SEGUNDA CLASE - Toxicocinética 2024.pptx

toxicologia forense

1. UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES FACULTAD DE MEDICINA, ENFERMERIA, NUTRICION Y TECNOLOGIA MEDICA UNIDAD DE POSTGRADO MAESTRÍA EN MEDICINA FORENSE Dr. Fernando Mauricio Valle Rojas, M.Sc. Docente Abril - 2024 TOXICOCINETICA

2. TOXICOCINETICA TOXICOCINÉTICA: Es el tránsito del tóxico por el organismo. Lo que el organismo hace con el tóxico ( kinos = movimiento ). Por contraposición, lo que el tóxico hace sobre el organismo se denomina: TOXICODINAMICA.

3. TRANSPORTE DEL TOXICO EN EL ORGANISMO La respuesta a los tóxicos depende de su concentración en el lugar selectivo de acción. La toxicocinética es un proceso dinámico, que consta de los siguientes pasos: ABSORCION DISTRIBUCION BIOTRANSFORMACION (LOCALIZACION – Fijación) ELIMINACION

4. ABSORCION Paso de una sustancia o xenobiótico ( xenobiótico = tóxico ) desde el lugar de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la sustancia tóxica. La velocidad de absorción depende de la vía de administración: Vía de administración Velocidad de absorción Intravascular Inhalatoria Mucosa Intraperitoneal Intramuscular Oral Percutánea.

5. ABSORCION Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas semipermeables. Exterior Membrana (piel o mucosa del lugar de administración) Fluido intersticial Membrana capilar Plasma Membrana capilar Líquido intersticial Membrana celular Fluido intracelular

6. MECANISMOS DE ABSORCION La Fagocitosis y la Pinocitosis tienen poca importancia en cuanto a sistema de absorción de una sustancia. Para la absorción , los mecanismos más importantes son la difusión y transporte . Para la eliminación , el mecanismo más importante es la filtración .

7. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION La absorción y distribución están influidas por: Propiedades de la propia sustancia química (tamaño molecular, grado de ionización, solubilidad en agua o con lípidos, unión a proteínas) Barreras biológicas (composición de las membranas, tamaño de los poros, sistemas de transporte químico) a través de las cuales penetra.

8. MEMBRANA CELULAR La membrana celular , es la barrera mas importante está formada por una bicapa lipídica en la que se encuentran inmersas proteínas. Según las características de cada sustancia va a pasar mejor o peor la barrera: Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es prácticamente impermeable. Sustancias liposolubles, como el oxígeno, el dióxido de carbono y el alcohol pueden penetrar esta parte de la membrana con facilidad. Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lípidos y penetran fácilmente en las células. Las moléculas polares penetran mal.

9. MEMBRANA CELULAR Muchas de las proteínas integrales de membrana proporcionan canales (o poros) estructurales a través de los cuales las sustancias hidrosolubles , especialmente los iones, pueden difundir entre los líquidos extra e intracelulares. Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite la apertura/cierre de los poros. La solubilidad de los componentes orgánicos depende de: pH del medio. pK de las sustancia (pK = pH de la disolución que tiene la misma cantidad de esa sustancia ionizada que sin ionizar).

10. MEMBRANA BIOLOGICA Difusión pasiva (Gradiente de concentración). Filtración (Poros). Transporte activo (Carriers, consumo de ATP). Pinocitosis (Invaginación).

11. CONDICIONES PARA ATRAVESAR LA MEMBRANA Pequeño radio atómico o molecular: Los poros en general permiten el paso hasta 30-70 Armstrongs (salvo en el riñón que es mayor) Coeficiente de partición lípido/agua elevado: La velocidad de paso de los fármacos mediante la disolución en lípidos viene definida por el concepto de liposolubilidad, que es medido por el coeficiente de reparto lípido/agua. A mayor liposolubilidad, mayor velocidad de penetración y mayor rapidez de acción.

12. CONDICIONES PARA ATRAVESAR LA MEMBRANA Las sustancias con coeficiente de partición =1 son las que mejor se absorben porque atraviesan muy bien la membrana y el medio acuoso Coeficiente de partición = Cociente entre la concentración de una sustancia en dos medios distintos. Las sustancias liposolubles atraviesan bien la membrana, las sustancias hidrosolubles no

13. CONDICIONES PARA ATRAVESAR LA MEMBRANA 3. Electrolitos débiles. Va a depender de su estado de ionización: Lo que ocurre en la práctica: Estómago: Acidos débiles: se absorben bien. Ácidos fuertes: no se absorben. (AAS y barbital) Bases débiles: no se absorben bien. Bases fuertes: se acumulan. Incluso puede que pasen de la sangre al estómago. (Al alcalinizar el contenido gástrico ocurriría lo contrario). Pero todo esto no es matemático, está influenciado por otros factores como los alimentos, estados patológicos… etc. Intestino: Ácidos: se absorben mal. Bases: se absorben bien.

14. ABSORCION DE LOS TOXICOS ABSORCION POR VIA RESPIRATORIA Gases. Vapores. Polvos. a. Polvos: 100 – 400 um b. Nieblas: 50 – 100 um c. Aerosoles: Menor a 50 um ABSORCION POR VIA DIGESTIVA Vía más frecuente de intoxicación. Vía de penetración de los contaminantes ambientales. Absorción desigual según las distintas porciones. ABSORCION POR LA PIEL

15. DISTRIBUCION Proceso farmacocinético, en el que tiene lugar el transporte del tóxico desde su lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser eliminado, metabolizado, acumulado, etc.

16. SANGRE Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras: Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles). Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero reversibles) Albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes (son uniones iónicas, débiles, bastante reversibles) alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes lipídicos de las proteínas.

17. SANGRE Para la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces iónicos en el punto de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico unida a proteínas y una fracción de tóxico libre, que es el que ejerce la acción. Ambas fracciones están en equilibrio, a medida que se va consumiendo la fracción libre, las proteínas liberan tóxico para mantenerla. Las proteínas contribuyen a la absorción gracias a uniones iónicas y a la formación de canales o bien como transportadores activos. Los lípidos permiten la disolución de sustancias lipófilas.

18. SANGRE 3. Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo anestésicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concentración en sangre completa no en plasma o suero). 4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.

19. LINFA En ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa principalmente, GRASAS .

20. PASO A LOS TEJIDOS En minutos se equilibra la concentración entre plasma y tejidos. Factores que influyen sobre la distribución de los fármacos a los tejidos : a) El flujo sanguíneo regional: Es el principal factor de distribución. Los órganos menos irrigados (piel, hueso, tejido graso o músculo en reposo) reciben menos cantidad de tóxico que órganos bien irrigados como cerebro, hígado o riñón. Se exceptúan aquellos casos en los que el tóxico tenga afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser las tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel) o barbitúricos (grasa).

21. PASO A LOS TEJIDOS b) La permeabilidad capilar : la permeabilidad de los poros capilares para las distintas sustancias varía según sus diámetros moleculares y está influida por la presión hidrostática. Además, la permeabilidad de los capilares en los distintos tejidos es muy diferente; por ejemplo la permeabilidad capilar en el encéfalo es baja (BHE) mientras que en el hígado o riñón es mucho mayor.

22. PASO A LOS TEJIDOS c) Situaciones especiales: Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias tóxicas a través de LCR y sangre. Anatómicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del organismo: el 85% de la pared vascular externa está recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso por difusión pasiva. Se trata de un medio rico en grasas y lípidos, por lo que el paso de sustancias hidrosolubles se ve dificultado.

23. PLACENTA Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la madre al feto pero no existe una barrera que impida el paso de sustancias tóxicas. El paso de fármacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario, por lo que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales. Lo que si se ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la concentración de equilibrio con respecto a otros tejidos.

24. COEFICIENTE DE DISTRIBUCION TISULAR Concentración en tejido : CDT= Concentración en sangre El CDT tiene interés pronóstico: Ejemplo en una intoxicación por barbitúricos: cuando el CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo inferior a cinco días, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en ese plazo. También se utiliza en medicina forense.

25. BIOTRANSFORMACION DE LOS TOXICOS FASE I: Oxidación, Reducción e Hidrólisis. FASE II: Conjugación. Conjugación con el ácido glucorónico. Conjugación mercaptúrica. Sulfoconjugación. Conjugación con aminoácidos. Conjugación con grupos metílicos. Conjugación con el ácido acético.

26. LOCALIZACION - ACUMULACION En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulación a ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e ingresar de nuevo en la sangre También pasan al hígado para ser transformados en metabolitos, por lo general menos tóxicos. a) En los tejidos sensibles o lugares de acción (localización). b) En los tejidos de almacenamiento (acumulación). Ej. : el plomo en los huesos y el DDT en el tejido adiposo. Las sustancias acumuladas ejercen menos acción tóxica sistémica, pero pueden ser tóxicos para el lugar de acúmulo.

27. LOCALIZACION La localización de la sustancia tóxica depende de: a) Propiedades físicas: coeficiente de partición (las sustancias lipófilas se acumulan en los tejidos grasos). b) Propiedades químicas: afinidad. (Ej.: el flúor y metales interfieren con el calcio, el arsénico tiene apetencia por los aminoácidos azufrados, por lo que se localizan sobre todo en la piel y en el cabello). En la práctica: SN y depósitos de grasas sustancias liposolubles. SRE sustancias coloidales. Hueso y riñón metales pesados. Hay que diferenciar entre acumulación de sustancias tóxicas y acumulación de efectos tóxicos. Ej.: digital: no se produce acúmulo de digital en miocardio, sino aumento de la sensibilidad de la membrana; se produce un acúmulo de efecto pero no de sustancia.

28. ELIMINACION Se produce por orina, bilis, heces, aire (tóxicos volátiles)... Y con menor importancia por el sudor, saliva… La eliminación de tóxicos por la leche puede producir cuadros de intoxicación en lactantes: intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas consumidos por animales (importante en leche de vaca)

29. ELIMINACION RENAL Esto se debe al gran flujo sanguíneo que recibe el riñón (aproximadamente un 20% del gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el riñón se produce una ultrafiltración de aproximadamente 125ml/min, que se traduce en 180l/día (de orina primaria). Más de un 95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado aproximadamente 1,5 litros de orina al día.

30. ELIMINACION RENAL En el riñón se produce: 1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias hidrosolubles. Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas: a) Diámetro menor de 40 Armstrongs, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas ni metales unidos a proteínas) b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su eliminación, por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).

31. ELIMINACION RENAL 2. Secreción activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias ácidas, básicas, metales...). En TCD se produce la secreción de NH4. 3. Difusión de sustancias no ionizadas de carácter pasivo , bidireccionalmente, desde las zonas de mayor a menor concentración. 4. Reabsorción: • pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.). • activa: sustancias ácidas y básicas

32. ELIMINACION POR SALIVA Al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a reabsorberse sustancias tóxicas, lo cual dificulta la eliminación. Elimina generalmente sustancias hidrosolubles y sales metálicas. En personas con poca higiene, la putrefacción de partículas alimentarias en la boca produce ácido sulfhídrico, que reacciona con las sales metálicas, dando lugar al Ribete de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.

33. FACTORES DEL INDIVIDUO PROPIO Especie: Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna alteración. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias tóxicas (por ejemplo no reaccionan a la exposición a atropina en el saco conjuntival). Sexo : los estrógenos pueden producir diferentes efectos sobre los tóxicos : a) Efecto beneficioso: cuando los estrógenos aumentan la síntesis de enzimas que metabolizan los tóxicos y favorecen su eliminación. b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia más tóxica que la sustancia primaria. Ej. : la actuación de los estrógenos sobre el parathion estimula la conversión de éste a una sustancia de mayor toxicidad, conocida como paroxón.

34. FACTORES DEL INDIVIDUO PROPIO 4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la absorción, eliminación, actividad enzimática, metabolismo... Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe gran sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad para intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los nitritos), favismo (anemia hemolítica por disminución de la G6PDH). Enfermedades: las que más influyen son las renales y las hepáticas porque alteran el metabolismo y la eliminación de tóxicos. Situación psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En relación con determinados grupos de riesgo.

35. FACTORES RELACIONADOS CON LAS CONDICIONES DE ADMINISTRACION Vía de absorción: Ej. : en la vía oral influye si el sujeto se encuentra en ayunas o no o si se ha producido la ingesta de otros medicamentos al mismo tiempo... Concentración del tóxico: Ej.: graduación de las bebidas alcohólicas (no es lo mismo beber cerveza que beber whisky). Velocidad de administración: si la velocidad de administración es muy rápida no da tiempo a metabolizar la sustancia tóxica. Coincidencia con otros fármacos: se pueden producir efectos de potenciación, sinergismo o antagonismo, que modifican la acción de una sustancia.

36. VIAS DE LOS TOXICOS ENTRADA ORAL SISTEMA GASTROINTESTINAL HECES SALIDAS PARENTERAL SISTEMA CIRCULATORIO GLANDULAR SUDOR LECHE INHALATORIA PULMONES AIRE DEPOSITOS UÑAS CABELLO FANERAS RENAL ORINA HEPATICO

37. Continuamos...