Rol de las células de Kupffer en la fibrosis hepática

Las células de Kupffer (CK) regulan la inflamación del hígado debido a la presencia de las células de Kupffer M1 que son proinflamatorias al segregar interleucina (IL) -1b, el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-12, IL-18 e IL-23 y las células de Kupffer M2 que son antiinflamatorias al secretar IL-10 y suprimir la inflamación del tejido hepático. Las CK constituyen el sistema reticuloendotelial junto con las células endoteliales sinusoidales hepáticas y las células dendríticas y además expresan niveles variables de MHC-II (complejo principal de histocompatibilidad de clase II) dependiendo del estado del tejido hepático promoviendo la inhibición de los linfocitos T específicos a antígenos.

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Carlos Antonio Macías García, Jorge Cañarte Alcívar; Las células de Kupffer y su rol en el sistema inmunitario hepático
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
ROL DE LAS CÉLULAS DE KUPFFER EN LA FIBROSIS HEPÁTICA
Carlos Antonio Macías García
1
, Jorge Cañarte Alcívar
2-3-4

1
Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí
– Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador

Resumen.- Las células de Kupffer (CK)
regulan la inflamación del hígado debido a la
presencia de las células de Kupffer M1 que son
proinflamatorias al segregar interleucina (IL) -1b,
el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-12, IL-18 e
IL-23 y las células de Kupffer M2 que son
antiinflamatorias al secretar IL-10 y suprimir la
inflamación del tejido hepático. Las CK
constituyen el sistema reticuloendotelial junto
con las células endoteliales sinusoidales hepáticas
y las células dendríticas y además expresan
niveles variables de MHC-II (complejo principal de
histocompatibilidad de clase II) dependiendo del
estado del tejido hepático promoviendo la
inhibición de los linfocitos T específicos a
antígenos.
La fibrosis hepática se va a caracterizar por
la formación de nódulos o placas fibróticas que
van a contener colágeno. La formación fibrosa
van a estar dada por la activación de las células de
Kupffer al recibir señales de los hepacitos
apoptóticos esto causa una acumulación de
lípidos (desbalance homeostático), con la
secreción de citocinas pro-inflamatoria por parte
de las CK M1 que atraerán monocitos y activarán
las células estrelladas hepáticas iniciando la
formación placas fibrosas.
Palabras claves.- células de Kupffer-
fibrogénesis - cirrosis – inflamación hepática.
Introducción.- Las células de Kupffer (CK)
van a ser macrófagos hepáticos no
parenquimatosos con su función principal
destinada a la fagocitosis y presentación de
patógenos de la vena porta y la circulación
arterial, lo que representa una de las primeras
líneas de defensa del organismo. Las CK juegan un
mediador crítico en el desarrollo de patologías
hepáticas. La unión de LPS a TLR4 en la superficie
de las CK activa la vía NF-κB y aumenta la
producción y secreción de citocinas
proinflamatorias, que reclutan linfocitos y otros
leucocitos. También se ha informado de que la
alta acumulación de lípidos en las CK induce la
disfunción mitocondrial y el estrés del retículo
endoplasmático (RE). El estrés del RE promueve la
activación de las vías NF-κB, JNK y CEBP en las CK,
y produce resistencia a la insulina y apoptosis.
Estos datos sugieren que los CK juegan un papel
crítico en el mantenimiento de las funciones
hepáticas y la activación de las células de Kupffer
determinará sus funciones en el daño hepático y
el trastorno metabólico
1
.

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Junto con las células dendríticas (CD) y las células
endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC), las CK
constituyen el sistema reticuloendotelial
2
, cuyas
funciones son eliminar antígenos y patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) y
degradar productos y toxinas de la sangre
sinusoidal. En condiciones normales, las CK
expresan niveles bajos de MHC (complejo
principal de histocompatibilidad) clase II y
moléculas co-estimuladoras y pueden inhibir la
activación de células T específicas de antígeno
inducidas por DC a través de la producción de
prostaglandina E (PGE)
3
.
Bajo una circunstancia de reposo, en
comparación con las CD, las células de Kupffer
expresan niveles significativamente más bajos de
MHC-II y moléculas co-estimuladoras (como B7-1,
B7-2, CD40). Por lo tanto, como APC
intrahepáticas, sus funciones son
significativamente más débiles que las CD
4
.
Además, las células de Kupffer en estado
estacionario pueden secretar prostaglandina E2
(PGE2) y 15-desoxi-delta 12,14-PGJ 2 (15d-PGJ 2),
que pueden inhibir directamente los linfocitos T
CD4+ específicas de antígeno activación. Después
de la invasión de endotoxinas, las células de
Kupffer secretan citocinas antiinflamatorias como
IL-10 y TGF-β en respuesta a la estimulación
continua con bajos niveles de lipopolisacárido
(LPS). Este fenómeno se llama tolerancia LPS.
Además, el aumento de la expresión de moléculas
de adhesión mediada por TLR4 en LSEC y KC
después de la exposición continua a LPS promovió
la captura de células T dentro del hígado, lo que
resultó en un menor número de linfocitos T CD8+
circulantes y respuestas inmunes débiles.
5

INFLAMACIÓN
La inflamación crónica del hígado conduce
a fibrosis y cirrosis, el sistema inmunitario natural
del hígado regula la inflamación al equilibrar la
producción de citocinas proinflamatorias y
antiinflamatorias
6
.
Principalmente la inflamación en el hígado
está regulada por el equilibrio de las células de
Kupffer M1 proinflamatorias y las células Kupffer
M2 antiinflamatorias.
 Células de Kupffer M1 activados: Producen
altos niveles de citocinas como la
interleucina (IL) -1b, el factor de necrosis
tumoral (TNF), IL-12, IL-18 e IL-23, que
ayudan a inducir células Th1 y Th17
específicas de antígenos en respuestas
inflamatorias, promoviendo así la
inflamación.
 Células de Kupffer M2 activados: Secretan
grandes cantidades de IL-10, antagonista de
IL-1R y factor de crecimiento transformante
beta (TGFb), suprimiendo posteriormente la
inflamación y promoviendo la reparación del
tejido
7
.
FIBROGÉNESIS
El desarrollo de la fibrogénesis tiene muchos
factores patológicos, como la inflamación
derivada de las células de Kupffer, la angiogénesis
y la activación de las células estrelladas hepáticas
(HSC) que interactúan entre sí, lo que conduce al
depósito de colágeno.

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La cirrosis es la etapa más avanzada de la fibrosis,
siendo las características más notables en la
patología la formación de tabiques y nódulos. Las
CK o macrófagos hepáticos residentes
desempeñan un papel importante en la
modulación de la inflamación en el desarrollo de
la fibrosis hepática
8
.
Las CK producen especies reactivas de oxígeno,
una variedad de citocinas proinflamatorias, como
TNF-α, IL-1β y proteína inflamatoria de
macrófagos (MIP) -1, que provocan la activación
de las células estrelladas hepática (HSC) y el factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que
se consideran el principal mitógeno para las HSC.
Bajo la influencia del PDGF, así como las proteínas
quimioatrayentes de monocitos tipo I
(quimiocinas), las HSC migran a fuentes de
quimiocinas y comienzan a sintetizar una gran
cantidad de colágeno I. Además de estimular la
síntesis de la matriz intercelular, donde las células
de Kupffer también juegan un papel en su
remodelación debido a la producción de
metaloproteinasas de la matriz
10
.
En la ilustración 2 se muestra la desregulación
inicial en los hepatocitos funcionales (fHep) y las
células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC)
que debido al daño hepático, estas conducen a
interacciones paracrinas complejas de activación
con quimiocinas (flechas rojas) con las células
estrelladas hepáticas inactivas (qHSC) y las células
de Kupffer (KC), creando finalmente un
microambiente sinusoidal disfuncional
compuesto por LSEC disfuncionales (dxLSEC), HSC
activadas (aHSC), las CK activadas (aKC) y
hepatocitos disfuncionales y necroptóticos
(dxHep)
9
. Dando paso a los procesos pro-
inflamatorios anteriormente mencionados.
CONCLUSIÓN
En conclusión se puede tomar en cuenta que las
células de Kupffer van a poseer 2 estados
fenotípicos, en donde, las CK M1 van a secretar
citocinas pro-inflamatorias mientras que las CK
M2 van a secretar citocinas anti-inflamatorias. La
participación de las CK en la fibrogénesis es
elemental en el entendimiento de la evolución de
la patología. Los cuerpos apoptóticos de los
hepatocitos promueven la activación de las
células de Kupffer, que a su vez promoverán la
llegada de monocitos al hígado para activar las
células estrelladas hepáticas que generarán el
desarrollo de placas o nódulos fibrosos de
Ilustración 1: Descripción general de la fibrogénesis hepática
Ilustración 2: Interacción celular entre las células hepáticas en la
fibrosis.

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colágeno contribuyendo al progreso de la
patología.
Bibliografía.
1. Cha J, Kim D, Chun K. The role of hepatic
macrophages in nonalcoholic fatty liver
disease and nonalcoholic steatohepatitis.
BMC [Internet]. 2018; 34(4):133-139.
Obtenido de :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC6333604/pdf/lar-34-133.pdf
2. Colino C, Lanao J, Gutiérrez C. Targeting of
hepatic macrophages by therapeutic
nanoparticles. Frontiers in immunology. 2020;
11(218): 1-17. Obtenido de:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC7065596/pdf/fimmu-11-00218.pdf
3. Nguyen A, Horuzsko A. Kupffer c ell
metabolism and function. HHS. 2016; 1(1): 1-
26. Obtenido de:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC4771376/pdf/nihms721865.pdf
4. Koyama Y, Brenner D. Liver inflammation and
fibrosis. JCI. 2017; 127(1): 55-64. Obtenido de:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC5199698/pdf/jci-127-88881.pdf
5. Huang H, Lu Y, Zhou T, Gu G, Xia Q. Innate
inmmune cells in immune tolerance after liver
transplantation. Frontiers of Immunology.
2018; 9(2401): 1-8. Obtenido en:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389
/fimmu.2018.02401/pdf
6. Xing X, Wu H, Feng H, Yuan Z. Immune
function of nonparenchymal liver cells. GMR.
2016; 16(1): 2-7. Obtenido en:
https://www.geneticsmr.org/articles/immun
e-function-of-nonparenchymalliver-cells.pdf
7. Gao B, Ahmad M, Nagy L, Tsukamoto H.
Inflammatory pathways in alcoholic
steatohepatitis. EASL. 2019; 70(1): 249-259.
Obtenido de: https://www.journal-of-
hepatology.eu/article/S0168-8278(18)32507-
8/pdf
8. Yuan M, Mu-quin Y, Zhi-gang H, Qing W, Ji-yu
L. The biological function of Kupffer cells in
liver disease. INTECH. 2017; 1 (1): 53-84.
Obtenido de:
https://www.intechopen.com/chapter/pdf-
download/54387
9. Marrone G, Shah V, Gracia J. Sinusoidal
communication in liver fibrosis and
regeneration. EASL [Internet]. 2016; 65 (1):
608-617. Obtenido de: https://www.journal-
of-hepatology.eu/article/S0168-
8278(16)30162-3/pdf
10. Elchaninov A, Fatkhudinov T, Vishnyakova P,
Lokhonina A, Sukhikh G. Phenotypical and
Functional Polymorphism of Liver Resident
Macrophages. MDPI [Internet]. 2019; 8
(1032): 1-22. Obtenido de :
https://www.mdpi.com/2073-
4409/8/9/1032/pdf