Síntese de Melanina e o Desenvolvimento do Melanoma

Visão bioquímica sobre a síntese de melanina e das vias de sinalização que permitem o seu papel fotoprotector

1. I Simpósio de Dermatologia e Venerologia Da Síntese da Melanina ao Desenvolvimento do Melanoma – Uma Incursão pelos Biomarcadores do Melanoma Luanda, Hotel de Convenções de Talatona, 29 – 30 de Abril 2015 Maurílio Luiele

2. Nos animais superiores a coloração da pele resulta de uma combinação de carotenos , hemoglobina , mas, é essencialmente determinada pela presença de um pigmento denominado MELANINA sendo o tom da pele dependente não apenas da quantidade de pigmento presente , mas também do tipo de melanina e da forma como ela se acumula e se distribui em organelas específicas denominadas MELANOSSOMAS.

3. A produção de melanina ocorre em organelas denominadas MELANOSSOMAS produzidas por células dendríticas da camada basal da epiderme que são os MELANÓCITOS que representam apenas 1% das células da epiderme .

4. MELANÓCITO Na membrana basal cada melanócito está associado a cerca de 36 queratinócitos e uma célula de Langerhans constituindo a unidade epidermal de melanina .

5. Existem dois tipos de melanina : Eumelanina – polímero insolúvel escuro c astanho-preto ; está presente em maior quantidade em indivíduos de pele escura e é mais eficiente em termos de fotoprotecção . Feomelanina – polímero solúvel vermelho-amarelo formado por conjugação com a cisteína ou glutatião . Encontra -se predominantemente em indivíduos com cabelo de tom avermelhado e pele do fototipo I e II nos quais são mais comuns os tumors da pele .(Figure 1)

6. A diversidade fenotípica da pigmentação não se deve tanto a variação do número de melanócitos , relativamente constante em diferentes grupos étnicos , mas a três factores preponderantes : O tamanho e o número de melanossomas , A quantidade e o tipo de melanina , A transferência e distribuição de melanina nos queratinócitos .

7. Os melanossomas de indivíduos de pele escura são maiores , mais numerosos e alongados quando comparados a indivíduos de pele clara e isso resulta numa degradação mais lenta e demorada nos queratinócitos e consequentemente num aumento visível da pigmentação . Estas diferenças nos melanossomas estão já presentes a nascença e não são determinadas por factores extrínsecos como por exemplo a radiação UV.

8. MELANOGÉNESE A síntese de MELANINA, processo conhecido como MELANOGÉNESE desenvolve-se a partir da TIROSINA, um aminoácido e tem como principal enzima a TIROSINASE Tirosina

9. A Tirosinase cataliza a conversão da L- tirosina em L-DOPA, que é a etapa limitante na via de síntese da melanina É uma glicoproteína cobre-dependente localizada na membrana do melanossoma, tendo um domínio interno (voltado para o interior do melanossoma) um domínio transmembranário e outro citoplasmático . O domínio citoplasmático participa do transporte da enzima do núcleo para o melanossoma . O domínio interno representa cerca de 90% da proteína , contém a região catalítica e possui resíduos de histidina , que ligam os iões cobre .

10. Tirosinase

11. Conversão da Tirosina em DOPA

12. Tirosina hidroxilase isoforma I (THI) presente na membrana do melanossoma adjacente a tirosinase e cataliza a conversão da L- tirosina em L-DOPA, promovendo a activação da tirosinase . Fenilalanina hidroxilase (PAH) , localizada no citosol, tem como cofactor 6BH4 (6-tetrahidrobiopteridina), cataliza a conversão da L-fenilalanina em L-tirosina, que é o substrato da tirosinase, promovendo então a sua activação. Schallreuter et al., destacam o papel central da tirosinase , mas consideram que essas três enzimas são necessárias para o início da melanogénese . 1 Outras enzimas relacionadas à síntese de melanina:

13. Tyrosinase-related protein-1 (TRP-1) É um factor importante para activação e estabilização da tirosinase e formação dos melanossomas , aumenta o ratio eumelanina / feomelanina Tyrosinase -related protein-2 (TRP-2) actua como uma dopacrome tautomerase OUTROS FACTORES IMPORTANTES NA MELANOGÉNESE

14. Uma das principais funções da melanina é a protecção do organismo contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta emitida essencialmente pela luz solar. Além de absorver a radiação UV, a melanina tem propriedades antioxidantes notáveis que a habilitam exercer este papel.

15. Muitos estudos epidemiológicos têm demonstrado uma menor incidência de cancro da pele em indivíduos de pele escura quando comparados a indivíduos de pele clara pondo em evidência o papel protector deste pigmento da epiderme.

16. Para explicar esta correlação tem se sugerido que os danos induzidos pela radiação UV e o seu reparo constituem sinais que induzem a melanogénese

17. Qual a via de sinalização pela qual danos gerados pela radiação UV induzem a melanogénese ?

18. Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R) A membrana do melanossoma expressa quantidades importantes do Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R) um receptor pertencente a extensa família dos receptores de protein-G que activam a adenil ciclase. Os principais agonistas do MC1-R são a hormona estimulante do melanócito ( α- MSH) e a hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ambas produtos de clivagem da proopiomelanocortina (POMC).

19. A POMC é clivada pela carboxypeptidase-1 em ACTH e β- lipotrofina e pela carboxypeptidase-2 β em endorfina e ACTH . Esta fragmenta -se em ACTH 1-17 e α-MSH que partilham o tetrapéptido His- Phe - Arg-Trp , essencial para a actividade melanotrópica . Este tetrapéptido é o principal regulador intrínseco da pigmentação mas a sua produção pela hipófise é insuficiente para estimular a melanogenese , sobretudo em presença de estimulação intensa ,. Portanto , na pele , melanócitos e queratinócitos são os responsáveis pela sua produção fazendo da pele uma das maiores glândulas endócrinas . AGONISTAS DO MC1-R

20. Os agonistas do MC1-R activam a enzima adenil ciclase , aumentando a concentração intracelular de AMP cíclico ( cAMP ) e activando a proteina kinase A (PKA). A PKA fosforila o CREB ( cAMP response element), que actua como um factor de transcrição em vários genes, incluindo o factor de transcrição associado a microftalmia ( MITF ). MITF na sua forma activa , fosforilada , regula a expressão de enzimes da melanogese, promovendo essencialmente a síntese de eumelanina. A sua fosforilação depende de kinases da proteina mitogen-activated ( MAP) cuja actividade é induzida pela ligação do factor keratinocyte-produced-SCF ao kit-c do receptor da tirosina kinase.

21. Além do CREB, a expressão da proteína MITF é regulada por outros factores de transcrição e mediadores produzidos quer por queratinócitos como por fibroblastos . Além disso, a proteina MITF regula a expressão da proteina Rab27a, importante no transporte do melanosoma, a proteina melanosomal da matriz ( Pmel17), e a proteína anti- apoptótica ( bcl-2) dos melanócitos , muitas vezes expressa nos melanomas.

22. Outro aspecto crucial a considerar no papel fotoprotector da melanina é o transporte da melanina, sintetizada nos melanossomas, dos melanócitos para os queratinócitos adjacentes.

23. Transferencia de melanossomas do melanócito para o Queratinócito

24. A radiação UVR também aumenta a proliferação e recrutamento de melanócitos , do número de dendritos e a transferência de melanossomas para uma localização supranuclear dos queratinócitos onde a melanina desempenha o seu papel fotoprotector .

25. MELANOMA

26. Biomarcadores factores relacionados ao tumor ou ao hospedeiro que se correlacionam com o comportamento biológico do tumour e com o prognóstico do tumor. De modo geral um biomarcador refere -se a um indicador diagnóstico mensurável utilizado para avaliar o risco ou presença de doença . BIOMARCADORES

27. Melanoma-inhibiting activity (MIA) . Foi identificada em 1990 como uma proteína solúvel de 11 kDa com actividade inibidora do crescimento secreteda por células do melanoma maligno . Baixa sensibilidade e especificidade BIOMARCADORES SEROLÓGICOS DO MELANOMA . Desidrogenase Lactica ( LDH) serve como um factor prognóstico nos estadios tardios do melanoma maligno . Proteína S100B .

28. Tumour associated antigen 90 immune complex (TA90IC ) YKL-40 é uma lectina ligada a heparina e a quitina secretada por neutrófilos e macrófagos BIOMARCADORES IMUNOLÓGICOS

29. Uma melhor compreensão da biologia do melanoma e dos tumores malignos em geral permitirá certamente destacar marcadores tumorais mais sensíveis e específicos que permitirão com certeza melhores abordagens profiláticas, de diagnóstico precoce e terapêuticas para benefício dos doentes.

30. MUITO OBRIGADO