Síndrome de Hurler

Mucopolissacaridose Tipo I

1. Síndrome de Hurler ( Mucopolissacaridose Tipo I) Márcio Machado de Almeida Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro Disciplina de Genética II

2. Mucopolissicaridoses As mucopolissacaridoses ( MPSs ) são uma família de desordens metabólicas causadas pela deficiência de enzimas lisossomais necessárias para a degradação do glicosaminoglicano (GAG). O acúmulo progressivo de GAG acaba por comprometer a função de vários tipos de células. O local afetado irá depender da enzima deficiente, portanto a apresentação clínica e o tratamento irá diferir de acordo com cada tipo de MPS.

3. Mucopolissacaridose Tipo I Doença causada pela deficiência da enzima alfa-L- iduronidase , responsável pela degradação de dois tipos de GAG, o dermatan sulfato e o heparan sulfato, o que leva ao acúmulo dessas substâncias nos lisossomos das células. É dividida em três subtipos, de acordo com sua gravidade: Síndrome de Hurler (MPS I-H): É o subtipo mais grave, com início dos sintomas nos primeiros meses de vida. Síndrome de Hurler-Scheie (MPS I-HS): Forma de gravidade intermediária, apresenta as mesmas alterações da MPS I-H, mas o início é mais tardio e a evolução, mais lenta. O comprometimento mental é mais leve . Síndrome de Scheie (MPS I-S): Forma mais branda, a estatura e inteligência geralmente são normais, o início dos sintomas é mais tardio (por volta dos 5 anos de vida).

4. Epidemiologia Afeta, aproximadamente, 1 criança a cada 100.000 nascimentos. A mortalidade da doença varia de acordo com sua gravidade, podendo o paciente falecer ainda na primeira infância em casos mais graves ou chegar à idade adulta nos casos mais brandos. Na síndrome de Hurler , a degeneração mental e neurológica progressiva leva o paciente ao óbito por volta dos 10 anos de idade.   Afeta ambos os sexos e todas as raças de maneira igual.

5. Etiologia Causada por uma mutação no gene IDUA (4p16.3), que traduz a síntese da enzima alfa-L- iduronidase . A incapacidade total de produção da enzima resulta na forma mais grave da doença. Herança autossômica recessiva.

6. Síndrome de Hurler Apresentação Clínica A criança nasce aparentemente normal. Os sintomas começam a surgir nos primeiros meses de vida e afetam diversos órgãos e sistemas. 1 - Aparência Física: Características faciais grosseiras. Geralmente é a primeira anormalidade detectada. Há um dismorfismo facial que começa a ficar aparente por volta dos 3 a 6 meses de idade. Escafocefalia , devido ao fechamento prematuro da sutura sagital; Protuberância frontal; Depressão da ponte nasal, com alargamento da ponta do nariz; Hipertelorismo Boca grande, com língua e lábios grossos, além de dentes afastados.

7. 2- Sintomas Sistêmicos: SNC : Retardo mental e neurológico . TGI: Hepatoesplenomegalia progressiva. O acúmulo de GAG no fígado e baço causam aumento no tamanho, sem causar, porém, disfunção dos órgãos. Hérnias umbilicais e inguinais também são comuns, podendo estar presentes ao nascimento ou surgir nos primeiros meses de vida, também sendo um dos primeiros sinais observados. Aparelho Cardiovascular: Arteriosclerose e isquemia, o que se manifesta como angina pectoris . Disfunção valvar, hipertensão e ICC também são comuns . Aparelho Respiratório: Pode haver obstrução secundária das vias aéreas devido ao crescimento anormal das tonsilas palatinas, podendo causar apneia obstrutiva do sono. Olho : A opacidade da córnea causada pelo acúmulo de GAGs é muito comum na doença, o que causa significativa perda da acuidade visual, podendo levar à cegueira . Ouvido: Pode haver deficiência auditiva progressiva e otites médias de repetição Apresentação Clínica

8. Aparelho O steoarticular : Inúmeras deformidades, que levam o nome de disostose múltipla . Deformidade em giba (90%) Aumento da clavícula e costelas Encurtamento da estatura Encurtamento do pescoço Mãos grossas e em forma de garra Artropatia progressiva Síndrome do túnel do carpo Apresentação Clínica

9. Crescimento e Desenvolvimento: O crescimento é normal até os 2 anos de idade, quando cessa. Por volta dos 3 anos a altura está abaixo do percentil 3. O desenvolvimento é normal até os 12-24 meses de idade, quando seu atraso se torna evidente.  Desse momento em diante, os paciente geralmente não progridem, mas permanecem estáveis por vários anos, e depois apresentam um lento declínio na capacidade intelectual . Apresentação Clínica

10. Clínico: A apresentação clínica irá varia de acordo com a severidade da doença, porém apenas os achados não são suficientes para confirmar o diagnóstico. Laboratorial: Diagnóstico Pré-Natal: É possível avaliar a atividade da enzima em fibroblastos do líquido amniótico; Sangue : Análise da atividade enzimática em leucócitos do sangue periférico, em cultura de fibroblastos ou no plasma (diagnóstico definitivo); Urina : Presença de GAGs ( dermatan sulfato e heparan sulfato) na urina; Radiografia : Detecta anormalidades esqueléticas e é utilizada para diagnóstico de disostose múltipla. Diagnóstico

11. Tratamento O tratamento deve ser multidisciplinar. Tratamentos de Apoio e das Complicações Fisioterapia é fundamental para preservar as articulações e deve ser iniciada o quanto antes. Transplante de córnea. Substituição das valvas cardíacas. Para controle da apneia do sono, pode-se realizar tonsilectomia ou traqueotomia, ou ainda suporte respiratório, com pressão positiva contínua das vias aéreas e oxigênio suplementar . Outras cirurgias podem ser necessárias para corrigir a compressão da medula cervical, a síndrome do túnel do carpo ou para reparo das hérnias.

12. Tratamento Terapia de Reposição Enzimática (TRE ) Administração da enzima deficiente por via IV. Indicado para as formas mais graves de MPS I. A meta é fornecer enzimas suficientes para que os GAGs acumulados nos tecidos sejam catabolizados. Há uma melhora dos sintomas, incluindo as funções pulmonares e a capacidade de deambulação do paciente, e atrasa o aparecimento de complicações. Entretanto, ainda é um tratamento muito caro e, como a enzima não consegue atravessar a BHE, a TRE não resolve os sintomas neurológicos . Transplante de Medula Óssea e Célula Tronco Hematopoiética O objetivo é fornecer aos pacientes células que produzam a enzima ausente, através da medula óssea transplantada ou célula do sangue do cordão umbilical. Estudos mostram que as terapias bem sucedidas conseguem reduzir os traços faciais grosseiros e a hepatoesplenomegalia , além de melhorar a função auditiva. A sobrevida aumenta em 67% em pacientes. Entretanto, não é uma terapia curativa e não melhora as manifestações esqueléticas e valvares. Além disso, é uma terapia de alto risco, alto custo e ainda é pouco realizada.

13. Aconselhamento Genético Como a doença é autossômica recessiva , a família deve ser informada sobre como ocorre sua herança . Para ter um filho com MPS I, os pais obrigatoriamente são heterozigotos . Assim , a chance de ter um filho normal é de 25%, a chance de ter um filho portador assintomático é de 50% e a chance de ter um filho afetado pela doença é de 25%. Casais que possuam familiares com a MPS I podem fazer o rastreio genético para saberem se possuem o gene defeituoso e qual seria a chance de eles terem algum filho afetado pela doença. Além disso, pode ser feito o teste pré-natal em mulheres grávidas em que o gene defeituoso já tenha sido identificado na família.

14. Bibliografia http:// mps1.com.br/pt-BR/healthcare/disease-overview.aspx http :// emedicine.medscape.com/article/1599374-overview http ://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162 / http :// www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf