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1. REVISTAS DE REVISTAS ELIAS ATOCHE FIORELLA MR2 NEONATOLOGIA

2. Teplizumab y la función de las células β en la diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico The new england journal o f medicine publicado el 18 de octubre de 2023 y actualizado el 31 de octubre de 2023

3. IMTRODUCCIÓN La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos T destruyen las células β pancreáticas, lo que obliga al uso de insulina externa. Aunque existen avances en su manejo, muchos pacientes jóvenes no logran un control glucémico óptimo. Teplizumab: un anticuerpo anti-CD3 aprobado en 2022, retrasa la progresión de DT1 en etapas tempranas. Estudios previos mostraron que: - Un ciclo de 14 días retrasó la progresión a DT1 clínica 32.5 meses y mejoró la función de las células β. - En pacientes recién diagnosticados (etapa 3), preservó la función residual sin efectos adversos graves. El ensayo PROTECT (Fase 3) evaluó si dos ciclos de teplizumab en niños con DT1 recién diagnosticada pueden: ✅ Preservar la producción de insulina (mediante péptido C). ✅ Mejorar el control glucémico. Este enfoque podría ser el primer tratamiento modificador de la enfermedad en DT1 infantil, reduciendo la dependencia de insulina.

4. OBJETIVOS El *objetivo principal* del ensayo PROTECT fue evaluar si *dos ciclos de teplizumab* (un anticuerpo monoclonal anti-CD3) podían *preservar la función de las células β pancreáticas* en niños y adolescentes con *diabetes tipo 1 recién diagnosticada*, midiendo específicamente: *Objetivo primario: ✅ *Preservación de la función de las células β, cuantificada mediante los niveles de **péptido C estimulado* (un marcador de producción residual de insulina) a la *semana 78* del estudio. *Objetivos secundarios: Además, se buscó determinar si el tratamiento mejoraba variables clínicas clave, como: - 📉 *Reducción en la dosis de insulina* requerida. - 🎯 *Control glucémico* (niveles de HbA1c y tiempo en rango objetivo). - ⚠️ *Frecuencia de episodios de hipoglucemia graves*. - 🔍 *Seguridad y efectos adversos* del tratamiento.

5. Método del Ensayo PROTECT El documento presenta un análisis estadístico detallado como parte de un ensayo clínico fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, que evalúa la eficacia y seguridad de teplizumab en niños y adolescentes con diabetes tipo 1 recién diagnosticada. Aspectos clave del análisis estadístico: Diseño del Estudio y Población: Tipo de estudio: Ensayo multicéntrico , doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Población: 328 pacientes (217 en el grupo de teplizumab y 111 en el grupo placebo) de 8 a 17 años con diabetes tipo 1 diagnosticada dentro de las 6 semanas previas. Estratificación: Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 y estratificados según niveles basales de péptido C (0.2–0.7 pmol/ mL vs. >0.7 pmol / mL ) y edad (8–11 años vs. 12–17 años). 2. Intervención: Teplizumab : Dos ciclos de infusión intravenosa (12 días cada uno, separados por 26 semanas). Placebo: Mismo esquema, con solución salina. Dosis: 0.26 mg/kg/día (máximo 22 mg/día).

6. 4. Métodos Estadísticos: Tamaño muestral: Se calculó para detectar una diferencia ≥40% en los niveles de péptido C con un poder del 90%, un error alfa bilateral de 0.05 y una tasa de abandono del 10%. Análisis primario: Se utilizó un modelo de covarianza (ANCOVA) ajustado por edad y nivel basal de péptido C (transformado como ln [AUC+1]), la dosis de insulina, los niveles de hemoglobina glucosilada y el porcentaje de tiempo en el rango objetivo de glucosa en la semana 78. Los datos faltantes se imputaron con un modelo de mezcla de patrones bajo el supuesto de que no faltaban al azar. Análisis secundario: Se aplicó el *método de Hochberg * para ajustar por multiplicidad [solo si el resultado primario era significativo, ( P < 0.05 )]. Para variables continuas (p. ej., HbA1c, dosis de insulina) se usó ANCOVA. Los eventos hipoglucémicos se analizaron con un *modelo de regresión binomial negativa. Subgrupos preespecificados: Se evaluó la respuesta al teplizumab según edad, sexo, raza, región geográfica, dosis de insulina basal, entre otros.

7. Medida de resultado Descripción de la medida Periodo de tiempo Cambio en el ln (AUC+1) del péptido C estandarizado por la duración de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del péptido C se midió tras una prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) de 4 horas y mide la producción endógena de insulina y la función de las células β. El AUC se calculó mediante la regla trapezoidal y se estandarizó según la duración de la prueba MMTT; es decir, el AUC se dividió entre la última hora de recolección de la muestra de sangre (240 minutos o la última hora de recolección para una MMTT de 4 h). Línea base hasta la semana 78 ¿Qué mide el estudio? Medidas de resultados primarios

8. Medida de resultado Descripción de la medida Periodo de tiempo Uso diario promedio de insulina exógena El uso diario promedio de insulina se calculó en base a los participantes que tenían al menos 3 días de uso de insulina registrados en el diario para la visita de la semana 78. Semana 78 Cambio en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) (%) Cambio en el porcentaje (%) de hemoglobina glucosilada (HbA1c) Línea base hasta la semana 78 Tiempo en rango para el control de la glucemia El tiempo en rango (%) para el control de la glucemia se evaluó mediante el Monitoreo Continuo de Glucosa (MCG). El tiempo en rango se definió como el porcentaje promedio diario de tiempo en que la glucosa de un participante es ≥ 70 mg/ dL y ≤ 180 mg/ dL . El tiempo en rango se calculó con base en los participantes que registraron datos del MCG durante al menos 3 días en la visita de la semana 78, con un rango de al menos 8 horas en un día determinado. Semana 78 Tasa de eventos hipoglucémicos clínicamente importantes Tasa = eventos hipoglucémicos clínicamente importantes/paciente-año. Un episodio clínicamente importante se definió como un valor de glucosa en sangre de <54 mg/ dL (3,0 mmol/L) (es decir, Hipoglucemia de Nivel 2, International Hypoglycemia Study Group , 2017) o un evento de hipoglucemia de deterioro cognitivo grave que requiere asistencia externa (como convulsión, síncope, confusión grave con o sin una lectura confirmatoria de glucosa en sangre baja) (es decir, Hipoglucemia de Nivel 3, International Hypoglycemia Study Group 2017). La tasa de eventos se calculó para cada participante como el número de eventos / tiempo total de seguimiento del estudio. El tiempo total de seguimiento del estudio se calculó como (la fecha del último contacto del estudio - la fecha de la primera dosis + 1) / 365,25. El resumen se basa en los datos informados post-basal en el Diario Electrónico de Eventos Hipoglucémicos ( eDiary ). Durante todo el estudio (desde la primera dosis hasta el último contacto del estudio, hasta 78 semanas) Medidas de resultados secundarios

9. PACIENTES: Un total de 328 niños y adolescentes participaron en el ensayo, siendo asignados aleatoriamente a recibir teplizumab (217 pacientes) o placebo (111 pacientes). ​ Las características iniciales de ambos grupos fueron similares. ​ El tiempo promedio desde el diagnóstico de diabetes tipo 1 fue de 5,3 semanas. ​ Algunos pacientes se retiraron del ensayo (32 en total) o suspendieron el tratamiento pero continuaron en seguimiento (45 en total). ​ Debido a la pandemia de COVID-19, algunos pacientes recibieron su segundo ciclo de tratamiento en la semana 52. ​

10. Resultados Estadísticos: EFICACIA: Variable primaria: Los pacientes tratados con teplizumab mostraron niveles significativamente más altos de péptido C estimulado en la semana 78 en comparación con el grupo placebo (diferencia de medias: 0,13 pmol/ml; IC del 95%: 0,09 a 0,17; p < 0,001). ​ Esto representa una diferencia del 59,3% a favor de teplizumab . El 94,9% de los pacientes tratados con teplizumab mantuvieron niveles clínicamente significativos de péptido C (≥0,2 pmol/ml), frente al 79,2% en el grupo placebo.

11. Variables secundarias: No hubo diferencias significativas en HbA1c, tiempo en rango glucémico o eventos hipoglucémicos después del ajuste por multiplicidad. La dosis media de insulina fue numéricamente menor con teplizumab (0.46 vs. 0.59 U/kg/día), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (IC 95%: -0.28 a 0.02). Análisis exploratorios: Remisión clínica (HbA1c ≤6.5% + dosis de insulina ≤0.25 U/kg/día): resultados descriptivos sin inferencia estadística (no ajustados por multiplicidad).

12. 5. Seguridad: Eventos adversos: Más frecuentes con teplizumab (cefalea, síntomas gastrointestinales, rash , linfopenia , síndrome de liberación de citoquinas leve). Eventos graves: Similares entre grupos, con baja tasa de discontinuación (2 casos de síndrome de liberación de citoquinas en el grupo de teplizumab ). 6. Limitaciones: Pandemia de COVID-19: Afectó la recolección de datos, pero la tasa de abandono fue equilibrada entre grupos. Poder estadístico: El estudio no estaba diseñado para detectar diferencias en los puntos finales secundarios. Sesgo potencial: La mayoría de los participantes eran blancos, lo que limita la generalización.