Síndrome de Stevens-Jonhson y Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET)

Presentación sobre el síndrome de Stevens-Jonhson y Necrólisis Epidérmica Tóxica (o síndrome de Lyell). Definición, fisiopatología, epidemiología, clasificación, cuadro clínico, principales agentes etiológicos, diagnóstico, evaluación inicial, escalas de gravedad, determinar el agente culpable, tratamiento y medidas de cuidado de la piel.

1. Edwin Daniel Maldonado Domínguez Residente de segundo año de Dermatología Hospital Civil de Culiacán Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud Servicio de Dermatología Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

2. Definición El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son toxicodermias graves que forman parte de un mismo espectro de enfermedad. Se deben a la apoptosis masiva de queratinocitos , generalmente inducida por medicamentos, y se diferencian según el porcentaje de superficie corporal comprometida Rev Asoc Colomb Dermatol . 2011;19: 67-75.

3. Front Pharmacol . 2021 Jan 12;11:573573. Pertenecen al grupo de “SCAR”: severe cutaneous adverse reaction

4. Clasificación Se realiza de acuerdo a la superficie corporal afectada: Stevens- Jonhson : <10% Sobreposición SSJ-NET: 10-30% Necrólisis epidérmica tóxica: >30% Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895.

5. Historia Rev Asoc Colomb Dermatol . 2011;19: 67-75. Descrito en 1922 Reporte de 2 niños con fiebre, estomatitis y exantema generalizado En 1950, Bernard Thomas, propuso clasificar como eritema multiforme mayor y menor En 1956 el Dermatólogo Alan Lyell reportó una reacción mucocutánea de progresión rápida que llamó necrólisis epidérmica tóxica

6. Epidemiología Rev Asoc Colomb Dermatol . 2011;19: 67-75. Afectan a pacientes de cualquier edad y raza SSJ: incidencia de 1,2 – 6 casos/millón NET: incidencia de 0,4 – 1,2 casos/millón El NET predomina en mujeres con relación 1,5:1 Mortalidad depende de superficie corporal comprometida Mortalidad del SSJ: 5% Mortalidad de NET: 25-50%

7. Factores de riesgo Los alelos HLA están especializados para presentar péptidos antigénicos a las células T, lo que resulta en la activación de la respuesta inmunitaria F1000Res . 2020 Jun 16;9:F1000

8. Otros factores de riesgo Rev Asoc Colomb Dermatol . 2011;19: 67-75. Presentar acetilación lenta Inmunosupresión Tumores cerebrales tratados con fenitoína + radioterapia Enfermedad injerto contra huésped Pacientes con VIH (riesgo 1,000 veces mayor)

9. Etiología Rev Asoc Colomb Dermatol . 2011;19: 67-75. Más de 220 medicamentos asociados Medicamentos de vida media larga Los más frecuentes son: Antoconvulsivos : carbamacepina , fenotína , fenobarbital y lamotrigina Antibióticos: sulfas , beta- lactámicos , cefalosporinas, ciprofloxacino , eritromicina y vancomicina AINES: meloxicam , piroxicam Otros: alopurinol , furosemide , sulfonilurea 35.1% 33.3% 24.6% Infecciones: Mycoplasma o virus del herpes simple

10. Hasta en 1/3 de los casos no se encuentra un desencadenante Adv Wound Care (New Rochelle ) . 2020 Jul;9(7):426-439. Otros agentes etiológicos:

11. ¿Cuánto es el tiempo de exposición al alérgeno antes de las manifestaciones clínicas? Días Semanas De A Máximo de 8 semanas Adv Wound Care (New Rochelle ) . 2020 Jul;9(7):426-439.

12. Patogénesis Middleton's Allergy Principles & Practice , 7th ed , Adkinson NF, et al (Ed), Mosby Elsevier , Philadelphia 2009. p.1205-1226. Reacción de hipersensibilidad retardada Respuesta mediada por células ( IVc ) Gell y Coombs

13. Las células T se activan mediante la unión de fármacos a los receptores de células T de las células presentadoras de antígenos (APC) Actualmente hay tres hipótesis sobre la activación de las células T Modelo del hapteno Concepto de interacción farmacológica Modelo del péptido alterado F1000Res . 2020 Jun 16;9:F1000

14. Una vez reconocido el antígeno: Activación de linfocitos CD8 Liberación de citocinas y quimiocinas ( perforina / granzima , Fas- FasL , TNF- α) Destrucción de queratinocitos con necrosis y desprendimiento de la piel Front Pharmacol . 2021 Apr 26;12:588063.

15. Las lesiones cutáneas son producto de daño a los queratinocitos : El modo en que los CD8+ son citotóxicos es a través de vía del ligado Fas- FasL También se activa la vía de la perforina y granzima Liberación de granulisina que permite citotoxicidad celular Lo anterior culmina en daño a los queratinocitos Expert Rev Clin Immunol . 2020 Apr;16(4):373-387.

16. Otras moléculas y posibles marcadores de la enfermedad: CCL-27: regula el tráfico de linfocitos T a la piel IL-15: mejora respuesta de linfocitos NK, se asocia a mortalidad RIP3 (proteína quinasa): se expresa en queratinocitos necróticos F1000Res . 2020 Jun 16;9:F1000

17. Cuadro clínico Inicia con pródromos Fiebre, escozor ocular y dolor a la deglución Preceden 1 a 3 días a las manifestaciones cutáneas Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

18. Topografía Lesiones inician en tronco Se extienden a cuello, cara y zona proximal de extremidades Poco involucro de porciones istales de brazos y piernas Puede haber afectación de palmas y plantas Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

19. Morfología Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER. Primero, las lesiones aparecen como máculas eritematosas purpúricas o rojo oscuro De tamaño y forma variable, con tendencia a confluir Afectación de mucosas Asociado a dolor

20. Las lesiones maculares pueden tener un centro oscuro Les confiere un aspecto de diana No tiene los 3 anillos concéntricos característicos de las lesiones en diana del eritema multiforme Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

21. J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741

22. Signo de Nikolsky Se ejerce presión mecánica tangencial con un dedo en zonas eritematosas Signo positivo: separación dermoepidérmica + en pénfigo vulgar y síndrome de piel escaldada Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

23. Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER. A medida que la afectación epidérmica progresa, las lesiones maculares adquieren tono gris La epidermis necrosada se desprende de la dermis y se llena de líquido, lo que da origen a las ampollas (flácidas) Van apareciendo zonas grandes de dermis abierta con hemorragia

24. La dermatosis alcanza su máximo a los 5-7 días J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741.

25. Las ampollas pueden extenderse por los laterales con una presión ligera del pulgar Signo de Asboe -Hansen Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

26. Otras manifestaciones sistémicas Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER. Fiebre Adenopatías Hepatitis Citopenias Colestasis

27. Generalmente no deja cicatrices El tiempo de desprendimiento máximo en SSJ/NET es de aproximadamente 7 a 10 días Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22.

28. Compromiso en mucosas: J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741.

29. TRACTO GENITOURINARIO Manifestaciones: ulceración vulvar , sinequias de la vulva y vagina, estenosis vaginal Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. En casos graves: hidrocolpos Valoración por Ginecología En mujeres: Afectación en 1/3 de los pacientes

30. En hombres: Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. Fimosis Balanitis erosiva La enfermedad genital es dolorosa, deja cicatrices y puede afectar la actividad sexual normal ¿Sonda urinaria? Valorar su necesidad

31. TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. Disfagia Salivación excesiva Ulceración bucal dolorosa Formación de costras en el borde bermellón

32. Queilitis exudativa y erosiva grave Las lesiones pueden ocurrir en cualquier sitio dentro de la boca J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741.

33. TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. Inflamación y edema laríngeo que compromete la permeabilidad de vía aérea Edema, infección y atelectasias pulmonares Criterios de intubación: compromiso oral + uno: Área de superficie corporal total inicial >70% Progresión de superficie corporal afectada >15% los días 1 a 3 Alteración del estado neurológico Visualización de afectación de vías respiratorias con laringoscopía directa

34. COMPLICACIONES OCULARES Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. Ocurren en la mitad de los pacientes con SSJ/NET Puede ser primera manifestación: eritema ocular Posteriormente conjuntivitis con formación de pseudomembranas Complicaciones a largo plazo: pérdida de visión, ojo seco o triquiasis Valoración por Oftalmología

35. Simblefarón Complicaciones oculares tardías: Triquiasis Opacidad corneal Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22.

36. Br J Dermatol 2016; 174: 1194-1227 / J Plast Reconstr Aesthet Surg 2016; 69: e119-e153. ¿Cómo se calcula superficie corporal afectada?

37. Escala de Lund y Browder

38. ¿Cómo determinar el fármaco responsable? Historia clínica Herramientas de evaluación de causalidad Pruebas de parche Reto con el fármaco (estándar de oro) Test de transformación linfocítica Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895. The Algorithm for Drug Causality for Epidermal Necrolysis (ALDEN) Liverpool Adverse Drug Reaction (CAT)

39. Histología Inicial: queratinocitos apoptósicos dispersos en capas basales y suprabasales Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

40. En fases posteriores: ampolla subepidérmica con necrosis confluente Infiltrado perivascular escaso (linfocitos) Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

41. Diagnósticos diferenciales An Med ABC. 2021; 66 (2): 146-150.

42. Clin Rev Allergy Immunol . 2018 Feb;54(1):147-176.

43. Clin Rev Allergy Immunol . 2018 Feb;54(1):147-176.

44. Allergol Immunopathol ( Madr ) . 2006 Jan-Feb;34(1):10-6.

45. Actas Dermosifiliogr . 2014;105(4):328-346.

46. Clin Rev Allergy Immunol . 2018 Feb;54(1):147-176.

47. Eritema multiforme Antes considerado del mismo espectro de la enfermedad que SSJ/NET SSJ/NET Eritema multiforme Lesiones características Lesiones en diana atípicas; máculas con aclaramiento central y en lesiones tardías, descamación Lesiones en diana típicas: pápulas con un centro oscuro y 3 componentes bien delimitados Distribución Inicia en cara y tronco con diseminación centrífuga Cara y extremidades, rara vez tronco Desencadenantes Medicamentos Infecciones (M. pneumonia ) Involucro de mucosas Muy común, >2 mucosas Raro, solo 1 mucosa Recurrencia Rara vez si se evita agente causal Frecuentemente Histopatología Estadio temprano: licuefacción de capa basal con cambios de interfase , queratinocitos necróticos y linfocitos en la interfase Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895.

48. Eritema multiforme Stevens- Jonhson

49. Severidad Se utiliza la escala SCORTEN que predice la mortalidad del SSJ o NET Toma en cuenta 7 parámetros: Edad >40 años Frecuencia cardiaca >120 lpm Presencia de cáncer Involucro de >10% de superficie corporal Urea sérica >28 mg/ dL Glucosa sérica >252 mg/ dL Bicarbonato <20 mEq /L Mortalidad: # Factores de riesgo Mortalidad (%) 0-1 3.2 2 12.1 3 35.3 4 58.3 >5 90 Se evalúa dentro de las primeras 24 horas y a las 72 horas F1000Res . 2020 Jun 16;9:F1000

50. Abordaje inicial: Historia detallada que incluya síntomas y fecha en que apareció la erupción Registrar TODOS los medicamentos tomados durante los 2 meses anteriores Considerar otras causas de enfermedades ampollosas Registrar signos vitales y exploración física detallada Detallar la extensión del eritema y desprendimiento epidérmico Solicitar BH, VSG, PCR, urea, electrolitos, bicarbonato, glucosa, PFH, estudios de coagulación y serología de micoplasma 1 2 3 4 5 6 J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741.

51. Solicitar una radiografía de tórax Biopsia de piel lesionada, justo adyacente a una ampolla y 2da biopsia de piel lesionada periampollar para inmunofluorescencia directa Hisopos de piel lesionada para bacteriología Tomar fotografías Suspender cualquier posible fármaco causante Iniciar hidratación y nutrición, valorar inicio de tratamiento 7 8 9 10 11 12 J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741.

52. Tratamiento MEDIDAS GENERALES: INTERRUPCIÓN INMEDIATA DE FÁRMACOS SOSPECHOSOS Reposición de líquidos, evaluación nutricional, manejo del dolor, tratar sobreinfecciones y oxígeno suplementario Deberá ser un manejo multidisciplinadio >10% superficie corporal: ingreso a UCI x F1000Res . 2020 Jun 16;9:F1000

53. Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22 / Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895 Ambiente cálido (30-32°) Iniciar alimentación enteral lo antes posible Líquidos para mantener diuresis: 0.5 – 1 ml/kg/h

54. ¿Qué tan efectiva es la terapia sistémica? Estudio EuroSCAR 289 pacientes de Francia y Alemania NO encontró ningún beneficio de corticoesteroides o IGIV en comparación a terapia de apoyo J Am Acad Dermatol . 2008 Jan;58(1):33-40.

55. TERAPÉUTICA UTILIZADA: ¿Cuál es el mejor tratamiento? Guías Británicas: prioriza apoyo multidisciplinario sobre terapia sistémica Guía Japonesa: prioriza terapia sistémica (1ª línea: corticoesteroides ) sobre cuidado de apoyo F1000Res . 2020 Jun 16;9:F1000

56. Corticoesteroides sistémicos DOSIS: Prednisona : 0,5-1 mg/kg/día (se reduce en 7-10 días) Metilprednisolona : 1 mg/kg/día durante 3 días Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895. Su uso es controvertido y en pocos reportes se ha demostrado algún beneficio Se pueden asociar con aumento de las infecciones Varios autores han demostrado que su uso puede ser efectivo durante la fase eritrodérmica inicial (24-48h iniciales) Se utilizan por pocos días y a dosis altas

57. Inmunoglobulina intravenosa Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895. DOSIS: 3 g/kg, dividido en 3 días Mecanismo de acción: compite por los receptores de la vía Fas, evitando la activación de la apoptosis Su administración temprana es segura, bien tolerada y efectiva para mejorar la supervivencia Se diluye en glucosada al 5% (no salina) y se infunde a 0.3 ml/kg/hora (30 min), si tolera bien aumentar a 4.8 ml/kg/hora No en caso de falla renal

58. Ciclosporina DOSIS: 2.5 – 5 mg/kg/día por 7-10 días, y disminución gradual Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895. Bloquea la activación y proliferación de células T Inhibe las vías de la apoptosis Pocos casos en pacientes con SSJ-NET

59. Infliximab DOSIS: 5 mg/kg como dosis única Medicina (Kaunas) . 2021 Aug 28;57(9):895. DOSIS: 50 mg dosis única Etanercept Anti TNF- α Se han empleado con éxito en algunos pacientes Son útiles ya que la IL-6 y el TNF-alfa están en cantidades más altas en los pacientes con NET

60. Tacrolimus Indian J Dermatol . 2018 Mar-Apr;63(2):117-124.

61. Plasmaféresis Indian J Dermatol . 2018 Mar-Apr;63(2):117-124. Modalidad alternativa prometedora Serie de 6 pacientes que tuvieron buena evolución Ningún caso de mortalidad El procedimiento requiere entrenamiento y es costoso

62. Manejo de las lesiones cutáneas:

63. Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

64. <10% de superficie corporal afectada: Extraer líquido de las ampollas, dejar techo Limpiar la piel con agua estéril Aplicar emoliente en la zona afectada Cubrir zonas denudadas con apósito de silicona Si no dispone de apósito de silicona, usar Jelonet ®️ Si bastante exudado, aplicar apósito absorbente Asegurar con vendajes suaves de algodón Adv Wound Care (New Rochelle ) . 2020 Jul;9(7):426-439.

65. Apósitos de silicona Protege contra fricción, proporciona entorno húmedo acelerando curación, transporable Gasas parafinadas Apósitos con malla cuyo objetivo es brindar humedad a la herida. Permite el paso libre de exudado hacia un apósito absorbente Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22.

66. Apósito absorbente Fibra reforzante, compuesto por carboximetilceluosa sódica y fibra de celulosa. En contacto con el exudado crea un gel suave, que mantiene un medio húmedo que facilita la cicatrización y un desbridamiento autolítico Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22.

67. 10-30% de superficie corporal afectada: Extraer líquido de las ampollas, debridar tejido necrótico Limpiar la piel con solución antimicrobiana Apósitos de plata nanocristalina (o silicona) en áreas denudadas Aplicar capa gruesa de emoliente + esteroide en piel intacta V endaje absorbente en el cuerpo y vendajes de algodón suave en extremidades Asegurar con vendajes suaves de algodón Adv Wound Care (New Rochelle ) . 2020 Jul;9(7):426-439.

68. Apósito con p lata Nanocristalina Actividad antimicrobiana y capacidad para mejorar el proceso de cicatrización. Está compuesto de 3 capas, 2 de polietileno cubiertas de plata nanocristalinas y, entre ellas, una capa interior absorbente de poliéster Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22.

69. >30% de superficie corporal afectada: Extraer líquido de las ampollas, debridar tejido necrótico Considerar debridamiento quirúrgico Limpiar la piel con solución antimicrobiana Apósitos de plata nanocristalina (o silicona) en áreas denudadas Aplicar capa gruesa de emoliente + esteroide en piel intacta Adv Wound Care (New Rochelle ) . 2020 Jul;9(7):426-439. V endaje absorbente en el cuerpo y vendajes de algodón suave en extremidades Asegurar con vendajes suaves de algodón

70. Manejo de lesiones oftálmicas: Limpiar diariamente, remover tejido necrótico (por parte de Oftalmología o enfermería) Aplicar gotas lubricantes cada 1-2 horas Puede requerir gotas con corticoesteroides / antibiótico Aplicar parafina blanca en los párpados y la piel circundante Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. *Valoración por Oftalmología

71. Manejo de lesiones orales: Aplicar parafina blanca cada 2 horas Aseo de cavidad oral con solución salina tibia o con esponja oral diariamente o PRN Enjuagues con antiséptico, antiinflamatorio y analgésico en paciente alerta Quitar sangre seca y costras con hidrogel o gel medicado como Gelclair ® Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22. Valorar vía aérea para riesgo de intubación

72. Manejo de lesiones genitales: *Valoración por Urología o Ginecología Hombre Mujer Retraer prepucio y limpiar genitales con solución antimicrobiana para remover tejido necrótico Separar sinequias gentilmente Aplicar parafina blanca Aplicar parafina blanca cada 4 horas durante la fase aguda. Se puede usar sulfadiazina de plata Aplicar parches de silicona +/- plata en áreas de piel denudada Considerar colocar sonda urinaria permanente para evitar estenosis Puede aplicarse un corticoesteroide tópico potente en las áreas involucradas Gentilmente limpiar vulva y vagina con soluciones antimicrobianas para remover tejido necrótico Separar sinequias entre labios menores y mayores Usar un dilatador (o realizar con dedo de guante + gasa estéril y lubricante) o un tampón Biomedicine ( Taipei ) . 2015 Dec;5(4):22.

73. Manejo del dolor: J Plast Reconstr Aesthet Surg . 2016 Jun;69(6):736-741.

74. Complicaciones Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L. 4th Ed. 2018. Dermatología. ELSEVIER.

75. Pronóstico Mortalidad del 5% para síndrome de Stevens- Jonhson Mortalidad del25-50% para necrólisis epidérmica tóxica Principal causa de mortalidad: infecciones secundarias por S. aureus y P. aeruginosa Rev Asoc Colomb Dermatol . 2011;19: 67-75.

76. Gracias por su atención