Síndrome de Chédiak-Higashi

Palestra sobre a Síndrome Anomalia de Chédiak-Higashi (Chediak, Higashi) ministrada em 18 de novembro de 2013, no Hospital Metropolitano de Sarandi/PR.

1. © L. A. Burden 2005
Síndrome de
CHÉDIAK-HIGASHI
Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829)
Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP)
Professor Uningá/Maringá/PR
Novembro/2013

2. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Descrita inicialmente por Beguez Cesar (1943),
Steinbrinck (48), Chédiak (52) e Higashi (1954)
•Inicialmente, caracterizada como uma desordem na
qual neutrófilos, monócitos e linfócitos tinham
grânulos (ou inclusões) gigantes no citoplasma
•Hoje, sabe-se que é uma síndrome com disfunção
celular, caracterizada por fusão aumentada de
vesículas/grânulos do citoplasma de uma grande
variedade de células, de diversos tecidos/órgãos

3. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Doença hereditária (autossômica recessiva), mais
frequente em filhos de pais consanguíneos e talvez
menos frequente em negros (subdiagnóstico?)
•Rara (<500 casos publicados nos últimos 20 anos)
•Caracterizada clinicamente por albinismo parcial
(oculocutâneo), infecções (piogênicas) de
repetição, sangramentos (em pele e mucosas),
neuropatia (geralmente periférica) e tendência de
evolução para uma fase acelerada (linfoma-símile)

4. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•O gene CHS1/LYST (1q42-43) codifica uma
proteína (chamada de “regulador do tráfego
lisossomal”) que regularia a síntese, o transporte e
a fusão de grânulos/vesículas citoplasmáticos
•A SCH/CHS decorre de mutações no gene CHS1,
que levam à suposta codificação de proteínas
anormais (CHS1) e, consequentemente, defeitos
(maior fusão) de vesículas/grânulos de vários
tipos de células (tecidos/órgãos)

5. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Vesícula citoplasmática: pequeno saco, formado
no citoplasma das células a partir de membranas
celulares pré-existentes (bicamada lipídica), que
armazena, transporta, digere ou secreta estruturas
(moléculas, organelas, corpos estranhos etc.)
•Grânulo citoplasmático: qualquer partícula visível
em MO (termo comumente usado para descrever
uma vesícula secretora; mas pode ser de pigmento)
•Ou seja, vesículas e grânulos podem ser sinônimos

6. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)

7. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
http://www.nature.com/labinvest/journal/v80/n5/fig_tab/3780067f3.html#figure-title

8. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
G – grânulos densos; V- vesículas translúcidas; R- retículo
endoplasmático rugoso ; N – núcleo; Nu – nucléolo;
(Granulócito; 22.000x) Moura WL, 1997

9. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•A anomalia de CH resulta em vesículas/grânulos
grosseiramente aumentados e disfuncionais,
vistas na citologia habitual (Romanovsky) como
grânulos azurofílicos ou purpúricos gigantes e
coalescentes, principalmente em granulócitos
•Estas inclusões também podem ser vistas em
monócitos, linfócitos, plaquetas, fibroblastos,
melanócitos (pele/fâneros), células neurais, renais,
hepáticas, adrenais, gástricas e outras células

10. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Estes grânulos anormais são “específicos” da
SCH e sua presença em granulócitos do sangue e
da medula óssea é a base para o diagnóstico
•Embora a fisiopatogenia da SCH seja ainda pouco
entendida, alterações de membrana são evidentes
•Na SCH, as membranas celulares são mais fluidas,
o que pode reduzir a expressão de receptores e a
interação de microtúbulos com lisossomos, com
menor resposta quimiotática dos leucócitos

11. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Problemas na fusão de fagossomos e lisossomos
resultariam em menor atividade microbicida dos
leucócitos, mormente granulócitos e monócitos
•Células NK (com deficiência de perforina) também
têm uma profunda redução da atividade citotóxica
•Há formação de melanossomos gigantes, que
resultam em diluição pigmentar (albinismo parcial)
de pele, fâneros íris e retina (fundo do olho)

12. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)

13. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Para possível classificação ou diferenciação de
tratamento e prognóstico, há pelo menos duas
apresentações clínicas:
–Precoce (neonato/criança)
–Tardia (adolescente/adulto)
•Dentro destas:
–Fase crônica
–Fase acelerada

14. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Cerca de 85% dos pacientes com a forma precoce
desenvolvem uma fase acelerada (infiltração
linfoistiocítica do fígado, baço, linfonodos e medula
óssea, que resulta em hepatoesplenomegalia,
linfonodomegalia e pancitopenia - adinamia, febre,
infecções, hemorragias, icterícia, RNC etc.)
•Sem um TCTH/TMO (transplante de células tronco
hemopoéticas/medula óssea), a maioria destes
pacientes morre na primeira década de vida

15. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•A forma tardia costuma ser menos agressiva
clinicamente e o comprometimento neurológico
pode ser a característica mais marcante
•Neste grupo, neuropatia progressiva é frequente,
mormente periférica, axonal e/ou desmielinizante,
com alterações sensoriais e/ou fraqueza muscular
•A neuropatia pode ser central, com convulsões,
ataxia cerebelar, comprometimento cognitivo etc.

16. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Infecções são a principal causa de morte e os
agentes mais comuns são vírus e espécies de
estafilococos, estreptococos e hemófilos (HiB)
(7 pacientes) Carnide EG et al. Rev Paul Med 1998;116(6):1873

17. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–Albinismo oculocutâneo parcial (agregação
anormal de melanina em melanócitos, originando
melanossomos gigantes)
•Íris acinzentada, azulada ou acastanhada;
retina hipopigmentada; fotofobia, menor
acuidade visual, nistagmo; hipopigmentação
cutânea (variável); Pelos/cabelos
acinzentados/prateados, com brilho metálico

18. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
http://eyewiki.aao.org/Albinism

19. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
Coloração prateada dos cabelos e hipopigmentação cutânea
Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029

20. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
http://www.ijtrichology.com/viewimage.asp?img=IntJTrichol_2011_3_2_107_90825_f2.jpg

21. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–Infecções bacterianas/piogênicas recorrentes
e/ou graves, na pele, orofaringe (periodontite),
vias aéreas, com resposta mais lenta aos
antibióticos; podem ocorrer infecções fúngicas ou
virais (EBV, CMV, HIV, vírus herpes etc.)
–Os agentes mais comuns são Staphylococcus
aureus e diversas espécies de Estreoptococos

22. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Pneumonia+Estafiloc%C3%B3cica&lang=3

23. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–Sangramentos, em pele e mucosas, de leves a
moderados; graves na “fase acelerada”
–Ocorre principalmente por um defeito na
quimiotaxia (disfunção) e na síntese de
plaquetas (trombocitopenia; fase acelerada)
–A tendência ao sangramento somada à
imunodeficiência pode causar alveolite,
culminando com perda dentária precoce

24. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
http://www.portalocupacional.com.br/portal/materias/2/28/724

25. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–Manifestações neurológicas (centrais e/ou
periféricas), com neurodegeneração progressiva
–Presentes em até metade dos casos, no final
da infância ou no início da vida adulta
–Mesmo em pacientes submetidos a um TMO ,
efetivo contra as outras manifestações da SCH,
a neuropatia (e o albinismo) costuma persistir

26. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–As principais manifestações neurológicas são:
•Anormalidades no equilíbrio/Ataxia
•Tremores/Parkinsonismo
•Neuropatia periférica e/ou de pares cranianos
•Redução de reflexos tendinosos profundos
•Piora da atividade cognitiva global
•Outras neuropatias motoras, sensitivas ou
autonômicas

27. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–Durante a fase acelerada é comum a presença
de convulsões e distúrbios comportamentais
–A fisiopatologia envolve a presença de inclusões
citoplasmáticas densas em células neurais,
como astrócito, célula de Schwan ou gânglio
posterior
–Em necrópsia/exames de imagem nota-se atrofia
cerebral difusa, principalmente em lobo temporal

28. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
•Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
–Fase acelerada
•Pode ocorrer em qualquer idade
•Linfoproliferação em fígado, baço, LN e MO
•Hepatoesplenomegalia e/ou adenomegalia
•Pancitopenia (ou citopenias isoladas)
•Febre, infecções, hemorragias, cansaço
•Similar: síndrome hemofagocítica “viral” (EBV)

29. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Diagnóstico
–A meta é realizar o diagnóstico precoce
–A maioria dos diagnósticos é feita aos 5-6 anos
–Diagnóstico pré-natal: pesquisa de “células de
Chédiak-Higashi” em células de vilosidades
coriônicas (cultura) e/ou no sangue periférico dos
pais (heterozigotos); fosfatase ácida (+) nos
lisossomos fetais pode confirmar a doença

30. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Diagnóstico
–Laboratório
•Extensão corada do sangue periférico
(Romanowsky) ou da medula óssea (MGG)
–Grânulos/inclusões gigantes (2-4nm) no
citoplasma de leucócitos (blastos, pró-
mielócitos, mielócitos, PMN, monócitos,
linfócitos) ou plaquetas (patognomônico)

31. Síndrome de Chédiak-Higashi
Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029
Esfregaço de sangue periférico demonstrando
leucócito com grânulos gigantes intracitoplasmáticos

32. Chédiak-Higashi Sindrome giant azurophilic granules in
peripheral blood. A- Eosinophil; B- Lymphocyte; C-
Neutrophil; D- Monocyte
Azambuja AP et al. Rev Bras Hematol Hemoter.
2011;33(4):315

33. Síndrome de Chédiak-Higashi
Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514

34. Síndrome de Chédiak-Higashi
Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514

35. Síndrome de Chédiak-Higashi
Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514

36. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Diagnóstico
–Laboratório
•Grânulos/inclusões gigantes, peroxidase-
positivos, no citoplasma de melanócitos
(melanossomos gigantes na amostra de pele;
grandes grânulos de pigmento nas hastes de
pelos/cabelos), hepatócitos, células tubulares
renais, pneumócitos, neurônios, outras células

37. Síndrome de Chédiak-Higashi
Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029
Grânulos de pigmentos agrupados/salpicados num cabelo

38. Síndrome de Chédiak-Higashi
Cabelo, MO (x100)
Cabelo, MO com luz
polarizada (x40)
Valente NYS et al. Clinics 2006;61(4):327

39. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Diagnóstico
–Laboratório (outros)
•Citopenias (neutropenia) ou presença de
blastos no hemograma (fase acelerada)
•Coagulopatia (tempos de coagulação e de
sangramento prolongados; fase acelerada)
•Hepatopatia (fase acelerada)
•Hiper/Hipogamaglobulinemia etc.

40. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Diagnóstico
–Outros exames
•Radiografias orais: perda do osso alveolar
•Microscopia eletrônica: confirmam defeitos
de granulação (pele, mucosa oral, cabelo etc.)
•TC/RNM: atrofia cerebral/medula espinhal
•Mutação do gene CHS1 (1q42-43)?
•Outros, para diagnóstico diferencial

41. Síndrome de Chédiak-Higashi
http://www.clinicateles.pt/Implante%20-%20Periodontia%20(6).htm

42. Síndrome de Chédiak-Higashi
Morrone K, Wang Y, Huizing M, Sutton E, White JG, Gahl WA,
Moody K - Case Rep Med (2010); Microscopia eletrônica

43. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Diagnóstico diferencial
–Outras causas de albinismo, associadas a
infecções (orais, pioderma gangrenoso etc.)
•Síndromes de Griscelli-Prunieras, Elejalde,
Cross, Hermansky-Pudlak etc.
–Outras imunodeficiências (SIDA, DGC etc.) e/ou
hemopatias (neutropenias, linfomas, leucemias)

44. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Tratamento
–Interconsultas
•Hematologista (diagnóstico, inclusive
diferencial, e tratamento, inclusive TMO)
•Neurologista (se neuropatia presente)
•Oftalmologista (perda visual etc.)
•Infectologista (auxílio na terapia antinfecciosa)
•Outros (cirurgiões etc.)

45. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Tratamento
–Transplante de células tronco (TMO) de
doador HLA-compatível é o tratamento de
escolha, principalmente na fase precoce da
doença ou após controle da fase acelerada
–O TMO é a única opção de cura da SCH:
melhora a imunodeficiência e “previne” a fase
acelerada, mas não melhora a neuropatia ou o
albinismo; sem TMO, a morte é mais precoce

46. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Tratamento
–A SCH, mormente na fase acelerada, pode ser
controlada com: Ig (0,4g/kg/dia, 5 dias); drogas
microtubulíticas/quimioterápicas (vincristina,
vimblastina, metotrexato, ciclofosfamida,
ciclosporina A, etoposídeo, dexametasona,
prednisona, colchicina – isoladas ou em
associação); aciclovir
–Interferon/IL-2: restaura (in vitro) função das NK

47. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Tratamento
–Drogas
•Imunoglobulina intravenosa (alta dose)
–Bloqueia receptores Fc dos macrófagos
–Reduz resposta inflamatória, inclusive INF-
gama, do complemento e linfócitos B/T
–Neutraliza anticorpos antimielina,
promovendo remielinização

48. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Tratamento
–Drogas
•Vincristina/Vimblastina
–Inibem crescimento/proliferação celular
(fase acelerada)
•Colchicina
–Reduz motilidade leucocitária e fagocitose
(fase acelerada)

49. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Tratamento
–Vitamina C (até 2g/dia): controverso? – Usar!
–Orientação nutricional (para imunodeficiência)
–Tratar infecções agressivamente
–Drenar abscessos rapidamente
–Evitar antiplaquetário/coagulante (hemorragias)
–Evitar procedimento invasivo ou manejar
plaquetopatia/sangramentos se necessário

50. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Manejo/Prevenção
–Esplenectomia: fase acelerada não responsiva à
outras medidas terapêuticas (melhora sobrevida
e quimiotaxia dos neutrófilos)
–Medidas de higiene/proteção, vacinação contra
germes capsulados, profilaxia com antibióticos?
–Aconselhamento genético das famílias com
casos comprovados

51. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Prognóstico
–Morte precoce (<10 anos) por sangramento ou
infecção (respiratórias/cutâneas); poucos
pacientes vivem >20-30 anos
–Quanto maior a idade, maior a chance de
aceleração (linfoproliferação)?
–Depende também do diagnóstico precoce e do
manejo/tratamento adequado

52. Síndrome de Chédiak-Higashi
•Fontes
–Willians Hematology, Seventh Edition, 2006;932-35
–Chédiak-Higashi Syndrome: emedicine/medscape reviews
–Carnide EMG et al. Chédiak-Higashi syndrome: presentation of
seven cases. Rev Paul Med 1998;116(6):1873-8
–Colla VA et al. Síndrome de Chediak-Higashi: Relato de Caso e
Revisão da Literatura. Rev Bras Alerg Imunopatol 1998;21(3):83-90
–Freitas GR et al. Seizures in Chédiak-Higashi syndrome: case report.
Arq Neuropsiquiatr 1999;57(2-B):495-7
–Azambuja AP et al. Four case of Chédiak-Higashi syndrome. Rev
Bras Hematol Hemoter 2011;33(4):315-22

53. Obrigado!