muitos fármacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformações químicas.

A biotransformação quimica de uma substancia faz com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo.
á Aum a biotransf: dim o tempo de efeito
á Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito

*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformação hepática para ser um metabolito ativo. A modificação
aum a hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das substancias.
á Para ser absorvido, qto mais lipossolúvel (fórmula molecular) melhor
á Para ser eliminado qto mais hidrossolúvel melhor

Fármaco 13

As biotransformações dos fármacos constituem processos complexos de interação entre fármaco e organismo
que ocorrem em algum ponto entre a absorção e a eliminação renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de
metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentam
atividade metabólica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangüíneo.
O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reações bioquímicas conhecidas como reações de fase I e fase II.
Essas reações ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retículo endoplasmático (R.E.) agranular
hepático. Como os fármacos hidrossolúveis demoram a chegar no R.E. – a não ser que disponham de sistemas de
transporte específicos – o metabolismo hepático é mais importante para fármacos lipossolúveis. Até porque, como
dito, fármacos hidrossolúveis são facilmente excretados pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E.s também são chamadas enzimas “microssômicas”. Durante centrifugações, os R.E.s
se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneização, formam-se vesículas
chamadas microssomos. O grupo de enzimas microssômicas mais importante no metabolismo de fármacos faz parte
do sistema citocromo P450. Uma família de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos da
cadeia respiratória) e, por isso, se ligam ao oxigênio. São, dessa forma, enzimas envolvidas em reações de oxidação.
O sistema oxidativo microssomal também metaboliza ácidos graxos exógenos e esteróides.
Em alguns casos, o fármaco só se torna farmacologicamente ativo após ter sofrido metabolização. Por exemplo, o
enalapril é hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.

Reações de fase I. (oxidação – produtos + reativos farmacologicamente ativos – envolve o sistema monooxigenase –
citocromo P450 – que introduz uma molécula de oxigênio no medicamento).
Consistem em oxidação, redução ou hidrólise, e convertem o fármaco original num metabólito mais polar. Os
produtos destas reações são, freqüentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os
metabólitos da fase I são mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original. São reações, por assim dizer,
preparatórias para as sínteses de fase II.
As reações de fase I mais freqüentes são reações de oxidação catalisadas pelo sistema citocromo P450.
Contudo, nem todas as reações de oxidação envolvem o sistema citocromo P450. Há enzimas nas mitocôndrias ou
solúveis no citosol que são responsáveis pela metabolização de um pequeno número de compostos. O etanol, por
exemplo, é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase. Outras exceções são a
tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a monoamina oxidase – MAO (ver Cap. 9), importante no
metabolismo das aminas simpaticomiméticas.
As reduções de fase I também ocorrem tanto no sistema microssomal quanto não microssomal do metabolismo,
sendo de ocorrência menos freqüente que as reações de oxidação. Um fármaco metabolizado por redução
microssomal é o cloranfenicol, e por não microssomal, hidrato de cloral.
O metabolismo por hidrólise também ocorre em ambos os sistemas microssomal e não microssomal. Como exemplo,
temos as reações com esterases inespecíficas de fármacos como a acetilcolina (ver Cap. 11).
obs.: eliminação pré-sistema significa que o farmaco sofre metabolismo de primeira fase.
Reações de fase II. (conjugação – glicuronidação – add um acido glicuronico ao medicamento)
Envolvem a conjugação (glicuronidação – add um ác glicurônico a mol do medicamento), resultando, geralmente,
em compostos inativos. Com freqüência, as reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como uma
hidroxila, na molécula (funcionalização), que servirá como ponto de ataque para o sistema de conjugação fixar um
substrato endógeno como, por exemplo, glicuronídio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substâncias
endógenas, temos metila, ácido acético, ácido sulfúrico e aminoácidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal do fármaco que, caso contrário, poderia ficar
indefinidamente no organismo.

Fármaco 14

Se o metabólito oriundo da fase I for suficientemente polar, será eliminado pelos rins. Entretanto, muitos
metabólitos são lipofílicos demais para ficarem retidos nos túbulos renais. Uma reação de conjugação subseqüente
com um substrato endógeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolúveis e
terapeuticamente inativos. A glicuronidação é a reação mais comum e mais importante de conjugação. Os recém-
nascidos são deficientes deste sistema de conjugação, o que os torna particularmente vulneráveis a fármacos como
o cloranfenicol. Fármacos que já possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao
metabolismo de fase II. Os conjugados de fármacos, altamente polares, podem, então, ser eliminados pelos rins.
A isoniazida (ácido isonicotínico) é uma exceção e sofre uma reação de fase II (acetilação) antes de passar por uma
reação de fase I, sendo, então, hidrolizada a ácido nicotínico.

Obs.:
- Se o medicamento é mto hidrossolúvel ele é excretado sem biotransformação
- existem compostos que msm sofrendo reação de fase I e II vão para a vesícula biliar na região do intestino e são
eliminado pelas fezes.
- Se as bactérias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser reabsorvida.
- tolerância ao farmaco aum a biotransformação

INTERAÇÃO FARMACOLÓGICA
Alguns fármacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o número de moléculas de
enzimas presentes. Isto é denominado “indução metabólica de enzimas” e uma droga que apresenta este efeito é o
etanol.
Há fármacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos níveis de citocromo P450, o que provoca aumento da
velocidade de metabolização do fármaco indutor, bem como de outros fármacos biotransformados pelo sistema
P450. Por outro lado, muitos fármacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as ações de outros
fármacos que são metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO
1. Genéticos;
2. Idade (efeitos tóxicos mais comuns em muito jovens e idosos);
3. Diferenças individuais (há variações de até 30 vezes no metabolismo de uma droga);
4. Fatores ambientais (p. ex., fumo);
5. Propriedades químicas dos fármacos;
6. Via de administração;
7. Dosagem;
8. Sexo;
9. Doença (p. ex., hepatite crônica, cirrose, câncer hepático);
10. Interações entre fármacos durante o metabolismo (barbitúricos podem ocasionar a necessidade de doses
maiores de cumarínicos para manter o tempo de protrombina elevado).

FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
- indutores enzimáticos
- doenças hepáticas
- idade
-grave desnutrição

Fármaco 15

MEIA-VIDA
É o tempo necessário para a concentração de determinado fármaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t½) é um
parâmetro derivado da depuração e do volume de distribuição e varia em função deles
O tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentração desse medicamento, a meia vida esta relacionada
com a cinética de excreção e de acordo com as propriedades físico químicas das drogas.
Dose de ataque – adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta debilitado

Excreção
(livro)

INTRODUÇÃO
Os fármacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metabólitos. Os órgãos excretórios (com exceção dos
pulmões) eliminam substâncias polares com mais facilidade.
A via excretória mais importante é a renal, por meio da urina. Outras vias excretórias incluem a bile, o intestino, os
pulmões, o leite etc.

ELIMINAÇÃO RENAL DE FÁRMACOS (só para saber)

Filtração glomerular. Os fármacos penetram nos rins pelas artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar
glomerular. Os fármacos livres (não ligados a proteínas) atravessam a rede capilar para o espaço de Bowman como
parte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas de fármacos com peso
molecular inferior a 20.000 (moléculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros fármacos, como a heparina, são retidos.
Como a albumina não atravessa livremente a barreira, quando um fármaco se liga consideravelmente à albumina
plasmática, sua concentração no filtrado é menor que a concentração plasmática. Um fármaco como a Varfarina liga-se
em 98% à albumina e só 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depuração por filtração será muito reduzida.

Secreção e reabsorção tubulares. Até 20% do fluxo plasmático renal são filtrados através do glomérulo, de modo que, pelo
menos 80% do fármaco podem passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Neste local, os fármacos são
transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente não seletivos.
Um deles transporta ácidos e, o outro, bases orgânicas. Esses sistemas podem reduzir a concentração plasmática do
fármaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente químico. Como, pelo menos, 80% do fármaco que chega ao
rim é apresentado ao transportador, a secreção tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminação de
fármacos pelos rins.
A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminação.

Difusão pelo filtrado. À medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volume
que emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o túbulo fosse livremente permeável a moléculas de fármacos,
99% do fármaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que fármacos com alta lipossolubilidade e, portanto,
elevada permeabilidade tubular, são excretados lentamente. Ou seja, fármacos lipossolúveis são mais reabsorvidos por
atravessarem mais facilmente as membranas das células tubulares.
Se, por outro lado, o fármaco for polar, o mesmo permanecerá no túbulo e sua concentração aumentará até ficar cerca
de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibióticos aminoglicosídeos). Muitos fármacos, por
serem ácidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionização com o pH, o que afeta sua excreção renal. O efeito
de aprisionamento de íons, significa que um fármaco básico é mais rapidamente excretado na urina ácida, visto que o
pH baixo no interior do túbulo favorece sua ionização e, portanto, inibe sua reabsorção. Por outro lado, os fármacos
ácidos são mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinização da urina, por exemplo, é usada para
acelerar a excreção da aspirina em casos de superdosa

Fármaco 16

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Excreção (caderno)
A excreção é a remoção do composto de dentro do nosso organismo
Excreção renal –a excreção das drogas está relacionada com as propriedades físico químicas.
A excreção renal é a mais importante, e corresponde as substancias hidrossolúveis. Qdo uma substancia vai ser excretada pelo
filtrado glomerular, esta não pd estar ligada a proteínas plasmáticas.
O fármaco deve permanecer no túbulo para ser excretado. Não pd ser reabsorvido. Prefere-se que ele fique na forma
ionizada para não atravessar barreiras biológicas (ex.: se o medicamento for acido, qto maior o pH – o farmaco estará
na forma ionizada – melhor será sua excreção)
Excreção pulmonar: Gases ou voláteis
Excreção fecal: sem absorção ou lipossolúveis
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Farmacodinâmica: mecanismo de ação dos fármacos (livro)
INTRODUÇÃO
A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos de
ação. Como mencionado, são, grosso modo, as ações da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das interações das
drogas com os receptores e da interpretação dessa interação por meio das curvas dose-resposta.

RECEPTORES
Um conceito fundamental em farmacologia é que, para se iniciar um efeito em qualquer célula, a maioria dos fármacos combina-se
com alguma estrutura molecular na superfície ou no interior da célula. Esta estrutura molecular é denominada receptor. A
combinação do fármaco com o receptor resulta em modificações moleculares no receptor que desencadeiam uma série de eventos
que levam a uma resposta. Isso também é válido para substâncias endógenas como hormônios e neurotransmissores. Assume-se
que todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substâncias endógenas. É por
isso que a descoberta de um receptor para determinado fármaco leva à busca da substância endógena que utiliza estes receptores.
Em 1973, descobriu-se que drogas opióides como a morfina atuavam sobre um receptor específico. Essa descoberta levou à busca
da substância endógena, cuja função fisiológica dependesse da interação com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptídeos

Fármaco 17

endógenos com atividade semelhante à da morfina. Hoje, sabe-se de uma família de peptídeos que são denominados encefalinas ou
endorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ação dessas substâncias.

FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL
Receptores são macromoléculas (proteínas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com os
fármacos de maneira relativamente específica. Isto é, fármacos interagem apenas com alguns receptores e vice-versa. A placa
terminal de uma fibra muscular esquelética, por exemplo, contém uma grande quantidade de receptores com afinidade para o
neurotransmissor acetilcolina.
Cada um desses receptores, que são chamados nicotínicos, é parte de um canal na membrana pós-sináptica que controla o
movimento intracelular de íons Na
+
. Em repouso, esta membrana pós-sináptica é relativamente impermeável ao Na
+
. Contudo,
quando o nervo é estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotínicos e modifica-os
de tal forma que os canais se abrem e o Na
+
flui para o interior da célula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na região da
placa terminal, mais receptores serão ativados e mais canais se abrirão. Quando o número de canais abertos atinge um nível crítico
e o Na
+
entra com rapidez suficiente para perturbar o equilíbrio iônico da membrana, ocorre uma despolarização localizada. Essa
despolarização localizada dispara a ativação de grande número de canais de Na
+
dependentes de voltagem e gera a despolarização
conduzida, conhecida como potencial de ação. O potencial de ação provoca a liberação – para o citosol – de Ca
+2
a partir de seus
locais de ligação intracelular (particularmente, retículos endoplasmáticos e mitocôndrias). Este Ca
+2
interage com proteínas
contráteis, gerando um encurtamento da célula muscular.

Figura 2.1 Receptor Nicotínico
O receptor nicotínico, por exemplo, é composto de 5 subunidades (duas α, uma β, uma γ e uma δ) que circundam uma depressão
central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na
+
. Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades α), o canal
central é aberto, permitindo a passagem de Na
+
.
Outros receptores – que não são canais iônicos – desencadeiam uma cascata de eventos graças à ação de segundos mensageiros. Os
fatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros são as proteínas G (há vários tipos). Essas proteínas hidrolizam o
trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As proteínas G transmitem a ativação de vários receptores a uma
etapa seguinte em uma série de reações. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vários hormônios,
fármacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vários tipos de receptores através das proteínas G diversas (inibitória ou
estimulatória). A adenilciclase catalisa a transformação de ATP em AMPc.
O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que irão fosforilar diversas proteínas, resultando na resposta celular como abertura de
canais Ca
+2
e ativação de outras enzimas. As proteínas G podem, também, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canais
iônicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina são acoplados à proteína G.

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VARIÁVEIS DA FARMACODINÂMICA

Afinidade. Mede a força de ligação entre droga e receptor e é determinada pelos tipos e número de ligações químicas. Reflete a
tendência de um fármaco se ligar ao receptor.
Eficácia. Ou “efeito máximo”, é a resposta máxima produzida pelo fármaco. Depende de quantos complexos fármaco-receptor são
formados e da eficiência com que o receptor ativado produz a ação celular. Ou seja, enquanto a afinidade é a tendência de um
fármaco se ligar ao receptor, a eficácia é a tendência de, uma vez ligado, esse fármaco modificar a função do receptor
desencadeando uma resposta. Independentemente da concentração do fármaco, atinge-se um ponto além do qual não ocorre mais
nenhum incremento na resposta. Tem-se, aí, resposta ou efeito máximo.
Potência. Ou sensibilidade, é a medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma determinada resposta. Quanto
menor a dose necessária para gerar tal resposta, mais potente é o fármaco. É calculada pela dose de fármaco que desencadeia 50%
da resposta máxima (EC50 [effective concentration 50%] ou DE50). Em geral, os fármacos de alta potência apresentam alta afinidade
pelos receptores, ocupando uma proporção significativa destes, mesmo em baixas concentrações.

Fármaco 18

AGONISMO
Com base na resposta farmacológica máxima (eficácia) que ocorre quando
todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divididos em
três classes:
Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clássicos
que, quando em concentrações suficientes, provocam a resposta máxima
desencadeada pelo receptor.

Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupação total dos receptores,
produzem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Além disso, por
competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.

Agonistas inversos. A princípio paradoxalmente, há exemplos em que pode-se verificar um nível de ativação de receptores mesmo
na ausência de ligantes (p. ex., receptores canabinóides e de dopamina). Uma explicação para tal, é que mutações podem ocorrer –
espontaneamente ou em processos patológicos – e resultar nessa ativação. Temos, nesses casos, uma ativação constitutiva. Os
agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficácia negativa para diferenciá-los dos agonistas (eficácia positiva) e
dos antagonistas (eficácia nula).

Figura 2.3 Agonista Inverso

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Farmacodinâmica (caderno)
Para ter boa atividade na célula, precisamos que o medicamento esteja ligado a estruturas de natureza proteica. Ex.:
receptores, enzimas...
Os receptores podem ser divididos em 2 grupos:
1) Receptores intracelulares: o fármaco deve entrar na célula (precisa ser lipossolúvel), os receptores são
nucleares e citoplasmáticos.

2) Receptores membrana plasmática – receptores acoplados a canais iônicos (inotrópicos), receptores acoplados a
proteínas G (metabotropicos) e receptores com atividade enzimática.

Fármaco 19

Ex.: 1) receptores intracelulares

2) Receptor de membrana plasmatica
Receptores Inotrópicos
Note que qdo há influxo de substancias negativas há hiperpolarização (efeito inibitório); qdo de substancias positivas há
despolarização (efeito excitatório).

Fármaco 20

Receptores metabotropicos (acoplados a proteína G)
Os receptores metabotrópicos são normalmente encontrados em complexos de proteínas que ligam funcionalmente o
exterior com o interior da célula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular através de enzimas. Quando um
receptor metabotrópico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativação coletiva de enzimas associadas à
membrana, incluindo moléculas de sinalização como as proteínas G. A ligação de um transmissor a um local de
reconhecimento do tipo metabotrópico pode ser comparada à ação iniciada por uma chave de ignição do automóvel.
Não abre a porta a iões, na membrana, tal como fazem os receptores ionotrópicos, mas induz a rápida formação de
segundos mensageiros, e desencadeia uma sequência de acontecimentos bioquímicos (consultar a Figura).
Em musc liso teremos
efeito excitatório contração
A contração é observada em
cardiomiocitos e em neurônios.

Fármaco 21

Receptor com atividade enzimática

Uma região quer
fosforilar a outra
transfoforilação

Fármaco 22

Sítio de ligação
As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas:
Enzimas;
Moléculas transportadoras;
Canais iônicos;
Receptores de membrana ou nucleares

Fármaco 23

(algumas informações)
A maquinaria metabólica do neurônio inicia o trabalho e rapidamente é desligada. Os efeitos da neuromodulação
incluem modificações em canais iónicos, receptores, transportadores e até na expressão de genes. Estas modificações
ocorrem mais lentamente e são mais duradouras do que as modificações desencadeadas pelos transmissores
excitatórios e inibitórios e, além disso, as modificações produzidas têm impacto em locais distantes da sinapse. Apesar
de não iniciarem potenciais de ação, os receptores metabotrópicos têm efeitos profundos no tráfego do impulso
através de redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos mensageiros que atuam em receptores
associados a proteínas G encontram-se a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurônios que libertam estes
neurotransmissores exercem diversos efeitos nas células alvo, e têm, além disso, uma organização anatômica
admirável, já que, sendo em pequeno número, os seus axônios distribuem-se largamente por todo o cérebro. Existem
somente cerca de 1600 neurônios noradrenérgicos no cérebro humano, mas enviam axônios para todas as partes do
cérebro e da medula espinhal. Estes transmissores com propriedades neuromoduladoras não enviam informação
sensorial fina, mas ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimizando a sua atividade e função.
A noradrenalina é libertada em resposta a modificações no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivíduo a
organizar respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao estresse envolve, por vezes, conjuntos
diversos de redes neuronais. A dopamina está associada a diversas condições interpretadas de modo gratificante para o
organismo. Em contraste, a acetilcolina desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrópicos e
metabotrópicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Usa mecanismos iônicos na sinalização
da junção de neurônios motores com fibras de músculo estriado. No entanto, também pode funcionar como
neuromodulador: isto acontece, por exemplo, quando nos concentramos em algo – afinando a atividade de neurônios
no cérebro de modo a concentrar toda a energia na informação relevante.

Fármaco 24

Aspectos quantitativos da interação entre fármacos e receptores
Alvo para ação das drogas
- uma droga é uma substancia química que afeta a função fisiológica de modo especifico.
- As drogas em sua maioria, são eficazes, pq se ligam a proteínas alvo particulares, que consistem em enzimas,
transportadores, canais iônicos e receptores.
- A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais
reconhecem apenas determinadas classes de drogas.
- Nenhuma droga é totalmente especifica nas suas ações. Em mtos casos, o aumento da dose afeta outros alvos
diferentes do principal e provoca efeitos colaterais.

Distinção entre ligação de fármacos e ativação dos receptores
Os receptores podem ser encontrados de
duas formas ativados ou inativados.
O agonista aumenta a afinidade e eficácia
para promover resposta celular.
A eficácia descreve a tendência do
complexo fármaco-receptor a adotar o
estado ativo (AR*), em vez do estado de
repouso (AR).
Um fármaco com eficácia zero não
apresenta nenhuma tendência a
desencadear a ativação dos receptores e
não leva a uma resposta tecidual. Um
fármaco com eficácia máxima (igual a 1) é um agonista pleno, enquanto os agonistas parciais estão situados no intervalo
0 e 1.
Agonista total ou pleno – são aqueles que se ligam ao receptor e são capazes de disparar o Maximo de resposta
daquela célula (faz com que a preparação tenha o Maximo de resposta).
Agonista parcial – capaz de dar resposta submáxima, msm qdo ocupar cem por cento dos receptores, possui níveis
intermediários de eficácia.

Aspectos quantitativos das interações droga-receptor
A primeira etapa na ação de uma droga sobre receptores específicos consiste na formação de um complexo droga-
receptor reversível, sendo as reações governadas pela lei de ação das massas (que determina q a velocidade de uma
reação química é proporcional a concentração de seus reagentes, formando seus produtos).
Ex.: suponhamos um pedaço de tecido muscular cardíaco, ele contem um numero de receptores N, para um agonista
como a adrenalina. Qdo o tecido é exposto a adrenalina numa concentração X e atinge o equilíbrio, um certo numero de
receptores (N) ficara ocupado pela adrenalina, e o numero de receptores vagos será reduzido.

Fármaco 25

Normalmente, o numero de molecs de adrenalina aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q a
reação de ligação (NX) não reduz a concentração de adrenalina. A resposta produzida pela adrenalina será relacionada
com o numero de receptores ocupados.
A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)

AFINIDADE E EFICÁCIA
· Afinidade - Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50
· Eficácia - Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito máximo.

RELAÇÃO TEÓRICA ENTRE A OCUPAÇÃO E A CONCENTRAÇÃO DE LIGANTE

A constante de equilíbrio KA, é uma característica da droga e do
receptor; possui numericamente concentrações iguais da droga
para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio.

Quanto maior a afinidade da droga pelos receptores, menor o
valor de KA.

A equação descreve a relação entre ocupação e concentração da
droga e produz uma curva característica conhecida como
hipérbole retangular (A), no trabalho farmacológico é comum
utilizarmos uma escala logarítmica de concentração, que
converte a hipérbole numa curva sigmoide (B).

CURVA DE CONCENTRAÇÃO DO AGONISTA DE EFEITO
A ligação das drogas a seus receptores nos tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, trata-se de uma resposta
biológica normal (como elevação da PA, relaxamento ou contração de um músculo e etc).
Essa ligação (droga-receptor) é medida e plotada como curva de concentração e efeito ou dose resposta.
Essa curva não pode ser utilizada para medir afinidade de drogas agonitas pelos seus receptores, visto que a resposta
produzida não é proporcional à ocupação dos receptores.
Todos os efeitos finais observados por drogas são um conjunto de alterações fisiológicas, a outra dificuldade em se
analisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor é que a [droga] nos receptores é desconhecida, uma vez que os
agonistas podem ser sujeitos a degradação enzimática e etc.

Fármaco 26

Curva de concentração dose efeito observadas
experimentalmente.
Tais curvas permite-nos estimar a resposta máxima que o
fármaco é capaz de produzir (E. máx) e a concentração ou
dose necessaria para produzir 50% da resposta máxima
(CE50), parâmetros uteis para comparar as potencias de
diferentes fármacos que causam efeitos qualitativamente
similares.
Embora as linhas traçadas de acordo com a equação de
ligação se adaptem bem as pontos, essas curvas não
fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas
pelos receptores. Isto ocorre pq a relação entre ocupação
do receptor e resposta é geralmente não linear.

ANTAGONISMO COMPETITIVO
Uma substancia se liga ao receptor sem ativa-lo e impede a ligação de um agonista. Em determinada concentração do
agonista a ocupação do receptor pd ser reduzida na presença de antagonistas. Entretanto, a elevação da concentração
do agonista pd ressultar na sua ocupação revertendo o quadro. E então o antagonismo é dito como superável.

Isoprenalina – agonista beta
adrenérgico (acoplado a
proteína G).
Propanolol – antagonista beta
adrenérgico.

Na presença de antagonistas competitivos quanto maior sua concentração, maior a quantidade necessária do agonista
para se ligar ao receptor.
As características de um antagonismo competitivo são: desvio da curva de concentração para a direita sem alteração de
inclinação e do E.máx, relação linear entre dose e concentração do antagonista.

AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICÁCIA
Agonistas – ativam o receptor ao ocupa-lo, antagonistas não provocam ativação.
Alguns compostos podem produzir resposta máxima, enquanto outros agonistas parciais só podem produzir uma
resposta submáxima.
A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e resposta.

Fármaco 27

A figura abaixo mostra de modo esquemático a relação entre a ocupação e a concentração relativas a dois fármacos que
tem a msm afinidade pelos receptores e que produzem uma ocupação de 50% na concentração de 1,0umol/L. O
fármaco (a) é um agonista pleno, que produz uma resposta máxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relação entre
resposta e ocupação é mostrada pela curva bem íngreme apresentada em 1. Graficos semelhantes relativos a um
agonista parcial (b) são mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferença essencial esta no fato de que a
resposta, para qlq porcentagem de ocupação, é muito menor para o agonista parcial, que é incapaz de produzir uma
resposta máxima, msm qdo a ocupação dos receptores é de 100%.

MODELO DE DOIS ESTADOS
O modelo considera que o receptor pd existir em dois estados “em repouso” (R) e ativado (R*), cada um dos quais pd se
ligar a uma droga, sendo constantes de equilíbrio k e k* respectivamente.
A ocorrência do desvio do equilíbrio entre esses dois estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausência
de ligante o equilíbrio favorece o estado de repouso.
Para que uma droga produza desvio a favor do R* (agonista), a condição necessária é que a droga tenha uma afinidade
maior para R* do que para R (k > k*). Qto maior a relação K/K*, maior será a eficacia da droga. Se K=K*, a ligação não ira
afetar o equilíbrio conformacional, e a droga será um antagonista competitivo puro.
A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, “repouso” (R) e ativado (R*), presentes em equilíbrio.
Normalmente, qdo não há nenhum ligante , o equilibrio
esta bastante deslocada para o estado R (para a
esquerda), havendo poucos receptores no estado R*.
Qto aos receptores constitutivamente ativos, uma
proporção apreciável adota a conformação R* na
ausência de qlq ligante. Os agonistas tem uma afinidade
mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio
para a direita, na direção R*. Qto maior a afinidade
relativa por R* em relação R, maior a eficacia do
agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R
do que por R* e desse modo desloca o equilibrio para a
esquerda. Um antagonista “neutro” tem afinidade igual por R e R*, por isso ele por siso não consegue afetar o equilibrio
conformacional, mas é capaz de reduzir, por meio de competição, a ligação de outros ligantes.
2 1
Resposta

Fármaco 28

Para ficar mais claro o conceito de agonista total, parcial e antagonista temos essa representação.

ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOS
Embora estejamos acostumados a pensar que os receptores são ativados apenas qdo um agonista se liga a eles, há
exemplos nos quais pd ocorrer um nível apreciável de ativação msm na ausência de ligantes. Esses exemplos incluem os
receptores para benzodiazepínicos, canabinóides, serotonina e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorrem
mutações nos receptores – tanto espontâneas, em algumas condições patológicas, quanto induzidas
experimentalmente – que resultam em substancial ativação na ausência de qlq ligante (ativação constitutiva). A
atividade em repouso pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condições normais, mas pd se tornar evidente qdo há
receptores expressos em demasia, um fenômeno claramente demonstrado para beta-adrenoceptores e que pode
chagar a ter implicações fisiopatológicas importantes. Assim, se, digamos, 1% dos receptores estão ativos na ausência
de qlq agonista, em uma célula normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão ativos. Um aumento de 10
vezes no nível de expressão resultará em 1.000 receptores ativos, produzindo um efeito significativo. Nessas condições,
pd ser possível para um ligante reduzir o nível de ativação constitutiva; tais fármacos recebem a denominação de
agonistas inversos, para distingui-los dos agonistas competitivos simples, q por si sós não afetam o nível de ativação.

Fármaco 29

Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com eficácia negativa, oq os diferencia dos agonistas (eficácia
positiva) e dos antagonistas competitivos (eficácia zero).

Antagonismo entre drogas (resumo)
O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vários mecanismos:
- Antagonismo químico (interação em solução)
- Antagonismo farmacocinético (uma droga q afeta a absorção, metabolismo ou excreção da outra).
- Antagonismo competitivo (ambas as drogas ligam-se aos msm receptores), o antagonismo pd ser reversível ou
irreversível.
- Antagonismo não competitivo (antagonista interrompe a ligação receptor-efetor)
- Antagonismo fisiológico (dois agentes produzem efeitos fisiológicos opostos).

DESSENBILIZAÇÃO OU TAQUIFILAXIA
Com frequência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente qdo ele é administrado de maneira continua ou
repetida. Dessenbilização e taquifilaxia são sinônimos utilizados para descrever esse fenômeno, que muitas vezes se
desenvolve em poucos minutos. Já o termo tolerância é convencionalmente, empregado para descrever uma
diminuição mais gradual da responsividade a um fármaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porem a
distinção entre esses termos não é muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de
fenômeno. Eles englobam:
- alteração nos receptores, perda de receptores, depleção de mediadores, aumento da degradação metabólica do
fármaco, adaptação fisiológica e et

Fármaco 30

Célula
Expressa diversos receptores
Exposição simultânea a vários estímulos
Super estimulação Mecanismos de defesa
Danos celulares DESSENSIBILIÇÃO
Perda de resposta
Exposição persistente a um agonista Exposição previa
Ao agonista já utilizado Ou a outro agonista
DESSENSIBILIZAÇÃO
HOMOLOGA
DESSENSIBILIZAÇÃO
HETERÓLOGA
NÃO há aumento na
degradação metabólica
Tolerância
Perda de resposta
Exposição sucessiva a um msm agonista
Aumento na degradação
metabólica

Fármaco 31

2ª parte
Alguns conceitos sobre Ca
2+

Contração muscular

· A contração muscular ocorre em resposta a um aumento do [ca
2+
]i
· No músculo esquelético, a despolarização causa rápida liberação de ca
2+
do reticulo sarcoplasmático (RS); no
músculo cardíaco, o ca
2+
entra através de canais controlados por voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a
liberação adicional do RS; no músculo liso, o sinal de ca
2+
se deve parcialmente a entrada de ca
2+
e parcialmente
a liberação do RS mediada pelo IP3.
· No músculo liso, a contração pd ocorrer sem potenciais de ação, por exemplo qdo um agonista nos receptores
acoplados a proteína G leva a formação de IP3.
· A ativação do mecanismo contrátil do músculo liso envolve a fosforização da cadeia leve da miosina, um
mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros.

Coração
Hiperpolarização
Despolarização
Efeito inibitório
Efeito excitatório
Influxo de anions (-) Cl-
Efluxo de cátions (+)k+, k+ , k+
Influxo de cátions (+)
Na+,Na+, Na+
Neurônio
Musc. liso

Fármaco 32

Liberação de mediadores

· A maioria dos mediadores químicos é armazenada em vesículas e liberada por exocitose. Alguns são
sintetizados em função da demanda e são liberados por difusão ou através de carregadores presentes
na membrana plasmática.
· A exocitose ocorre em respostas a um aumento no [ca
2+
]i resultante da interação mediada pelo ca
2+
entre proteínas da vesícula sináptica e da membrana plasmática, fazendo com que as membranas se
fundam.
· Após liberar seu conteúdo, as vesículas são recicladas e novamente preenchidas com transmissor.
· Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de vesícula, preenchidas com diferentes mediadores e
secretadas independentemente.
· Os mediadores armazenados (por ex.: neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol,
independentemente do ca
2+
e da exocitose, por fármacos que interagem com os mecanismos de
transporte da membrana.
· Os mediadores que não são armazenados, como os prostanóides e o oxido nítrico, são liberados através
do aumento de [ca
2+
]i, que ativa as enzimas responsáveis pela sua síntese.

Fármaco 33

Neurotransmissores:
Tanto o SNSimpático quanto o SNParassimpático utilizam, como neurotransmissor principal pré-ganglionar, a
Acetilcolina (através de receptores nicotínicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceção da adrenal
(inervação simpática pré-ganglionar longa). As diferenças são encontradas nas terminações pós-ganglionares: enquanto
o Simpático utiliza, principalmente (com exceção das gls. sudoríparas), o neurotransmissor Noradrenalina (precursor da
adrenalina ou epinefrina), enquanto o Parassimpático utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Fármaco 34

Transmissão noradrenérgica ( Rang & Dale / capítulo11)
As catecolaminas são compostos que contêm um catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma
cadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacológico, as catecolaminas mais importantes são:
1- Noradrenalina→ um transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas
2- Adrenalina→ um hormônio secretado pela medula da supra-renal
3- Dopamina→ o precursor metabólico da noradrenalina e adrenalina, e também um transmissor/ neuromodulador do
sistema nervoso central
4- Isoprenalina → um derivado sintéqco da noradrenalina, ausente no organismo

Há dois tipos de receptores noradrenérgicos: α e β, definidos em termos de potência:
α→ noradrenalina > adrenalina > Isoprenalina
β→ Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina
Todos os receptores noradrenérgicos são receptores acoplados à proteína G típicos. Cada uma das classes de receptores
(α1, α2, β1, β2, β3) está associada a um sistema específico de segundos-mensageiros. Assim, os receptores α1 estão
acoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberação de Ca++ intracelular; os receptores α2
estão negativamente acoplados à adenilato-ciclase e reduzem a formação de AMPc, assim como inibem canais de Ca++;
e todos os três tipos de receptores β agem por estimulação da adenilato-ciclase.
A distinção entre receptores β1 e β2-adrenérgicos é importante , importante, pois os receptores β1 são encontrados
principalmente no coração, onde são responsáveis pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos das catecolaminas. Por
outro lado, os receptores β2 são responsáveis pelo relaxamento do músculo liso em vários órgãos. Estes últimos efeitos
são, com freqüência, úteis terapeuticamente, enquanto os primeiros são mais freqüentemente prejudiciais; em
conseqüência, foram realizados esforços consideráveis para produzir agonistas β2-seletivos, capazes de relaxar o
músculo liso sem afetar o coração, e antagonistas β1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador útil sobre o
coração, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores β2 no músculo liso brônquico. É importante lembrar que a
seletividade desses fármacos é mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas β1 seletivos
invariavelmente têm também alguma ação sobre os receptores β2 de modo que podem causar efeitos adversos, tais
como broncoconstrição.
Os neurônios noradrenérgicos na periferia consistem em neurônios pós-ganglionares simpáticos cujos corpos celulares
encontram-se nos gânglios simpáticos. Eles geralmente têm axônios longos que terminam em uma série de
varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. À exceção da medula supra-renal, as terminações
simpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de noradrenalina dos tecidos periféricos. Órgãos tais como coração,
baço, ductos deferentes e alguns vasos sanguíneos são particularmente ricos em noradrenalina
Síntese de noradrenalina. O precursor metabólico da noradrenalina é a L-tirosina, um aminoácido aromático que está
presente nos fluídos corporais e é captado pelos neurônios adrenérgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citosólica
que catalisa a conversão da tirosina em DOPA, é encontrada apenas em células que contêm catecolaminas. Trata-se de
uma enzima bastante seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Esta
primeira etapa da hidroxilação é o principal ponto de controle para a síntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase é
inibida pelo produto final da via de biossíntese, a noradrenalina.

Fármaco 35

A próxima etapa da conversão de DOPA em dopamina, é catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citosólica
que não está confinada exclusivamente em células que sintetizam catecolaminas. Ela é uma enzima relativamente
inespecífica. A atividade da dopa descarboxilase não é fator limitante da velocidade da síntese de noradrenalina.
A dopamina β-hidroxilase (DBH) é também uma enzima relativamente inespecífica, mas está restrita às células que
sintetizam catecolaminas. Essa enzima está localizada em vesículas sinápticas.

Armazenamento de noradrenalina. A maior parte da adrenalina nas terminações nervosas ou células cromafins está
contida em vesículas; e em condições normais, apenas uma pequena quantidade encontra-se na forma livre no
citoplasma.
Liberação da noradrenalina. A despolarização da membrana da terminação nervosa abre canais de cálcio na
membrana, e a conseqüente entrada de Ca++ promove a fusão e o esvaziamento das vesículas sinápticas.
Regulação da liberação de noradrenalina. A liberação de noradrenalina é afetada por uma variedade de substâncias
que agem em receptores pré-sinápticos. A noradrenalina, atuando em receptores pré-sinápticos, pode regular sua
própria liberação. Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a noradrenalina liberada exerce um
efeito inibitório local sobre as terminações das quais ela se origina – o chamado mecanismo de retroalimentação auto-
inibitória.
Captura e degradação das catecolaminas. A ação da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura do
transmissor nas terminações nervosas noradrenérgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes são degradadas
enzimaticamente, porém muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a acetilcolinesterase localizada na sinapse
inativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as catecolaminas estão
localizadas intracelularmente, por isso a captação pelas células necessariamente precede a degradação metabólica.
As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase
(MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das células, ligada à membrana externa das
mitocôndrias. A COMT está ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da supra-renal e em
muitas outras células e tecidos.

Fármaco 36

Fármacos que agem sobre os receptores adrenérgicos. A atividade geral desses fármacos é ditada por sua afinidade,
eficácia e seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores adrenérgicos. De modo geral, os agonistas de
receptores β-adrenérgicos são úteis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de receptores α e β-
adrenérgicos são usados principalmente em indicações cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos e
vasodilatadores.

Agonistas de receptores adrenérgicos – Ações:
1- Musculatura lisa. Todos os tipos de musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta à
estimulação dos receptores α1-adrenérgicos. Grandes artérias e veia, assim como as arteríolas, são também contraídas,
resultando em diminuição da complacência vascular, aumento da pressão venosa central e aumento da resistência
periférica, tudo contribuindo para um aumento da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento do trabalho cardíaco.
Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) são relativamente pouco afetados. No animal inteiro, os
reflexos barorreceptores são ativados pelo aumento na pressão arterial produzido por agonistas α-adrenérgicos,
causando bradicardia reflexa e inibição da respiração.
A estimulação dos receptores β-adrenérgicos causa o relaxamento da maioria dos tipos de músculo liso através do
aumento da formação de AMPc.
A1- vasoconstrição

Fármaco 37

No sistema vascular, a vasodilatação mediada por receptores β2 é principalmente endotélio-dependente e mediada
pela liberação de óxido nítrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e é especialmente acentuada no músculo
esquelético.
O poderoso efeito inibitório do sistema simpático sobre o músculo liso gastrintestinal é produzido por ambos
receptores α e β-adrenérgicos.
A musculatura lisa brônquica é fortemente dilatada pela ativação dos receptores β2 adrenérgicos, e agonistas seletivos
dos receptores β2 são importantes no tratamento da asma. O músculo liso uterino responde de modo semelhante, e
esses fármacos são usados para retardar o trabalho de parto prematuro.
2- Terminações nervosas. Receptores adrenérgicos pré-sinápticos estão presentes nas terminações nervosas
colinérgicas e noradrenérgicas. O efeito principal (mediado por α2) é inibitório.
3- Coração. As catecolaminas, através de sua ação nos receptores β1 adrenérgicos, exercem um poderoso efeito
estimulante sobre o coração. Tanto a freqüência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto a força de contração (efeito
inotrópico) são aumentadas, resultando no aumento expressivo do débito cardíaco e do consumo de oxigênio pelo
coração. Em corações normais, a dose necessária para causar arritmia expressiva é maior do que aquela que produz
efeitos inotrópicos e cronotrópicos, mas em condições isquêmicas as arritmias são produzidas muito mais facilmente.
4- Metabolismo. As catecolaminas favorecem a conversão dos estoques de energia (glicogênio e gordura) em
combustíveis facilmente disponíveis e causam aumento na concentração plasmática dessas substâncias.
Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas β2-adrenérgicos causam um tremor intenso.

Fármacos que agem na transmissão noradrenérgica
Substancias simpaticomimética (podem ser de ação direta, indireta ou mista) – emitam a ação SNAs.
· Direta – atua como agonista de receptor adrenérgico pós sináptico. Imitam a NE por ex.
· Indireta – aumenta a concentração de NE na fenda sináptica. Ex.: cocaína inibe a captação 1, antidepressivos
inibem a MAO.
· Mistas – podem ser agonistas de receptor, como aum da concentração de NE na fenda sináptica. Ex.: tiramina e
anfetamina.
Os fármacos q atuam sobre os receptores adrenérgicos (metabotropicos – acoplados a PTN G) possuem eficácia e
afinidade sobre eles. Interação com o sistema de captura neuronal, interação com a MAO e a COMT.

Fármacos que afetam os neurônios adrenérgicos (mecanismo que afeta a liberação de NE)
· Bloqueio da liberação de NE (direto)
· Indução da liberação na ausência P.A. (ação indireta)
· Interação com receptores pré sinápticos inibindo ou potencializando a liberação de NE
· Pode aumentar ou diminuir as reservas de NE
Aminas simpatomiméticas de ação indireta. Os fármacos mais importantes na categoria de aminas simpatomiméticas
de ação indireta são tiramina, anfetamina e efedrina, que são estruturalmente relacionadas à noradrenalina.
Estes fármacos, especialmente a anfetamina têm importantes efeitos no sistema nervoso central que dependem de sua
capacidade de liberar não apenas a noradrenalina, mas também 5-HT e dopamina das terminações nervosas no cérebro.

Fármaco 38

Uma importante característica das aminas simpatomiméticas de ação indireta consiste no desenvolvimento de
acentuada tolerância. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por exemplo, produzem respostas pressoras
progressivamente menores. Isso provavelmente é causado por uma depleção das reservas liberáveis de noradrenalina.
Verifica-se também desenvolvimento de tolerância similar aos efeitos centrais com a administração repetida
explicando, em parte, a tendência das anfetaminas e fármacos relacionados a causar dependência.
Ações. As ações periféricas das aminas simpatomiméticas de ação indireta incluem broncodilatação, pressão arterial
aumentada, vasoconstrição periférica, aumento da freqüência cardíaca e da força de contração do miocárdio, e inibição
da motilidade intestinal. À exceção da efedrina, que ainda é algumas vezes utilizada como descongestionante nasal, em
virtude de sua ação central bem menos, esses fármacos não são mais usados por causa dos seus efeitos
simpatomiméticos periféricos.
Farmacodinâmica das aminas de ação indireta
· Guanetidina – não tem uso na clinica. Inibe a liberação NE, ela entra pela captação 1, se acumula nas vesículas
liberando NE para o citoplasma e a MAO degrada-o. A diminuição de NE na fenda sináptica, causa
comprometimento do impulso nervoso.
· Anfetamina – entra pela captação 1 (pré-sinaptica), entra na vesícula de NE pelo carreador
monoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vesícula e sofre endocitose, já que parte da MAO esta
“ocupada” degradando anfetamina. Com isso há o aumento da [NE] na fenda.
· Efedrina e tiramina – passa pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A tiramina é
encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e etc. Nos enterocitos e hepatocitos há uma
quantidade alta de MAO por isso não temos uma crise hipertensiva.

Locais de ação dos fármacos (MeNa – metilnoradrenalina; NA - noradrenalina).

Fármaco 39

Acetilcolina (Ach)

Tabela de fármacos agonistas e antagonistas adrenérgicos (livro só pra saber):

Agonistas Adrenérgicos: (quadro da pág. 177)
- Noradrenalina e adrenalina: não seletivos.
- Felilefrina e oximetazolina são agonistas α1-seletivos, mimetizam a ação dos receptores α1
contração da musculatura lisa, contração da musculatura radial da íris e estimulação do SNC.

- Clonidina e α-metilnoradrenalina são agonistas α2-seletivos, mimetizando a ação dos receptores α2

diminuição da síntese e da liberação de neurotransmissores adrenérgicos.

- Dobutamina é um dos agonistas β1-seletivos, mimetizando a ação dos receptores β1 aumento da
frequência e da força de contração cardíacas.
Obs: todas as drogas dessa classe são arritmogênicas.

- Salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas β2 -seletivos, mimetizando a ação dos
receptores β2 vasodilatação e forte broncodilatação. São, pelo último motivo, utilizados
principalmente na asma.

- Não se conhecem agonistas β3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, já
que os receptores β3 estão envolvidos na ativação da lipólise.

Antagonistas Adrenérgicos não-seletivos:

- Labetalol e carvedilol são exemplos de fármacos antagonistas tanto de receptores α quanto de
receptores β-adrenérgicos. São utilizados para o tratamento de hipertensão durante a gravidez e
hipertensão/insuficiência cardíaca, respectivamente.

Antagonistas (ou bloqueadores) α-Adrenérgicos: (quadro pág. 179)

- Fenoxibenzamina e fentolamina são fármacos antagonistas α-adrenérgicos não-seletivos e já foram
usados para produzir vasodilatação no tratamento de doenças vasculares periféricas, mas esse uso
está obsoleto (a tendência é o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados).

- Prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas α1-seletivos, usados no tratamento da
hipertensão por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores α1.

- A iombina é um antagonista α2-seletivo não utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento
da liberação de NA por inibir a modulação pré-sináptica (pode-se pensar que o motivo de não ser
utilizado é que essa modulação pré-sináptica não é específica para a NA e pode influenciar na
liberação de diversos neurotransmissores, causando algum desbalanço nervoso).

Fármaco 40

Transmissão Colinérgica (parassimpático - Ach)
A acetilcolina é o neurotransmissor liberado por neurônios colinérgicos responsável pela contração de músculos (um
dos principais) e pela aprendizagem e memória. No caso da contração dos músculos, a transmissão nervosa (nesse caso
chamada de transmissão neuromuscular) ocorre em um local chamado de junção neuromuscular, onde o axônio se
divide em diversas terminações e se liga à fibra do músculo esquelético .
Ela é produto da reação entre colina (componente da lecitina) e acetil-CoA na presença da enzima colina
acetiltransferase. A colina pode ser obtida através da ingestão de alimentos como o fígado, gema de ovo, queijo, aveia,
soja e feijão e o acetil-CoA, pela reação de descarboxilação oxidativa do piruvato (produto da glicólise).
Esse neurotransmissor apresenta dois tipos principais de receptores (canais de cátion controlados por ligantes de
acetilcolina, nicotina e muscarina): o muscarínico (age nas sinapses neuronais) e o nicotínico ( age nas sinapses
neuronais e neuromusculares). Cada um deles apresenta subunidades que auxiliam na captação de acetilcolina.
A liberação e captação de acetilcolina ocorre da seguinte maneira:
1) O impulso nervoso alcança a terminação do neurônio pré-sináptico, causando a abertura de um canal de cálcio;
2) Entram íons de cálcio e saem vesículas com acetilcolina do neurônio pré-sináptico (despolarização);
3) A captação das vesículas pelo neurônio pós-sináptico é feita e as moléculas não captadas pelos receptores são
degradadas pela enzima acetilcolinesterase em colina e acetato e levadas de volta ao neurônio pré- sináptico para
produção de novas moléculas de acetilcolina;
4) Na recepção da acetilcolina, há a entrada de íons de sódio e saída de íons de potássio no neurônio pós-sináptico.

Fármaco 41

__________________________________________________________________________________________________
(caderno)
Muscarinicos
Ações muscarinicas -> coração, vasos sanguíneos, músculo liso, glândulas, olho
Agonistas – Ach, Cch (carbacol) e oxotreorina
Antagonistas – Atropina, dicloverina

Nicotínicos
Agonista Antagonista
Muscular Ach, Cch e suxametonio Tubocurarina, hexametônio
Ganglionar Ach, Cch e nicotina Mecamilamina
SNC Ach, Cch e epihatadina Mecamilamina
Ações nicotínicas -> gânglios autônomos: simpáticos e parassimpáticos são estimulados. Músculo esquelético – intra-
arterial (espasmos), intravenoso (hidrolise).
(algumas informações resumidas, detalhadas mais abaixo)
Algumas substâncias podem potencializar ou atrapalhar a ação de neurônios colinérgicos no organismo. Elas são
chamadas, respectivamente, de agonistas e antagonistas colinérgicos.
Como exemplo de agonistas tem-se a nicotina e a muscarina, que ativam os receptores de acetilcolina dos respectivos
tipos (além disso, a nicotina faz com que o canal de liberação pré-sináptico permaneça aberto - um dos efeitos causados
pelo fumo).
Como antagonistas, tem-se a atropina que bloqueia a ação de acetilcolina nos receptores muscarínicos; a toxina
botulínica que inibe a liberação de acetilcolina (pode matar em pequenas concentrações); a a-
bungarotocina (encontrada em veneno de algumas cobras causando paralisia muscular e parada respiratória) que
impede a abertura dos canais iônicos receptores; e a d-tubocuraina, que impede a abertura dos canais, mas apenas na
junção neuromuscular (é usada juntamente com anestesia geral para relaxamento muscular profundo ou prolongado).

Fármaco 42

Fármacos que atuam no SNP
- Principais mecanismos de bloqueio farmacológico
A- Inibição da captação de colina (hemicolínio)
B- Inibição da liberação de Ach (toxina butolinica)
C – Bloqueio dos receptores pós sinápticos ou dos canais iônicos
D- despolarização pós sináptica persistente
E- Inibição do carredor de Ach (Vesamicol)

Visão geral da ação dos fármacos na SNAp

Fármaco 43

4.Fármacos que atuam no SNP
Fármacos que aumentam a atividade parassimpática são denominados colinérgicos e aqueles que a diminuem,
anticolinérgicos.
4.1 – Colinérgicos:
4.2- Agonistas muscarínicos – são fármacos capazes de ativar receptores muscarínicos. Podem ser
divididos em dois grupos:
Derivados sintéticos de acetilcolina:
Carbacol, metacolina e betanecol são fármacos derivados sintéticos da acetilcolina, diferenciando-se quanto
às especificidades por receptores colinérgicos muscarínicos ou nicotínicos e quanto à susceptibilidade de
degradação pela enzima acetilcolinesterase.
Dentre os efeitos produzidos por este grupo de fármacos, destacam-se:
· Sistema cardiovascular – redução da freqüência e força de contração cardíaca e vasodilatação;
· Sistema digestivo – aumento do tônus, do peristaltismo e das secreções;
· Sistema urinário – contração da musculatura lisa da bexiga, com relaxamento do esfíncter e;
· Glândulas – aumento da secreção glândula.
Derivados da acetilcolina podem ser utilizados para aumento do peristaltismo gastrintestinal/vesical, aumento
na produção de saliva e na terapêutica do glaucoma, devido ao efeito miótico destes compostos.
Os efeitos colaterais mais freqüentes resultam da depressão cardiovascular e da broncoconstrição, que podem
ser tratados com agentes antimuscarínicos ou com drogas adrenérgicas. Além disto, o uso destes fármacos é
contra – indicado em pacientes que apresentam os seguintes distúrbios: obstruções urinárias ou intestinais;
doenças relacionadas com hipersecreção de ácido clorídrico; asma; hipertireoidismo e; insuficiência cardíaca.
Deve-se evitar o uso destes medicamentos também em mulheres grávidas.
Alcalóides colinomiméticos naturais:
Alcalóides colinomiméticos naturais são fármacos obtidos de plantas incluindo a muscarina, arecolina e,
notadamente, a pilocarpina, fármaco de uso terapêutico.
Os efeitos farmacológicos destas drogas decorrem da ativação de receptores muscarínicos sendo
proeminentes os aumentos das secreções de glândulas sudoríparas e salivares. Podem ocorrer, também,
contrações de músculos lisas do sistema digestório, urinário e do esfíncter da pupila, entre outros. Quanto ao
sistema cardiovascular, há redução da freqüência cardíaca e da pressão arterial.
A pilocarpina é empregada no tratamento do glaucoma. Pode ser utilizada para evitar aderências entre a íris
e cristalino (intercalada com midriáticos) e para antagonizar a midríase atropinica. Formulações contendo
pilocarpina são indicadas para estimular a produção de saliva e lágrimas, tendo uso terapêutico em pacientes
com xerostomia – decorrente, por exemplo, da radioterapia – e com Síndrome de Sjögren.
Indivíduos intoxicados por este medicamento apresentam exacerbação de efeitos colinérgicos e em seu
atendimento devem receber suporte cardiorespiratório e medicação antimuscarínica.
4.3 – Anticolinesterásicos:
Agentes inibidores da acetilcolinesterase – anticolinesterásicos – podem ser classificados em inibidores
reversíveis (ex. fisostigmina, edrofônio) e irreversíveis (ex. paration, ecotiopato) em função da intensidade de
inibição da referida enzima.

Fármaco 44

Em função do mecanismo de ação citado, estes compostos podem produzir efeitos colinérgicos muscarínicos
(ex. aumento do peristaltismo do trato gastrintestinal, bradicardia) e nicotínicos (ex. contrações musculares).
No caso de intoxicações por organofosforados, podem ser empregadas drogas antimuscarínicas (ex. atropina)
associada a reativadores da enzima acetilcolinesterase (ex. pralidoxima).
Quanto aos usos terapêuticos, podem ser empregados como antiparasitários, como agente
antiglaucomatosos, como estimuladores da motilidade do trato gastrintestinal e urinário e como medicação
para Miasthenia gravis e para a doença de Alzheimer.
4.4 – Estimulantes ganglionares:
São fármacos que atuam em receptores nicotínicos, estimulando gânglios autonômicos. Deste grupo, a
nicotina é o fármaco de importância médica, pela possibilidade de causar intoxicações ou também
dependência em indivíduos fumantes.

5.0 - Anticolinérgicos:
5.1 – Antagonistas muscarínicos:
São fármacos que antagonizam as ações da acetilcolina sobre receptores colinérgicos muscarínicos.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos – fármacos antimuscarínicos – podem ser divididos em dois
grupos, com base na fonte de obtenção:
· Sustâncias de ocorrência natural (ex. atropina e escopolamina);
· Derivados sintéticos (ex. homatropina, pirenzepina e diciclomida).
Após administração destes fármacos podem ser observados os seguintes efeitos: inibição de secreções
salivares, lacrimares, brônquicas, sudorípara; redução da freqüência cardíaca; midríase e cicloplegia;
relaxamento do músculo liso brônquico e; efeitos centrais com excitação, desorientação.
São vários os usos terapêuticos destas drogas:
· Na medicação pré-anestésica (reduzem secreções brônquicas e salivares, inibem a broncoconstrição
reflexa, reduzem a possível bradicardia da anestesia geral);
· Situações de colapso do sistema cardiovascular;
· Intoxicações por anticolinesterásicos;
· Cólicas intestinais e renais;
· Distúrbios gastrintestinais relacionados com aumento de secreção de ácido clorídrico (ex. ulceras
péptica);
· Emprego como midriáticos para exame oftalmológico e também nas inflamações oculares;
· Doença de Parkinson;
· Cinetose.
5.2 – Bloqueadores ganglionares:
São fármacos que bloqueiam receptores nicotínicos de gânglios autonômicos. Podem ser utilizados para
controle da pressão arterial em situações especificas, como nos casos de aneurisma da aorta. A droga
empregada é timetafan, por via endovenosa.
5.3 – Bloqueadores neuromusculares:
São fármacos que atuam na junção neuromuscular, em nível de receptores nicotínicos, podem se classificados
em:

Fármaco 45

· Competitivos: como exemplo a tubocurarina, que se comporta como antagonista competitivo de
receptores nicotínicos da membrana pós – sináptica;
· Despolarizantes: neste caso, agentes como succinilcolina e o decametônio atuam despolarizando a
membrana pós – juncional, de maneira semelhante a acetilcolina, porém de forma mais persistente.
Desencadeiam, assim uma excitação repetitiva que resulta em fasciculações e conseqüente bloqueio
da transmissão neuromuscular.
Agentes bloqueadores neuromusculares podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia cirúrgica e em
procedimentos ortopédicos, entre outros.

(pós sinápticos)
F Bloqueador não despolarizante – Bloqueiam os receptores de Ach e/ou canal iônico.
– Antagonista de receptor nicotínico (revertido por um inibidor da Ach esterase – IAchE (anticolinesterásicos) ).
-Fármacos bloqueadores não despolarizantes: Tubocurarina, atracúrio, vecurônio, pancurônio
-Diferem na duração da ação
-Adjuvantes na anestesia cirúrgica
-Bloqueio inicia por músculos pequenos
-Todos são injetados E.V.
- Os não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a
contração mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junções
neuromusculares é sempre grande). Além da ação de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores
não-despolarizantes também se ligam em auto-receptores colinérgicos pré-sinápticos (modulação pré-sináptica),
inibindo a liberação de ACh na placa muscular durante a estimulação muscular repetitiva. Os efeitos são em série:
primeiramente, os músculos faciais (oculares extrínsecos, pequenos músculos faciais) são afetados; depois, as
extremidades e a faringe (dificuldade de deglutição); por último, os músculos respiratórios – que são também os
primeiros a serem recuperados
F Bloqueio despolarizante – agonista de receptor nicotínico (promove desativação do canal de sódio por intensa
ativação, dim a abertura do Voc’s de Ca++ e dim a liberação de Ach, qdo matido a inativação causa espasmos).
- São agonistas nos receptores de Ach
· Agentes despolarizantes- Suxametônio, Succinilcolina
· Agem como a Ach despolarizando a junção
· 1º abertura canal sódio -despolariza(FaseI) Fasciculações
· 2º Receptor incapaz de transmitir impulsos -> repolariza, resistindo a despolarização (Fase II) Paralisia Flácida

Utilização:
· Succinilcolina: Intubação endotraqueal rápida durante a indução da anestesia
· Eletroconvulsoterapia-ECT
•O bloqueio despolarizante produz fasciculações iniciais e, com freqüência, dor muscular pós operatória
•Administração E.V. -> rápida hidrólise pela AchE
•Succinilcolina – Hipertermia maligna, Apnéia
•Suxametônio- bradicardia, disritmias cardíacas (liberação de K+ particularmente em queimados ou traumatizados),
elevação da pressão intra-ocular e hipertermia maligna (rara).

Fármaco 46

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Alguns fármacos importantes (resumo)
1- Adrenalina: hormônio simpaticomimético de ação sobre os receptores alfa-adrenérgicos (gerando
vasoconstrição) e beta-adrenérgicos (gerando aumento da força e da frequência cardíacas. É arritmogênico.
2- Bretílio: agente anti-arrítmico, é anti-adrenérgico, além de bloquear canais de potássio. Pode gerar hipertensão
seguida de hipotensão e extrassístoles. Usado em taquicardia e fibrilação ventricular, mas recomendado apenas
em UTI’s, pelo grande potencial hipotensivo.
3- Atropina: como vimos, é antagonista colinérgico muscarínico. Usado como hipertensivo, em casos de
bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode gerar alucinações e
delírio por ação no SNC, se administrado em altas doses. A estimulação cardíaca pode ser seguida por
depressão reflexa: colapso circulatório e insuficiência respiratória.
4- Lidocaína: antiarrítmico e anestésico por ser bloqueador dos canais rápidos de sódio de miócitos e nervos
periféricos.
5- Potássio: indução de hipercalemia, que leva a acentuada despolarização – pode gerar parada cardíaca, fraqueza
muscular, etc.
6- Cálcio: indução de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarização – pode gerar parada cardíaca em
sístole, tetania muscular, etc.
O potássio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o cálcio pode ser usado no tratamento da hipercalemia,
por possuírem características contrárias.

Curiosidades
· Cocaína: age bloqueando os receptores pré-sinápticos de dopamina, em especial na área de controle dos
movimentos voluntários (iniciativa) e na área septal (recompensa, vício).
· LSD: age como agonista serotoninérgico, em especial no locus cerúleos, que faz sinapses com regiões diversas
do córtex, criando sensações variadas e alucinógenas.
· Álcool: auxilia a inibição GABAérgica e é antagonista glutamatérgico (impede a excitação pelo glutamato), age
especialmente na área pré-frontal do córtex, impedindo a formação de memórias e inibindo o comportamento
sociável (o bêbado perde a noção do que deve ou não deve fazer).
· Maconha: mimetiza a ação e é mais durável que o canabinóide natural do SNC ( a anandamida, liberada como
inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentidão e remoção de memória recente.
· Heroína: ação mimética do opióide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da
dopamina), age nas áreas responsáveis pelo processamento da dor, pela resposta ao estresse e pelas respostas
com caráter emocional. É da mesma família da morfina.
· Metanfetamina: mímico da dopamina, expulsa a dopamina das vesículas (por captura 1). Age na área pré-septal,
como estimulante.
· Ecstasy: mímico pré-sináptico da serotonina, é capturado pelos transportadores de serotonina e leva à extrusão
da serotonina das vesículas (similar à metanfetamina). Age na área pré-septal e em diversas áreas responsáveis
pelo humor, pelo sono, pela percepção e pelo apetite.
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Fármaco 47

Hipertensão arterial
introdução
A hipertensão arterial (HTA), hipertensão arterial sistêmica (HAS) conhecida popularmente como pressão alta é uma das
doenças com maior prevalência no mundo moderno e é caracterizada pelo aumento da pressão arterial, aferida
com esfigmomanômetro (aparelho de pressão) ou tensiômetro, tendo como causas a hereditariedade, a obesidade, o
sedentarismo, o alcoolismo, o estresse, o fumo e outras causas. Ela ocorre a ativação excessiva de uma proteína
chamada de RAC1. Pessoas negras possuem mais risco de serem hipertensas. A sua incidência aumenta com a idade,
mas também pode ocorrer na juventude.
Considera-se hipertenso o indivíduo que mantém uma pressão arterial acima de 140 por 90 mmHg ou 14x9, durante
seguidos exames, de acordo com o protocolo médico. Ou seja, uma única medida de pressão não é suficiente para
determinar a patologia. A situação 14x9 inspira cuidados e atenção médica pelo risco cardiovascular.
Pressões arteriais elevadas provocam alterações nos vasos sanguíneos e na musculatura do coração. Pode ocorrer
hipertrofia do ventrículo esquerdo, acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio, morte súbita, insuficiências
renal e cardíacas, etc.
O tratamento pode ser medicamentoso e/ou associado com um estilo de vida mais saudável. De forma estratégica,
pacientes com índices na faixa 85-94 mmHg (pressão diastólica) inicialmente não recebem tratamento farmacológico.
Fatores de risco
A hipertensão arterial pode ou não surgir em qualquer indivíduo, em qualquer época de sua vida, mas algumas
situações aumentam o risco. Dentro dos grupos de pessoas que apresentam estas situações, um maior número de
indivíduos será hipertenso. Como nem todos terão hipertensão, mas o risco é maior, estas situações são chamadas de
fatores de risco para hipertensão. São fatores de risco conhecidos para hipertensão:
· Idade: Aumenta o risco com o aumento da idade.
· Sexo: Até os cinquenta anos, mais homens que mulheres desenvolvem hipertensão. Após os cinquenta anos,
mais mulheres que homens desenvolvem a doença.
· Etnia: Mulheres afrodescendentes têm risco maior de hipertensão que mulheres caucasianas.
· Nível socioeconômico: Classes de menor nível sócio-econômico têm maior chance de desenvolver hipertensão.
· Consumo de sal: Quanto maior o consumo de sal (sódio), maior o risco da doença.
· Consumo de álcool: O consumo elevado está associado a aumento de risco. O consumo moderado e leve tem
efeito controverso, não homogêneo para todas as pessoas.
· Obesidade: A presença de obesidade aumenta o risco de hipertensão.
· Sedentarismo: O baixo nível de atividade física aumenta o risco da doença.
· Tabagismo : O consumo de cigarro.

Classificação
Estagio I – leve, pressão 140 -159mmHg
Estagio II – moderada, pressão 160 -179mmHg
Estagio grave > 180mmHg
Complicações da PA – acidente vascular hemorrágico (AVH), Acid vasc isquêmico (AVI), doença cardíaca, insuficiência
renal...
Pressão normal 13/85 mmHg
Alterada 14/90 mmHg
Monoterapia
Associação de fármacos

Fármaco 48

Classificação da hipertensão
· Primaria – desconhecida (95%)
Hereditariedade, idade, reça, peso, bebida alcoolica, sedentarismo, tabagismo, muito sal, estresse...
· Secundaria – causa identificável
Doença renal, drogas, aum da secreção de aldosterona, aum da secreção de catecolamidas, gravidez...
Consequência da PA – aum da massa muscular do coração, risco de infarto, angina, arritmia, ICC, aterosclerose,
insuficiência renal, derrame, comprometimento da visão.

Controle fisiológico da PA
· Curto prazo: baroceptores (variação da PA -> aum da pressão -> estimulação vagal -> Ach -> bradicardia)
· Longo prazo: hormônio renina angiotensina aldosterona, inicio lento – duração longa.

Tratamento
Embora não exista cura para a Hipertensão Arterial, é possível um controle eficaz, baseado quer na reformulação de
hábitos de vida, quer em medicação, permitindo ao paciente uma melhor qualidade de vida.
Medidas não farmacológicas
Certas medidas não relacionadas a medicamentos são úteis no manejo da Hipertensão Arterial, tais como:
· Moderação da ingestão de sal (Cloreto de sódio) e álcool (Etanol).
· Aumento na ingestão de alimentos ricos em potássio.
· Prática regular de atividade física.
Sistema renal
Depuração de
substâncias
Filtrado glomerular (estimula a liberação de renina)
Angiotensinogênio Angio. I
ECA
Angio. II
Atua R. metabotropicos
Gq/11 arteríolas
Vasoconstrição da
arteríola eferente
PA = DC x RPT
Filtrado glomerular
Angiotensina II
(+)
Aldosterona
Reabsorção de Na+
Excreção de K+
Osmoticamente ativo
volemia DC PA

Fármaco 49

· Fomentar práticas de gestão do estresse;
· Manutenção do peso ideal (IMC entre 20 e 25 kg/m²).
· Minimizar o uso de medicamentos que possam elevar a pressão arterial, como Anticoncepcionais orais e Anti-
inflamatórios.

Medidas farmacológicas
Nos casos que necessitam de medicamentos, são utilizadas várias classes de fármacos, isolados ou associados. Entre
outras possibilidades à disposição dos pacientes sob prescrição médica, encontram-se:
· Diuréticos – dim a volemia e DC – excelente eficácia terapêutica

I) Diuréticos de ação direta no nefron
a) Diuréticos de alça – inibe o co-transporte de Na+/K+/ Cl-. Faz com que o individuo tenha
mta natriurese (eliminação de Na+). Obs.: Reação adversa da natriurese é hipocalemia
b) Diuréticos tiazidas – menos potentes, inibição do co-transporte de Na+/Cl-, causa natriurese
(discreta hipocalemia). Atuam no túbulo distal.
c) Diuréticos conservadores de K+ - atuam nos túbulos coletores e são mto fracos.
Antagonizam as ações da aldosterona. Os canais de Na+ modulados pela aldosterona são
bloqueados. Então excreta mto Na+ e reabsorve K+
II) Diuréticos modificadores do filtrado glomerular (NÃO tem uso terapeutico)

· Depressores do SNAs
a) Ação central
Alfa metildopa (falso mediador)
Clonoquina e guanabenzeno – agonista de receptores alfa 2, diminui a liberação de NE.

b) Bloqueador de neurônios adrenérgicos (inibem a liberação fisiológica NE nos neurônios pós ganglionares
simpáticos).
Guanetidina – bloqueia a recaptação e armazenamento de NE.
Reserpina – bloqueia o armazenamento de NE e o desloca da vesícula

c) Antagonista de receptor adrenérgico
Bloqueio de receptores alfa adrenérgicos – bloqueia alfa 1, baixa RPT
Ex.: Prazosin, terazosina, doxozocina.
Bloqueio de receptores beta adrenérgicos – propanolol (beta inespecifico), atenolol (B1, dim DC),
metaprolol (B1 especifico)
Bloqueadores alfa 1 e beta adrenérgicos simultâneos – carredilol e labetolol.

· Vasodilatadores de ação direta
Minoxidil (hiperpolarização influxo de Ca++)
Hidralazina (aum GMPc)
Nitroprussiato de Na+ (aum de GMPc)
Obs.: fármacos de ação direta ativam mecanismos compensatórios, devem ser usados em associações.

· Bloqueadores dos canais de Ca++ - bloqueia Ca++ por voltagem. Ex.: nifedipina, diltiazen, verapamil.

Dilatação arteriolar
Dilatação arterial e venosa

Fármaco 50

· Inibidores da ECA – dim angiotensina II e aum bradicinina
Ex.: captopril, enalapril, lisinopril
Mecanismo de ação: não permite a conversão de angio I em angio II, e não deixa que a bradicinina se torne um
metabolito inativo.
Não deixa aum RP e nem DC (angio II)
causa vasodilatação (aum da bradicinina)
Efeitos colaterais: tosse seca, efeitos teratogênicos.

Antagonista de receptor AT1 da angiotensina II – losartan
O fármaco se liga ao AT1 no lugar da angio II, causando vasodilatação, aum a excreção de Na+ e dim a excreção
de K+.
Pró-farmaco: não impede que a bradicinina seja degradada, como os I ECA – não causa tosse seca.

Associação de diuréticos
- Bloqueador adrenérgico + diurético
- IECA + diuréticos
- Antagonista AT1 + diuréticos
- Bloqueadores de canais de Cálcio + beta bloqueadores

Dislipidemias
Designam-se dislipidemias as alterações metabólicas lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do
metabolismo lipídico, que ocasionem repercussão nos níveis séricos das lipoproteínas. Aum do colesterol total, aum de
Tg sérico, aum de LDL, acompanhada de redução de HDL.
A dislipidemia é um dos problemas mais freqüentes, sendo também um dos fatores mais importantes no
desenvolvimento da doença aterosclerótica, a qual é considerada a principal causa de morbidade e mortalidade em
muitos países. Atualmente sabe-se que esta doença pode ser tratada, sendo que o controle das dislipidemias leva a uma
redução comprovada na incidência da doença arterial coronariana, da doença cerebrovascular e da doença vascular
periférica.

Metabolismo das lipoproteínas e dislipidemia
· Os lipídeos, incluindo o colesterol e triglicerídeos (TG), são transportadores no plasma como lipoproteinas, que
possuem quatro classes.

Quilomicrons transportam TG e colesterol do TGI aos tecidos, onde o TG é partido pela lípase de lipoproteinas,
liberando ácidos graxos livres e glicerol. Estes são captados no músculo e no tecido adiposo. Os remanescentes
Dim a PA

Fármaco 51

de quilomicrons são captados pelo fígado, onde o colesterol é armazenado, secretado na bile, oxidado a ácidos
biliares ou convertido em:
Lipoproteinas de densidade mto baixa (VLDL), que transportam colesterol e TG recém sintetizados aos tecidos,
onde os TG são removidos, deixando:
Partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) com um grande componente de colesterol; um pouco de
LDL-colesterol é captado pelos tecidos e um pouco pelo fígado, por endocitose através de receptores LDL
específicos.
As partículas de lipoproteinas de alta densidade (HDL) adsorvem o colesterol derivado da degradação celular
em tecidos (inclusive artérias) e o transferem para particulas VLDL e LDL.

· As hiperlipidemias podem ser primarias ou secundarias a uma doença (ex.: hipotireoidismo). São classificadas,
de acordo com qual partícula de lipoproteína esta elevada, em seis fenótipos (classificação de frederickson).
Quanto mais alto o LDL-colesterol, e quanto mais baixo o HDL-colesterol, mais alto o risco de cardiopatia
isquêmica.

Tratamento medicamentoso das dislipidemias
Quando não se consegue atingir as metas lipídicas com as medidas de mudança no estilo de vida, está indicado o
tratamento medicamentoso. Dentre os medicamentos mais utilizados estão as estatinas, as resinas de troca, os fibratos,
o ácido nicotínico e os inibidores seletivos da absorção do colesterol.

· Estatinas: são os medicamentos de escolha para reduzir o LDL-C. Sua estrutura química é semelhante a da
hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), um precursor do colesterol. As estatinas inibem a ação da HMG-
CoA redutase, enzima importante na síntese do colesterol, levando não só a menor formação de colesterol no
fígado como também um aumento dos receptores de LDL na superfície hepática. As estatinas elevam também o
HDL-C em 5% a 15% e reduzem os triglicérides em 7% a 30%, podendo portanto, serem utilizadas nas
hipertrigliceridemias leves a moderadas. Estudos recentes mostram uma redução de 25% a 60% na incidência
de doença arterial coronariana com uso das estatinas, reduzindo também o risco de angina pectoris, de
acidente vascular cerebral e da necessidade de revascularização miocárdica.
Mecanismo de ação: inibem a síntese de colesterol no fígado, desemcadeando reações compensatórias que
aumentam a depuração plasmática de LDL. Ex.: sinvastatina, lovastatina (pró-farmacos).

· Resinas de ligação de ácidos biliares: são fármacos não absorvíveis (colestiramina e colestipol), que diminuem a
absorção de sais biliares, e, portanto do colesterol. Tem indicação específica para tratamento das
hipercolesterolemias. Podem ser utilizadas isoladamente ou em associação com as estatinas. É medicação de
escolha em crianças.
Obs.: interferem na absorção de vitaminas lipossolúveis, clorotiazidas, digoxina, varfarina.

· Fibratos: os fibratos estão indicados para o tratamento da hipertrigliceridemia endógena. Sua utilização é
recomendada quando os níveis ideais de triglicérides não forem atingidos com a mudança adequada no estilo
de vida. Quando a trigliceridemia endógena for muito elevada (>500mg/dl) está indicado o início do tratamento
medicamentoso juntamente com a dieta adequada. Os fibratos também aumentam o HDL-C e diminuem o LDL-
C. fármacos Clofibratos, bezafibratos.

Outros fármacos:

Fármaco 52

· Ácido nicotínico: O ácido nicotínico aumenta a degradação hepática das lipoproteínas LDL e VLDL, levando
portanto a uma diminuição dos níveis plasmáticos do LDL-C, VLDL-C e dos triglicérides. O ácido nicotínico pode
reduzir o LDL-C em 5%-25%, os triglicérides em 20%-50% e aumentar o HDL-C em 15%-35%.

· Inibidores seletivos da absorção do colesterol (ezetimibe): Esse medicamento reduz a absorção de colesterol
pelo intestino, levando a uma redução do colesterol hepático, aumentando, portanto o número de receptores
de LDL-C no fígado. O ezetimibe não é absorvido, não havendo, portanto, risco de toxicidade sistêmica. Deve ser
utilizado juntamente com uma estatina.
Mecanismo de ação: age nas bordas em escova impedindo a absorção do colesterol.

· TG marinhos (Omega 3) – reduzem TG plasmáticos, VLDL e aumentam colesterol total.

Fármaco 53

Angina (cardiopatia isquêmica)
Ocorre angina qdo a oferta de O2 ao miocárdio é insuficiente para suas necessidades. A dor tem distribuição
característica no peito, membro superior e pescoço e é ocasionada por esforço físico, frio ou agitação.
A angina pd ser de três tipos:
- Angina estável – causada pelo esforço físico, é produzida por um aumento da demanda sobre o coração causada por
um estreitamento fixo dos vasos coronarianos, quase sempre por ateroma. A terapia sintomática é direcionada para
alterar o trabalho cardíaco usando nitratos orgânicos, antagonistas dos receptores beta adrenérgicos (não seletivos
entre b1 e b2) e/ou antagonistas de cálcio. Juntamente com o tratamento da doença ateromatosa subjacente,
geralmente incluindo uma estatina e profilaxia contra trombose com um antiplaquetário, geralmente aspirina.
-Angina instável – esta se caracteriza por dor que ocorre com, cada vez menos, esforço físico, culminando em dor de
repouso. A patologia é semelhante ao infarto do miocárdio, se tem aterosclerose sem oclusão completa do vaso o
intuito da terapia é reduzir o risco de infarto. A aspirina faz cair pela metade o risco de infarto, a heparina e os
antagonistas dos receptores de glicoproteinas plaquetarios fazem um acréscimo a esse beneficio.
- Angina variantes – esta é incomum, ocorre em repouso e é causada por espasmo coronariano, novamente, em geral,
associado a doença ateromatosa. A terapia é com vasodilatadores coronarianos (ex.: nitratos orgânicos, antagonistas de
cálcio).

Fármacos antianginosos

· Nitratos orgânicos – relaxam is músculos lisos vasculares e alguns outros (ex.: esofágico e biliares). Causam
acentuado relaxamento venoso, com uma consequente redução da pressão venosa central (redução da pré
carga).
Em resumo, a ação antianginosa dos nitratos envolve:
Redução do consumo cardíaco de oxigênio, secundariamente redução da pré-carga e da pós-carga cardíaca.
Redistribuição do fluxo coronariano em direção a áreas isquêmicas através de colaterais.
Alivio do espasmo coronariano
Mecanismo de ação : os nitratos organicos são metabolizados com a liberação de oxido nítrico. Em concentrações
atingidas durante o uso terapêutico, isto envolve uma etapa enzimática e, possivelmente, uma reação com grupos
sulfidrila dos tecidos. O oxido nítrico ativa a guanilato ciclase solúvel, aumentando a formação de GMPc, que ativa a
proteína quinase G e leva a uma cascata de efeito no músculo liso, culminando em desfosforilação das cadeias leve da
miosina e sequestro de calcio intracelular, com consequente relaxamento.

Caderno
Mecanismo de ação -> doadores de NO, penetra na cel do musc liso vasc, aum GMPc estimulando PTN PKC, diminuindo
[Ca++]i, causando vasodilatação (melhora a irrigação) dim PA e DC, dim a demanda de Oxig pelo coração.
Reação adversa – cefaleia vascular

Fármaco 54

· Ativadores dos canais de potássio (k+)- O nicorandil combina a ativação do canal de K com ações
nitrovasodilatadoras. É um dilatador arterial e venoso, causa os efeitos indesejáveis esperados como cefaleia,
rubor e tonturas. É usado em pacientes que continuam sintomáticos apesar de uma ótima conduta com outros
fármacos, mtas vezes enquanto aguardam cirurgia ou angioplastia.

Caderno
agem nos vasos, nas cels do musc liso vasc. Causa efluxo de K+, essa sobrecarga positiva esta relacionada com a
hiperpolarização, inibindo Voc’s de Ca++. Dim [Ca++] -> vasodilatação. Ex.: nicorandil

· Antagonistas dos receptores beta adrenergicos (não seletivos)– são importantes na profilaxia da angina e no
tratamento de pacientes com angina instável. Funcionam para estas indicações, reduz o consumo cardíaco de
oxigênio. Ademais , reduz o risco de morte após infarto do miocardio, através de sua ação antiarritmica.
Caderno
Presente no miocárdio, dim o consumo de oxigênio pelo coração, dim DC, inibe a secreção de renina nos rins,
dim o tônus. Ex.: Propanolol, metropolol

· Bloqueadores do canais de cálcio (ou antagonistas de cálcio) – bloqueiam a entrada de cálcio, impedindo a
abertura dos canais de cálcio controlados por voltagem. Impedem espasmos e a vasoconstrição. Ex.: verapamil,
diltiazem.
Efeitos sobre a musculatura lisa – dilatação arteriolar generalizada
Efeito cardíaco – proteção isquêmica, vasodilatação e a dim do trabalho cardíaco reduzem a demanda
metabólica cardíaca.
Reação adversa- constipação, hipotensão postural, cefaleia.

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Cardiotônicos

Cardiotônicos: Aumentam a força de contração e o DC, indicados no tratamento de Insuficiência Cardíaca..
Tratamento de ICC e aritimias cardíacas
Fisiologia da Insuficiência Cardíaca
Insuficiência Cardíaca: falha do coração em bombear sangue suficiente para suprir as necessidades de O2 e nutrientes
do organismo. Causando dim do DC, e excesso de trabalho para o coração.

Fármaco 55

Insuficiência cardíaca aguda:
↓DC

Baroreceptores

Taquicardia ↑ RVP ↑ Sistema RAA

Insuficiência Cardíaca (resposta tardia):
DC

Compensação renal (retenção de água e sódio)

Edema

Sinais e Sintomas: Taquicardia, ↓ tolerância exercício, dispnéia, edema periférico e pulmonar, cardiomegalia.

Medicamentos Cardiotônicos:
M Digitálicos (inibição de na+/K+/ Atpase) – inibe a saída de [Na+]i despolarizando a fibra abrindo Voc’s de Ca++, que
estimula a saída de calcio do reticulo.
Ex.: digoxina, oubaina, digitoxina (deve-se evitar o uso desses medicamentos com cafeína pois potencializa seu efeito).
Efeitos: aum [Ca++] dentro do miocito, aum FC = ionotropismo positivo
Dim FC = cronotropismo negativo. Levam tbm a uma inibição da atividade simpática adrenérgica.

M Não digitálicos – aum [Ca++]i sobre dois mecanismo:
- agonistas B1 (dopamina, dobutamina) aum a síntese de AMPc e produção de Ca++
- inibidores da fosfodiesterase (PDE) reduzem a degradação de AMPc. Ex.: milrirona

Efeitos – aum [AMPc]= aum o inotropismo, vasodilatação.

Dilatação coração
Edema pulmonar
Desoxigenação
Edema periférico

Fármaco 56

Fármaco 57

Secreção gástrica
As principais secreções do estômago são: Ácido Clorídrico (HCl), Pepsinas, Fator Intrínseco, Muco, Bicarbonato,
Gastrina, Histamina.
Glândulas gástricas
· Glândulas mucosas do colo: recobrem a superfície da mucosa gástrica
· Glândulas gástricas (ou oxínticas):
ácido clorídrico
pepsinogênio
histamina
fator intrínseco

· Glândulas pilóricas:
gastrina

Secreção Ácida Gástrica
O líquido secretado e lançado no estômago é denominado suco gástrico, sendo uma mistura de secreções das células
epiteliais superficiais e das secreções das glândulas gástricas. Os componentes do suco gástrico: Água, HCl, Pepsina,
Fator Intrínseco, Muco, Bicarbonato

Ácido Clorídrico
Produzido pelas células parietais.
Três agonistas fisiológicos da secreção de HCl por parte das células parietais:
1. Histamina (parácrino) (inibição da cimetidina)
2. Acetilcolina (neurócrino)
3. Gastrina (endócrino)
Destrói a maioria dos microorganismos digeridos. Catalisa a clivagem dos Pepsinogênios inativos em Pepsinas ativas.
Proporciona um ambiente com pH baixo que é necessário à ação das Pepsinas na digestão de proteínas e peptídeos.
Mecanismo de secreção do HCl
O íon H+ é bombeado para o estômago contra um gradiente de concentração (pH de 7 para pH de 1). Bomba de H+-K+-
ATPase (inibição do omeprazol).
Gastrina
Liberada pelas células G, no antro gástrico, promove a secreção de HCl e dos Pepsinogênios. Estimula a produção de
histamina, que irá estimular as células parietais a produzirem HCl. A secretina e o peptídeo inibitório gástrico,
produzidos no intestino delgado inibem a produção de gastrina. Quando o pH do suco gástrico cai abaixo de 3,0 à
secreção de gastrina é inibida. Estímulos nervosos vagais liberam o Peptídeo liberador de gastrina - GRP (ou
bombesina).

Fármaco 58

Pepsinas
Grupo de proteases secretadas pelas células principais das glândulas gástricas. São secretadas como pró-enzimas
inativas, denominadas pepsinogênios. Os pepsinogênios são transformados em pepsinas ativas pela clivagem das
ligações ácido-lábeis, quanto mais baixo é o pH mais rápido é a conversão. As pepsinas podem digerir até 20% das
proteínas existentes em uma refeição típica. Quando o conteúdo duodenal é neutralizado, as pepsinas são inativadas
irreversivelmente pelo pH neutro.
Fator Intrínseco
Glicoproteína secretada pelas células parietais do estômago, necessário a absorção normal de Vitamina B12 (fixa a
Vitamina B12 e permite que seja absorvida no íleo). É liberado em resposta aos mesmos estímulos que induzem a
secreção de HCl pelas células parietais. A secreção do fator intrínseco é única função gástrica essencial para a vida
humana.
Secreção de Muco
As mucinas são secretadas pelas células mucosas, localizadas nos colos das glândulas gástricas, e pelas células epiteliais
superficiais. A manutenção da camada mucosa protetora requer a síntese contínua de novas mucinas que deverão
substituir aquelas que são clivadas pelas pepsinas. A secreção do muco é estimulada por alguns dos mesmos estímulos
que aceleram a secreção do ácido e dos pepsinogênios, especialmente pela acetilcolina.
Secreção de Bicarbonato
As células epiteliais superficiais secretam também um líquido aquoso que contém Bicarbonato (HCO3-). O Bicarbonato é
aprisionado pelo muco viscoso, tornando alcalina a camada mucosa. O gel mucoso protetor, que se forma sobre a
superfície luminal do estômago, e as secreções alcalinas nele contidas constituem uma barreira mucosa gástrica que
previne o ataque da mucosa pelo conteúdo gástrico. O muco permite que o pH das células epiteliais (pH=7) seja
mantido nas vizinhanças de um valor neutro, apesar de pH luminal baixo (pH=2).
Barreira Mucosa Gástrica
A proteção do epitélio gástrico depende da secreção de muco e Bicarbonato, isolados nenhum dos dois consegue
manter próximo dos valores neutros o pH da superfície das células epiteliais.
Mecanismo protetor da mucosa – prostaglandinas E2 e I2 (aum a produção de muco e de bicarbonato -> dim a secreção
acida, aum a vasodilatação).

Secreção gástrica
Plexo submucoso – relacionado com secreção
Plexo mioentérico – relacionado com contração

Secreção gástrica
Reduzir: terapia antissecretória (inibe H+/K+/ATPase)
Neutralizar: terapia por antagonismo químico.
Obs.: a cafeína e o cálcio estimulam as cels pépticas e parietais. A elevação do pH na região gástrica estimula a secreção
de mais acido = REBOTE ÁCIDO.
Estimulado pela Ach

Fármaco 59

1) Terapia antissecretória (reduz a secreção de intrínseco, importante para absorção da vitamina B12 na região
intestinal)
Antagonista de receptor H2 (um grupo de fármacos, que são usados no tratamento e úlceras gastrointestinais)-
Cimetidina, ranitidina, loxatidina
Mecanismo de ação - São antagonistas competitivos (bloqueadores) do receptor da histamina das células parietais e
nos mastócitos do estômago.

Inibidores da bomba de prótons (grupo de fármacos, que são usados no tratamento de úlceras
gastrointestinais) - omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol
Mecanismo de ação - Inibem irreversivelmente a bomba (canal) de protons, ou H+/K+ ATPase, na membrana das células
parietais (oxinticas) gástricas. A diminuição da atividade dessa proteína diminui a concentração de íon hidrogênio H+
ou prótons no lúmen gástrico, e portanto aumenta o pH, tornando-o menos ácido. A acidez gástrica é altamente
agressiva, e uma vez formada uma úlcera ela só é curável se a secreção ácida for diminuida.

Fármaco 60

Anticolinérgicos (podem ser substâncias extraídas de plantas ou ser sinteticamente produzidas. Sua
característica é inibir a produção de acetilcolina. Os anticolinérgicos são classificados como diretos e indiretos.
Os anticolinérgicos diretos também chamados de anti-muscarínicos, que são drogas que antagonizam, nos
receptores muscarínicos e anti-nicotínicos por antagonizar a ação da acetilcolina nos receptores nicotínicos. Os
anticolinérgicos indiretos agem interferindo na síntese, armazenagem e liberação da acetilcolina, a exemplo
da toxina botulínica)– Pirensepina

Análogos das PG ( são moléculas que são sintetizadas para se ligar a um receptor de prostaglandina. Uma maior
utilização dos análogos de prostaglandina é limitada pelos efeitos colaterais indesejáveis e seu potencial
efeito abortivo)- misoprostol, emprostil

2) Terapia por antagonismo quimico ou por neutralização
· Antiácidos (é qualquer substâncias, normalmente uma base, cuja função é neutralizar a acidez estomacal. É
comum a utilização do bicarbonato de sódio (NaHCO3), que ao reagir com o ácido clorídrico(HCl) presente no
estômago resulta em cloreto de sódio (substância neutra), água e gás carbônico.)
Sistêmicos NaHCo3- , aum NaCl
Não sistêmicos: hidróxido de magnésio (característica básica) e de alumínio.
Obs.: Os sistémicos podem produzir alterações do equilíbrio ácido-base por absorção de cátions. Os antiácidos não-
sistémicos dão origem, no intestino, a compostos básicos insolúveis, não absorvíveis.

Motilidade do TGI
Os fármacos que alteram a motilidade do TGI incluem:
Constipação : laxantes – ação leve fezes semi-solidas
Purgativos – ação intensa fezes liquida

Obs.: São substancias pró cinéticas aumentam a velocidade do TGI

Emêse – náusea e vomito causado por estimulo emetogênico (não administrar medicamento V.O).
Estimulo da emese pd ser: estresse emocional, odor, sabor, enxaqueca, excesso de álcool no estomago (irrita a mucosa
gastrica), cinetose alcoólica. Alem disso algumas substancias como digoxina (utilizado para tratamento cardíaco –
glicosídeo digitálico) e opióides (dor).

Ambas com o msm PA só que
com concentrações diferentes

Fármaco 61

Fármacos anti eméticos
Anti-histaminicos (classe de medicamentos utilizados para alergias, mas como são antagonistas de receptor H –
tem varias classes H1 inflamação, H2secreção gástrica, H3 SNC) – mepiremina, dimendrinato
Anti-muscarinicos – buscopan simples
Antagonista de receptor D2 – bromoprida, domperidona
Antagonista de receptor D2 e 5HT3 – metoclopramida
Antagonista de receptor 5HT3 – propiceterona, androceteroma
Anti-inflamatorios esteroidais
Benzodiazepínicos (BZP) – tem efeito ansiolítico

Coagulação sanguínea
A coagulação sanguínea é a conversão de sangue fluido em um gel solido ou coagulo. O evento principal é a conversão
de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina por ação da trombina, o ultimo passo de uma complexa cascata
enzimática. Os componentes (chamados fatores) estão presentes no sangue como precursores inativos (zimogênios) de
enzimas proteoliticas e co-fatores. Estes são ativados por proteólise, sendo as formas ativas designadas pelo sufixo “a”.
os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa) são todos serina-preoteases. A ativação de pequenas quantidades de cada
fator catalisa a formação de quantidades maiores do fator seguinte, que catalisa a formação de quantidades maiores do
próximo, e assim sucessivamente; por conseguinte, a cascata funciona como um mecanismo de amplificação.
Como é de se esperar, esta cascata enzimática em aceleração precisa ser controlada por inibidores, pq senão todo o
sangue no corpo se solidificaria dentro de minutos após o inicio do processo hemostático. Um dos fatores mais
importantes é a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da cascata. O endotélio vascular tbm limita a
extensão do trombo ativamente.
Existem duas vias principais de formação da fibrina (figura 21.1), uma delas chamada “intrínseca” (pq todos os
componentes estão presentes no sangue) e a outra de “extrínseca” (pq alguns componentes vem de fora do sangue). A
via extrínseca é especialmente importante no controle da coagulação sanguínea e pode ser denominado de via in vivo.
A via intrínseca (cuja melhor designação é via de contato) é ativada qdo o sangue extravasado entra em contato com
uma superfície artificial como o vidro.

Lesão tecidual
Lib fosfolipídios, Ca++ que ativa
Fator Xa (cascata de coagulação)
age
Fator IIa (pro-trombina)
Favorece a agregação plaquetária
Fator XIIa Fibrinogênio e fibrina
Via Extrínseca Via Intrínseca
Fatores presentes no sangue (in vitro).
A superficie inerte do vidro ativa o fator XII -> XI etc.

Fármaco 62

Homeostase – relaciona-se com a suspensão da perda de sangue de um vaso lesado -> agregação plaquetaria ->
coagulação -> rede de fibrinas.

A tríade de Virchow é uma teoria elaborada pelo patologista alemão Rudolf Virchow (1821-1902). A tríade é composta
por três categorias de fatores que contribuem para a trombose venosa ou arterial:
1. Lesão ao endotélio vascular
2. Alterações no fluxo sanguineo (estase, turbulência)
3. Alterações na constituição do sangue (hipercoagulabilidade) ou coagulação anormal do sangue

Terapia farmacológica
1) Promove a homostasia (raramente usado)
2) Tratamento ou prevenção da trombose (mto usado)
Mecanismo: função plaquetaria, coagulação sanguínea, remoção da rede de fibrina.

Fármaco 63

Anticoagulantes
Os anticoagulantes são os fármacos usados para prevenir a formação de trombos sanguíneos.
· Injetáveis (ação imediata):
o Heparina – Injetada V.I. ativa antitrobina III que inibe a formação de uma serie de fatores da cascata de
coagulação
o LMWH (heparina de baixo peso molecular) – admistração subcutanea
o Trudina – inibidor direto da trombina

· Uso oral (ação em dias)

o Varfarina – apresenta similaridade com a vitamina K, é um inibidor competitivo da vitamina K redutase ( denominado
antagonista competitivo da vitamina K, pq impede a ação da vitamina K, substância indispensável para a
síntese hepática de vários fatores de coagulação (II, VII, IX e X). Deste modo, diminui-se a atividade biológica
da pro-trombina, com atraso da formação da trombina e diminuição da coagulação sanguínea).
Obs.: A varfarina é transportada ligada a PTN plasmáticas (98%) e 2% livre (efeito terapêutico). A digoxina compete com a varfarina
pela msm PTN transportadora
(digoxina promove o
deslocamento da varfarina).

Fármaco 64

Fármacos antiinflamatórios
Os mediadores químicos da inflamação são produzidos a partir de substancias de natureza lipídica e nem sempre estão envolvidas
com o processo de inflamação.

EX.: Prostagladinas (PG)
Tromboquixanos (TX)
Leucotrienos (LT)

Obs.: PG, TX e LT são produzidos pelo acido araquidônico (composto presente na membrana plasmática) pela ação das enzimas COX
e LIPOX.

Mecanismo de ação : membrana plasmática um dos componentes é Acido araquidônico (AA) que é liberado pela ação da fosfolipase
A2 (PLA2), libera AA no citoplasma deixando-o livre para ação de duas enzimas COX e a LIPOX.
COX -> forma PG* e TX
LIPOX -> forma LT ( hipersensibilidade e vasoconstrição).
* (dor, importante para as cels do estomago para proteção gástrica e para perfusão renal)

Isoformas da Cox
o COX 1 – reação fisiológicas (encontrada em plaquetas libera TXA2)
Seu bloqueio leva a dim de PG, prostaciclinas e TX

o COX 2 – processos inflamatórios, presentes em tecido lesado (encontrada endotelio vascular produção de PGI2 ->
vasodilatação)
Seu bloqueio evita os efeitos indesejáveis da inflamação, mas aum [LT] promovendo broncoespasmo (indivíduos
asmáticos tem uma precipitação da crise asmatica).

o COX 3 – Encontrada em macrófagos

Eicosanoides
Eicosanóides são mediadores inflamatórios (que modulam a resposta inflamatória) de origem lipídica, sintetizados a
partir dos ácidos graxos ômega-6, como o ácido araquidônico (AA).Frente a um estímulo antigênico, AA, são
mobilizados da membrana de células imunes pela enzima fosfolipase A2. Esses ácidos graxos competem entre si pelas
mesmas vias enzimáticas (cicloxigenase e lipoxigenase) para a formação dos eicosanóides.
PGA2- formada a partir de PGH2, efeito vasodilatador e antiagregante.

Autacoides – não possuem lugar de síntese e degradação
AINE

Fármaco 65

AINES – antiinflamatorios não esteroidais
Anti-inflamatórios não-hormonais promovem inibição da ciclooxigenase, enzima envolvida na produção de
prostaglandinas. Não interferem com a geração de leucotrienos, mantendo parte do processo inflamatório inalterado e
ativo. Seu principal uso é na redução dos sintomas da inflamação como a dor e o edema no local.
Principais grupos de AINES:
a) Salicilatos – AAS e diflunisal
Fenilbutazona, diclofenaco, ibuprofeno, fenoprofeno, piroxican, nimesulida.
Reação adversa dos AINES
- gastrointestinais – gastrite, ulcera etc
- Renal – dim PG causa isquemia renal
- Cardiovasculares – hipernatremia
- Hematologicas – hemorragia
- respiratória – broncoespasmo
- dermatológica – urticaria e erupções cutâneas
- SNC – pd aum a excitabilidade do tecido nervoso

AIES – antiinflamatorios esteroidais
Anti-inflamatórios ditos hormonais (esteroides), também conhecidos como glicocorticoides, corticoides ou
corticosteroides, são agentes inibidores da produção de prostaglandinas e leucotrienos pela ação inibitória sobre a
enzima fosfolipase A2, por meio da liberação de lipomodulina (mediador proteico anti-inflamatório). O resultado final
da ação destes anti-inflamatórios é a parcial ou total redução da liberação dos prostaglandinas e também dos
leucotrienos. A lipomodulina atua por inibir diretamente a enzima PLA2.
Qualquer um desses mecanismos poderia contribuir para a redução na produção tanto do fator ativador de
plaquetas quanto dos eicosanoides, observada na presença de corticoides. Os glicocortocoides reduzem a transcrição
de várias proteínas inflamatórias, como algumas citocinas, óxido-nítrico sintetase induzida e ciclooxigenase 2. Tal efeito
explica grande parte de suas ações farmacológicas.

Reação adversa-

Fármaco 66

MP
AA
PLA2
AA
Citoplasma
COX LIPOX
LT TG e TX
AINES
(-)
[LT] os AINES
(-)
AIES*
*AIES – núcleo esteroidal.
Glicorticoides (cortisol) – aum a
glicemia
Mineralocorticoides – aum [Na+]
(aldosterona)

Fármaco 67

Analgésicos opióides (A.O)
Utilizados qdo os AINES e AIES não produzem analgesia, podem causar toxicidade.
Os receptores opióides são encontrados na supraespinal, TGI, região periférica (nesses receptores efeitos analgésicos)
Mecanismo de ação: Os A.O inibem a propagação do impulso nervoso da regiao dos receptores ate o centro da dor. Para isso
aumenta a condutância da célula ao potássio, que leva a uma hiperpolarização fazendo com que a propagação do impulso fique
prejudicada.

O Opiaceo é uma droga derivada da morfina, tem ação idêntica a morfina.
- narcóticos – drogas que induzem o sono
- hipnoanalgesicos – deprimem seletivamente o SNC

Morfina
· Atua em receptores: Um, kappa e delta -> acoplados a proteína Gi, que inibe a AC, dim AMPc, causando dim da
excitabilidade.
· Efeitos da morfina – analgesia, dim da dor, sedação, sono.
· Farmacocinetica – sofre metabolismo de primeira passagem entra na BHE. Tolerância –indução enzimática (mta
exposição a morfina).
· Superdosagem – suporte respiratório, monitoramento da PA, lavagem gástrica, ou aplicar NALOXONA
antagonista do receptor opioide.
· Morfina – para ser retirada do corpo é adm METADONA (agonista parcial do receptor opioide)
· Sindrome de abstinência- sudorese, tremor, aum PA, palpitação rapida, colicas, diarreia.

Fármaco 68

Diabetes melitos (DM)
DMT2 – resistente a insulina (geralmente indivíduos obesos)
Ou as cels beta não estão secretando insulina
Ou o tecido periférico não esta respondendo a insulina
· Tratamento – exercícios fisicos, hipoglicemiantes orais ou antihiperglicemiantes, insulina e dieta rigorosa.
· Sintomas (em casos descompensados) – glicosuria, poliúria, polidipsia.

DMT1 – hormônio que atua é o glucagon, estimula a lipólise que libera ácidos graxos para a CS que qdo estão no fígado há
produção de corpos cetonicos = ACIDOSE.
· Diagnostico – urina (presença de cetonas e glicose), sangue (dosagem da glicemia, HB glicada e TO TG).

Controle da glicemia
Celulas beta pancreáticas formam pré-pro insulina -> complexo de golgi -> pro insulina -> insulina + peptidio C. cels beta presença
do GLUT 2 que capta glicose para sofrer glicolise liberando ATP.
A exocitose de Insulina + peptídeo C, essa insulina entra novamente na célula para estimular a produção de mais insulina
(sinalização autocrina).

Caso o paciente se apresente
hipoglicemia
Para saber se ele é
hiperglicêmico ou se é DMT1
que faz utilização de insulina
e não se alimentou, faz-se a
pesquisa de peptídeo C – se
estiver presente na CS quer
dizer que a insulina que
causou hipoglicemia é de
origem endógena.

Fármaco 69

Fármacos para o controle da glicemia

· Hipoglicemiantes orais – exigem a presença das células beta pancreáticas. Ex.: Sulfoniureias
Mecanismo de ação: aumenta a secreção de insulina pelo pâncreas, bloqueando o ATP.
· Agentes antihiperglicemiantes – biguanidas –( mecanismo não bem esclarecido) relacionado com alteração da
expressão gênica dos receptores.

· Inibidores da alfa glicosidade – lentificam o processo de digestão, dim a hidrolise ligações glicosídicas.
· Tiazoxidinodionas – aum transcrição de genes da insulina, dim a gliconeogênese.

Fármaco 70

Sedativos
Diminuem a excitação, efeito calmante, sem induzir o sono, tem ação prolongada.
Sedativo é nome que se dá aos medicamentos capazes de reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante, com pouco
ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou mentais. O termo sedativo é sinônimo de calmante ou sedante.
Um medicamento hipnótico ou sonífero deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de
sono que se assemelhe o mais possível ao estado do sono natural.
Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda do sistema nervoso central (SNC) do que a sedação, o
que pode ser obtido com a maioria dos medicamentos sedativos, aumentando-se simplesmente a dose. A depressão
gradativa dose-dependente da função do SNC constitui uma característica dos agentes sedativos-hipnóticos, na seguinte
ordem: sedação, hipnose, anestesia, efeitos sobre a respiração/função cardiovascular e coma. Cada medicamento difere
na relação entre a dose e o grau de depressão do SNC.

r Barbituricos - São usados como antiepilépticos, sedativos e hipnóticos.
o Podem ser de ação longa, curta ou ultra curta. Ex.: fenobarbital (antiepiletico)
o Janela terapêutica estreita, deprimem tds as cels excitáveis
o Barbiturios – são depressores do SNC não seletivos, qdo se associam ao canal de Cl- promove sua abertura (influxo
de carga neg – dim a excitação) potecializando a ação do GABA.

Mecanismo de Ação: Todos os barbitúricos deprimem o sistema nervoso central (SNC) com efeito semelhante
aos anestésicos inalatórios como o halotano. De maneira semelhante aos benzodiazepínicos, aumentam a ação
do GABA, via de regra, um neurotransmissor inibitórico do SNC; esse aumento é feito por uma ligação em sítio
específico do receptor de GABA tipo A (GABA), porém em local diferente dos benzodiazepínicos, com ação
menos específica. Na verdade, esses receptores nada mais são que canais iônicos de cloreto.
Farmacocinetica – absorção varia com a solubilidade, se liga a PTN plasmáticas. Pd se acumular no tecido
adiposo (redistribuição). São biotransformadas pela CYP3A4, excretados na urina.
Efeitos adversos – depressão do sistema respiratório, dim PA, discreto relaxamento músculo esquelético.

Benzodiazepínicos
r Funções dos Benzodiazepínicos: Os benzodiazepínicos produzem cinco efeitos principais no organismo:
sedativos, hipnóticos, ansiolíticos,relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Os efeitos descritos são
diferentes conforme o benzodiazepínico, entretanto, as respostas citadas estão presentes em todos os eles. Por
exemplo, o Midazolam (Dormonid), Flurazepam (Dalmadorm) e Flunitrazepam (Rohypnol) são
benzodiazepínicos com propriedades eminentemente sedativo-hipnóticas; Eles são usados, também no preparo
de pequenas cirurgias e exames laboratoriais. Por outro lado, o Alprazolam (Frontal) tem uma ação mais
ansiolítica e menos sedativa.
As propriedades descritas acima tornam os benzodiazepínicos úteis no tratamento da ansiedade, insônia, agitação,
apreensões, espasmos musculares, abstinência do álcool e como pré-medicação nos procedimentos médicos ou
odontológicos.
Alguns benzodiazepínicos (entre eles o Rivotril) são também usados nas crises mioclônicas (contrações musculares
súbitas e involuntárias), ausências (perda transitória de consciência), crises convulsivas tônico-clônicas e ainda, no
tratamento da Doença do Pânico.

Fármaco 71

Na maioria das vezes o benzodiazepínico é administrado por via oral, no entanto, ele também pode ser dado por via
intravenosa, intramuscular ou retal. Atenção: o pico do efeito (ponto máximo da concentração sanguínea) do é
alcançada mais rapidamente quando a via de administração for oral e não intramuscular. Assim sendo, havendo
necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa é preferível à intramuscular.
r Duração das ações dos Benzodiazepínicos : Os diferentes benzodiazepínicos
existentes, Clordiazepóxido (Librium, Psicossedin); Diazepan (Valium, etc.); Clonazepam (Rivotril,
etc.); Bromazepam (Lexotam, etc.); Alprazolan (Frontal e etc.); Lorazepam(Lorax, etc.); Cloxazolan, (Olcadil) e
outros, são classificados como sendo de curto, médio e longo prazo quanto ao tempo que permanecem fazendo
efeito (agindo) no organismo. Apoiados na duração do tempo de ação, pode-se deduzir que os
benzodiazepínicos de tempo médio são os mais indicados para tratar a insônia. Já os benzodiazepínicos de
duração maior são recomendados para o tratamento da Ansiedade Generalizada.

r Efeitos colaterais: O novo grupo de drogas, inicialmente recebida com otimismo pela profissão médica, aos
poucos produziu preocupações, em particular, o risco de dependência que se tornou evidente na década de
1980. Embora os antidepressivos com propriedades ansiolíticas foram introduzidos, e existe uma crescente
consciência dos efeitos adversos dos benzodiazepínicos, eles continuam a ser usados de forma exagerada e
trivial para aliviar qualquer ansiedade.
Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepínicos estão relacionados à sua ação sedativa erelaxante
muscular, variando de indivíduo para indivíduo. A sedação produz a depressão, sonolência,tonturas, diminuição da
atenção e concentração. A falta de coordenação muscular pode resultar em quedas e lesões, especialmente entre
os idosos, além da dificuldade para andar. A diminuição da libido edificuldade em ter ereção é um efeito colateral
comum. A desinibição pode surgir levando a pessoa a ter uma conduta social inconveniente. A hipotensão e
a respiração reprimida podem ser encontrada após o uso intravenoso. Efeitos colaterais menos comuns
incluem náuseas e alterações do apetite, visão borrada,confusão, euforia, despersonalização e pesadelos. Casos
de toxicidade hepática têm sido descritos, mas são raros.
r Efeitos a longo prazo: Efeitos adversos tardios produzidos pelos benzodiazepínicos incluem uma deterioração
geral da saúde mental e física que tendem a aumentar com o tempo. Nem todos, porém, enfrentam problemas
com o uso a longo prazo. Os efeitos adversos podem incluir também o comprometimento cognitivo, bem como
osproblemas afetivos e comportamentais: agitação, dificuldade em pensar de forma construtiva, perda do
desejo sexual, agorafobia e fobia social, ansiedade, depressão maior, perda de interesse em atividades de
lazer e incapacidade de sentir ou de expressar as emoções. Além disso, pode ocorrer uma percepção alterada
de si, do ambiente e nas relações sociais.

r Uso e abuso dos benzodiazepínicos: Os benzodiazepínicos são comumente utilizados abusivamente e tomado
em combinação com outras drogas de abuso. Em geral, os benzodiazepínicos são seguros e eficazes durante
poucos dias, apesar dos prejuízos cognitivos e comportamentais, tais como a agressão e desinibição que podem
ocorrer ocasionalmente.
Os benzodiazepínicos tomados em overdoses podem causar inconsciência perigosa e profunda. No entanto, eles
são muito menos tóxicos que seus antecessores, os barbitúricos (Gardenal, etc.). A morte raramente resulta quando
um benzodiazepínico é a única droga tomada. Ele, junto a outros depressores do sistema nervoso central (álcool e
opiáceos), gera um aumento da toxicidade.
Curiosidade : Os benzodiazepínicos provocaram uma história original. Eles foram os responsáveis pelo maior número de
ações contra os fabricantes de medicamentos no Reino Unido, A disputa envolveu cerca de 14.000 pacientes e 1.800
escritórios de advocacia. A alegação básica foi a de que os fabricantes sabiam do potencial de dependência, mas,
intencionalmente, não forneceram essa informação aos médicos. Enquanto isto, 117 médicos de clínica geral e 50
autoridades de saúde foram processados pelos pacientes supostamente atingidos pelo efeito indesejado dos

Fármaco 72

benzodiazepínicos, isto é, a dependência e a difícil retirada do ansiolítico. Alastrou-se o sistema: alguns médicos
passaram a exigir um formulário de consentimento assinado pelos clientes. Além disso, os médicos decidiram, antes de
iniciar o tratamento, advertir seus pacientes dos possíveis riscos de dependência e da complicada retirada. Entretanto o
processo judicial contra os fabricantes do remédio deu em nada.

(caderno)
r BZD – janela terapêutica larga, depressores não seletivos, potencializa a ação do GABA.
o Flumazenil – antagonista competitivo do receptor usado em casos de superdosagem.
o Diaxepan – distribuído ligado a PTN plasmáticas (99%), qdo biotransformado ainda tem eficácia
terapêutica e pd sofrer redistribuição. Excreção renal.
- farmacodinâmica : potencializa a ação do GABA abrindo os canais de Cl-, Absorção – variável por causa da
lipossolubilidade.
- Efeitos adversos: comprometimento das atividade psicomotoras, vertigem.

Antidepressivos
o Aumentam a excitabilidade, interferem na concentração das aminas biológicas.
o Alguns tem tempo de tolerância
o Buscam aumentar a concentração de NE e 5HT na fenda sináptica, a elevação ocorre por inibição da
degradação.
Tratamento
1) Inibidores da MAO (inibição reversível ou irreversivel)
MAOa – maior ação nessa
MAOb – degrada dopamina
2) Antidepressivos tricíclicos
3) Inibidores seletivos da recaptação de 5HT. Ex.: fluoxetina
4) Derivados heterociclicos de segunda geração

Mecanismo de ação: A serotonina é um um neurotransmissor, uma substância envolvida na comunição dos neurônios,
associada a regulação do humor, emoções, sono e apetite. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina agem
impedindo a retirada da serotonina da fenda sináptica, local onde este neurotransmissor exerce suas ações. Deste
modo, a serotonina permanece disponível por mais tempo, causando melhora no humor dos pacientes.

Como qualquer droga antidepressiva, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina demoram pelo menos 2
semanas para começarem a fazer efeito e até 8 semanas para atingirem seu potencial máximo.

O principal efeito adverso desta classe são as disfunções sexuais, nomeadamente diminuição da libido e dificuldades em
se atingir o orgasmo, motivo pelo qual estas drogas podem ser usadas no tratamento da ejaculação precoce. Outros
efeitos colaterais comuns incluem náuseas e insônia.

Fármaco 73

BZD (animação disponível em m http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-
nervoso/imagens/sistema-nervoso2.swf)

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