SINDROME DE BARTTER

1. NEFROGENÉTICA66
Correspondencia: Víctor García Nieto
Unidad de Nefrología Pediátrica.
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.
Santa Cruz de Tenerife.
[email protected]
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Síndrome de Bartter y enfermedades afines
V. García Nieto
1
, M.I. Luis Yanes
1
, F. Claverie Martín
2
1
Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
2
Unidad de Investigación. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10908
A Juan Rodríguez Soriano,
In memoriam
SÍNDROME DE BARTTER. CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS Y TEORÍAS FISIOPATOLÓGICAS
En 1962, Bartter, et al. comunicaron los datos clínicos obser-
vados en 2 pacientes hombres de 5 y 25 años, respectivamen-
te, afectados por una nueva enfermedad caracterizada por re-
traso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular
(figura 1), hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalo-
sis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica y defecto en la
capacidad de concentración resistente a la acción de la pitresi-
na
1
. En ambos sujetos, se demostró un incremento de los ni-
veles circulantes de angiotensina. Además, la infusión de an-
giotensina II produjo un aumento de la presión narterial
considerablemente menor que el inducido por dosis similares
en sujetos normales
1
. Ese mismo año 1962, Camacho y Bliz-
zard describieron las historias clínicas de 2 sujetos emparenta-
dos (primos), afectados de alcalosis metabólica, retraso de cre-
cimiento y una excreción urinaria de aldosterona elevada
2
. Por
azares del destino, los nombres de estos autores no han pasa-
do a la historia.
Con el paso del tiempo, se establecieron dos patrones clíni-
cos que permitieron distinguir entre una forma grave de pre-
sentación antenatal (Bartter neonatal) y una forma de apari-
ción más tardía, durante los primeros años de la vida (Bartter
clásico). La variante neonatal se caracteriza por un importan-
te polihidramnios (poliuria intrauterina), parto prematuro,
episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocal-
cinosis de comienzo precoz. Algunos pacientes tienen un as-
pecto característico. Son delgados y con una facies de forma
triangular caracterizada por frente prominente, ojos grandes,
orejas protuberantes y boca con las comisuras hacia abajo
3
.
El retraso en el crecimiento es la norma, aunque mejora con
el tratamiento. Otras manifestaciones sistémicas pueden ser
convulsiones, incremento de la susceptibilidad a las infeccio-
nes, diarrea secretora y osteopenia
4
.
En la variante clásica puede estar presente, asimismo, una his-
toria de hidramnios materno y de parto prematuro. Los sínto-
mas se inician durante los primeros 2 años de la vida, e inclu-
yen poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, apetencia
excesiva por la sal y retraso tanto del crecimiento como del de-
sarrollo intelectual. La nefrocalcinosis es rara y la hipercalciu-
ria, menos intensa que en la forma neonatal. Estos dos últimos
datos son básicos para el diagnóstico diferencial clínico de am-
bos subtipos en ausencia de los estudios genéticos. La hipopo-
tasemia puede manifestarse en forma de debilidad muscular,
fatiga e, incluso, tetraparesia flácida. Si es prolongada e im-
portante, se pueden formar quistes renales
5
. La hipopotasemia
se acompaña de alcalosis hipoclorémica y con frecuencia, de
hiperuricemia, dada la contracción del volumen extracelular.
Algunos pacientes evolucionan a una situación de enfermedad
renal crónica terminal. En este caso, es frecuente el hallazgo
de una glomeruloesclerosis focal y segmentaria
6
.
Durante los siguientes años que transcurrieron desde la publi-
cación de los primeros casos, fueron surgiendo numerosas hi-
pótesis patogénicas que han sido confirmadas o desechadas
con la llegada de la aportación inestimable de las técnicas de
biología molecular. Inicialmente, puesto que la angiotensina
estaba elevada y no existía una respuesta presora, Bartter, et
al. postularon que el defecto primario en estos pacientes de-
bía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la ac-
ción presora de la angiotensina
1
. No obstante, poco después
se supo que podía existir una reducción de la respuesta preso-
ra a la angiotensina en otras circunstancias que cursan con de-
pleción corporal de sal como cirrosis, nefrosis y la enfermedad
de Addison.
Desde los primeros estudios, se constató la presencia, en estos
pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldos-
terona, por lo que se ensayó la adrenalectomía, sin resultados
positivos. Con esto, se comprobó que la hipopotasemia no se
debía primariamente al hiperaldosteronismo
1,7
. La presencia de

2. NEFROGENÉTICA 67
V. García Nieto et al.Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
la hipertrofia del aparato yuxtaglomerular hizo sospechar, asi-
mismo, que la causa primaria de la enfermedad podría radicar
en una producción incrementada de renina. Esto no es posible
porque, indefectiblemente, debería existir hipertensión arterial.
En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Can-
non, et al. propusieron que la enfermedad podría ser secun-
daria a una nefritis pierde-sal con pérdida de volumen e «hi-
perreninemia e hiperactividad compensatoria de la secreción
renal de K
+
e H
+
bajo la influencia de un exceso de aldostero-
na»
8
. En este sentido, en 1972, White comprobó que, tras una
infusión intravenosa de solución salina, se revertía la insensibi-
lidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían
a la normalidad, y sugirió que la estimulación del sistema reni-
na-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleción
de volumen
9
. Además, apreció que la pérdida urinaria de so-
dio era mucho «más intensa y rápida» en los pacientes que en
los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal
9
.
Un año después, Chaimowitz, et al., utilizando métodos de
aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un pa-
ciente de 5 años con síndrome de Bartter y comprobaron que
la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción
distal de ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de po-
tasio (independiente de la aldosterona, que estaba inhibida por
la expansión que se induce en esta prueba)
10
. Unas pocas dé-
cadas después, las técnicas de biología molecular darían la ra-
zón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso,
validaron los resultados que se obtienen con métodos de acla-
ramiento calculados tras una sobrecarga hiposalina destinados
a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio.
No obstante, en las décadas de 1970 y 1980 se publicaron
nuevas teorías patogénicas de la enfermedad, como una
hiperactividad del sistema kinina-kalicreína
11
, un exceso de
una supuesta hormona clorurética
12
, una pérdida primaria
renal de potasio
13
, o una hiperproducción del péptido na-
triurético auricular
14
.
Aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1976, al obser-
varse que el tratamiento con indometacina revertía la hipopo-
tasemia, los altos niveles de renina y aldosterona y la sensibili-
dad a la infusión de angiotensina, se formuló la hipótesis de
que el defecto primario en la enfermedad era una hiperplasia
de las células intersticiales renomedulares que producían can-
tidades elevadas de prostaglandinas
15
. A pesar de que Gill y
Bartter, utilizando la misma prueba de la sobrecarga hiposali-
na, habían demostrado que el defecto en la reabsorción de clo-
ro era independiente de la acción de las prostaglandinas
16
, en
1985 Seyberth, et al. propusieron que la hipopotasemia con-
génita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos
antes de término con polihidramnios no era un síndrome de
Bartter (forma neonatal), sino que se debía a un exceso prima-
rio de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E
2
(PGE
2
).
Este «nuevo» cuadro se denominó síndrome de hiperprosta-
glandinismo E
17
. Los autores observaron que la supresión cró-
nica de la actividad de PGE
2
tras la administración de indome-
tacina corregía la mayoría de las anomalías y, por el contrario,
se producía una descompensación inmediata de la enferme-
dad al retirar dicho fármaco. Un dato anecdótico es que cuan-
do se demostró que los pacientes diagnosticados de síndrome
de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones
génicas causantes de un defecto de reabsorción tubular de
ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK),
los autores que lo describieron insistieron tenazmente en con-
servar el nombre propuesto por ellos
18
.
Figura 1.Imágenes procedentes de la descripción original de Bartter, et al.
1
.
Izqda.: En el original: Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Tinción de Bowie, magnificación del original, x430. Paciente MW. Dcha.: En
el original: Dibujos realizados a mano de diferentes tipos de aparatos yuxtaglomerulares hiperplásicos del paciente C.J. comparado con un
aparato normal que muestra las diferentes etapas de desarrollo de la lesión.

3. NEFROGENÉTICA68
V. García Nieto et al.Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enferme-
dad a finales de la década de 1990, podían leerse artículos
que declaraban que el síndrome de Bartter era «un dilema
de causas y efectos» o «el rompecabezas no resuelto». En
ese momento, al menos, se conocía el tratamiento farmaco-
lógico, consistente en la administración de inhibidores de la
prostaglandín-sintetasa
15
, espironolactona o triamtereno, in-
hibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y
suplementos de potasio.
BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL SÍNDROME
DE BARTTER
Los estudios de biología molecular, realizados a partir de 1996,
permitieron conocer que el síndrome de Bartter es un trastor-
no heterogéneo que se produce por un defecto combinado en
la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condicio-
nes fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama as-
cendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un
error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas
en este proceso causa esta tubulopatía.
En 1996, Simon, et al. demostraron que algunos pacientes con
síndrome de Bartter neonatal eran portadores de mutaciones
en el gen SLC12A1localizado en el cromosoma 15q15-21 que
codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida
Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2)
19
(Bartter tipo 1) (OMIM #601678)
(figura 2). La función normal del cotransportador Na-K-2Cl es
la de reabsorber alrededor del 30% del ClNa filtrado, por lo
que no es sorprendente que una alteración en su función pro-
duzca pérdida salina y contracción de volumen sustanciales. La
asociación con hipercalciuria se explica claramente porque al-
rededor del 25% del calcio filtrado es reabsorbido en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle acoplado a la actividad Na-
K-2Cl.
Ese mismo año de 1996, se observó que otros pacientes con
un cuadro clínico similar de Bartter neonatal tenían mutacio-
nes en el gen KCNJ1localizado en el cromosoma 11q24-25
que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el po-
tasio hacia la luz tubular (ROMK)
20
(Bartter tipo 2) (OMIM
#241200). El canal ROMK está presente en la nefrona distal y
es el responsable del reciclado de potasio en la rama ascen-
dente gruesa del asa de Henle y de la secreción de potasio en
el ducto colector cortical. Cuando se pierde la capacidad de re-
ciclar potasio desde las células hacia la luz, la concentración
luminal de potasio está demasiado reducida como para permi-
tir la actividad Na-K-2Cl.
Como podría esperarse, los pacientes con síndrome de Bartter
neonatal muestran una respuesta natriurética abolida tras la
administración de furosemida
21
. La elevada secreción de pros-
taglandina E
2
añadida agrava el cuadro, puesto que tiene un
efecto independiente en la estimulación del eje renina-aldos-
terona y en la inhibición tanto de la actividad del canal ROMK
como del transporte de ClNa en la rama ascendente gruesa del
asa de Henle
22
. La administración de inhibidores de la prosta-
glandín sintetasa favorece una notable mejoría clínica y bioquí-
mica, especialmente en el tipo 2
17,18,23
pero, como podría espe-
rarse, no se produce una corrección completa del defecto
tubular
4
.
Figura 2.Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la
rama ascendente del asa de Henle.
Ca
2
, Mg
2+
Claudinas 16 y 19
NKCC2
ROMK
NA
+
, K
+
, ATPasa
CaSr
Barttina
Barttina
CLC-Kb
CLC-KaK
+
Na
+
2Cl
–
K
+
Na
+
K
+
CI
–
CI
–
Luz
tubular
Sangre
La Na
+
, K
+
-ATPasa introduce K
+
en la célula y extrae Na
+
de ésta
utilizando la energía aportada por la hidrólisis del adenosín
trifosfato (ATP). El gradiente de concentración resultante
permite la acción del cotransportador iónico, NKCC2, que
introduce Na
+
, K
+
y Cl
–
en la célula (mutaciones en el gen
SLC12A1que codifica dicho transportador son las causantes del
síndrome de Bartter tipo 1). Para que NKCC2 sea más eficaz, se
precisa que la luz tubular sea positiva, por lo que sale K
+
de la
célula (se recicla), mediante la acción del canal ROMK
(mutaciones en el gen KCNJ1que codifica este canal son las
causantes del síndrome de Bartter tipo 2). El Cl
–
sale de la célula
gracias a la mediación de los canales de cloro ClC-Ka y ClC-Kb
(mutaciones en el gen CLCNKBque codifica el canal ClC-Kb son
las causantes del síndrome de Bartter tipo 3). Para que ClC-Ka y
ClC-Kb actúen, se precisa la actividad de una subunidad‚
denominada barttina (mutaciones en el gen que codifica esta
subunidad son las causantes del síndrome de Bartter tipo 4A
que cursa con sordera. Un cuadro clínico similar que se produce
si existen mutaciones simultáneas en los genes CLCNKAy
CLCNKBes conocido como Bartter tipo 4B). La activación del
receptor sensible a calcio (CaSr), por elevadas concentraciones
de calcio extracelular, inhibe la actividad del canal ROMK. En
consecuencia, mutaciones activadoras o de «ganancia de
función» del gen que codifica ese receptor son las causantes
del síndrome de Bartter tipo 5. En circunstancias normales, al
ser la luz tubular positiva por efecto de gradiente, se permite la
reabsorción intercelular de calcio y magnesio, gracias a la acción
conjunta de las claudinas 16 y 19. Mutaciones en los genes que
codifican estas proteínas causan la hipomagnesemia familiar
con hipercalciuria y nefrocalcinosis.

4. NEFROGENÉTICA 69
V. García Nieto et al.Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
En 1997, Simon, et al. encontraron la causa del denominado
síndrome de Bartter clásico (tipo 3) (OMIM #607364), al de-
tectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36, co-
dificador de un canal renal de cloro, que, a diferencia de las
dos proteínas anteriores, está localizado en la membrana ba-
solateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)
24
y es el prin-
cipal responsable de la salida de cloro de la célula hacia la san-
gre (figura 2). Un defecto funcional del canal de cloro se
acompaña secundariamente de una reducción de la reabsor-
ción tubular de ClNa. Como en el lado basolateral existe otro
canal de cloro, ClC-Ka (figura 2) es probable que, por esta ra-
zón, la pérdida de ClNa sea menor que en la variante neonatal
y que, por ende, se produzca una menor eliminación urinaria
de calcio y una menor probabilidad de nefrocalcinosis.
En 1995, Landau, et al. describieron los datos clínicos de 5 ni-
ños que eran miembros de una extensa familia beduina con-
sanguínea, afectados de síndrome de Bartter y sordera neu-
rosensorial. Esta asociación se ha denominado síndrome de
Bartter tipo 4A (BSND) (OMIM #602522)
25
. Un análisis de li-
gamiento en el genoma de la familia mencionada demostró
un efecto de ligamiento con el cromosoma 1p31. En 2001,
Birkenhager, et al. describieron siete mutaciones diferentes
en el gen BSNDen 10 familias diagnosticadas de este cua-
dro
26
. El gen BSNDcodifica una proteína denominada «bart-
tina», que contiene dos dominios α-hélices transmembrana
y tiene las porciones terminales, tanto la amino como la car-
boxiterminal, localizadas intracelularmente
27
. La barttina co-
localiza con los canales ClC-Ka y ClC-Kb en las membranas
basolaterales de los túbulos renales en las ramas ascenden-
tes delgada y gruesa del asa de Henle (figura 2) y en las cé-
lulas de la stria vascularisdel oído interno
27
. La barttina es la
primera subunidad-βque se ha descrito asociada con un ca-
nal de cloro de tal modo que actúa como una subunidad
esencial de los canales ClC-Ka y ClC-Kb y es necesaria, por
tanto, para que se produzca una adecuada reabsorción tubu-
lar basolateral de ClNa.
Podríamos preguntarnos acerca de la causa por la que los pa-
cientes con síndrome de Bartter tipo 3 y, por tanto, con mu-
taciones en el gen CLCNKB, no tienen sordera. La razón es
que en el oído interno se expresa, también el canal de cloro
ClC-Ka, que compensaría la ausencia de actividad del canal
ClC-Kb. En este sentido, recientemente, Schlingmann, et al.
identificaron, en un paciente con pérdida renal salina y sor-
dera, la presencia simultánea de una deleción en el gen
CLCNKBy de una mutaciónmissenseen el gen CLCNKA, sin
que existieran mutaciones en el gen BSND(Bartter tipo 4B,
OMIM #613090)
28
. La indemnidad de la barttina, en este
caso, no pudo evitar la aparición de la sordera lo que deno-
ta, además, la heterogeneidad genética de los pacientes con
síndrome de Bartter y sordera.
La expresividad fenotípica en el síndrome de Bartter tipo 4 es
variable. Así, los 8 pacientes descritos por Jeck, et al., origina-
rios de Turquía y del Líbano, mostraban una presentación clíni-
ca similar a la del síndrome de Bartter neonatal
29
. Todos estos
pacientes tenían una enfermedad renal crónica al final del pri-
mer año de vida (16-43 ml/min/1,73 m
2
). Asimismo, la dele-
ción de los exones 2-4 del gen BSND
30
y una inserción en el
exón 3 identificada por nuestro grupo (resultados sin publicar)
son causa de una forma grave de síndrome de Bartter neona-
tal. Estas dos mutaciones dan como resultado cambios drásti-
cos en la proteína o una ausencia total de ésta. En cambio, los
pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de
síndrome de Bartter tipo 4, originarias del sur de Israel, no te-
nían un cuadro clínico tan agresivo
31
. En estos casos, las muta-
ciones consistían en el cambio de un aminoácido por otro.
Nosotros hemos diagnosticado a dos familias procedentes del
noroeste de la isla de Tenerife con un total de 5 pacientes afec-
tados de síndrome de Bartter con sordera. No existía evidencia
de parentesco entre ambas familias, aunque históricamente
proceden de una zona con altas tasas de consanguinidad. La
mutación detectada, G47R, produce un cambio de glicina a ar-
ginina en la posición 47, que está situada en la segunda región
hidrofóbica de la proteína que, probablemente, cruza la mem-
brana
32
. Esta mutación había sido identificada, en primer lugar,
por Estévez, et al., que demostraron que ocasiona una aboli-
ción de la función del canal ClC-Kb
27
. Desde el punto de vista
clínico, nuestros pacientes son más similares a los descritos por
Shalev, et al.
31
ya que, aunque el cuadro es de comienzo pre-
natal, ninguno de ellos ha desarrollado una enfermedad renal
crónica (edad: 2-21 años), no existen signos de deterioro inte-
lectual y, al menos, los hombres tienen una talla completamen-
te normal.
En 2002, se describió la existencia del tipo 5 de síndrome
de Bartter. Es producido por mutaciones «de ganancia de
función» en el gen CASRque codifica el receptor sensible a
calcio (OMIM +601199). Este raro cuadro cursa con hipo-
calcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hi-
popotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis
33,34
. La ac-
tivación del receptor sensible al calcio inhibe la actividad del
canal ROMK y, secundariamente, reduce la reabsorción de
ClNa en la rama ascendente del asa de Henle, con la con-
secuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secunda-
rio e hipopotasemia (figura 2).
En la figura 3 se representan de forma esquemática los meca-
nismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica
hipopotasémica en todos los subtipos de síndrome de Bartter.
ENFERMEDAD DE GITELMAN
Los estudios de biología molecular han permitido distinguir cla-
ramente el síndrome de Bartter de una enfermedad con carac-
terísticas similares, descrita en 1966 por Gitelman, Graham y
Welt
35
. Estos autores publicaron los datos clínicos de 3 pacien-

5. NEFROGENÉTICA70
V. García Nieto et al.Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
tes adultos, dos de ellos hermanos, afectados de hipopotase-
mia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Durante muchos
años, los pacientes con estas características fueron diagnosti-
cados erróneamente como afectados de síndrome de Bartter.
La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo contri-
buyó a la confusión con el síndrome de Bartter clásico.
A finales de la década de 1980, la enfermedad de Gitelman o
hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se identificó como
una entidad distinta que se distinguía del síndrome de Bartter
por la presencia de hipocalciuria, una capacidad de concen-
tración renal prácticamente normal, una morfología glome-
rular renal normal en la biopsia renal y, a menudo, una sinto-
matología menos llamativa
36
. En efecto, el inicio de la clínica
suele aparecer en la adolescencia, generalmente, con sínto-
mas neuromusculares leves. El espectro de manifestaciones,
no obstante, es amplio. Así, puede ser asintomática o expre-
sarse con síntomas leves y, a veces, intermitentes (debilidad
muscular, calambres, fatiga, poliuria, nicturia o dolor articu-
lar) o con síntomas más graves (tetania, convulsiones). Fre-
cuentemente, ocurren parestesias, especialmente en la cara.
La avidez por la sal es frecuente y los valores de presión arte-
rial son más bajos que en la población general. El crecimien-
to no suele verse afectado, aunque se ha descrito fallo de
medro y talla baja en unos pocos casos
37
. La hipomagnese-
mia y la hipopotasemia prolongan la repolarización ventricu-
lar que predispone a que surjan arritmias graves. Por ello, los
individuos con enfermedad de Gitelman deben evitar los de-
portes de competición, dado que en pacientes con QT pro-
longado, la muerte súbita se ve precipitada por la actividad
física. Algunos pacientes pueden tener únicamente síntomas
en la edad adulta relacionados con la condrocalcinosis que
causa hinchazón, calor local y sensibilidad incrementada en
las articulaciones afectadas
38
.
En pacientes con enfermedad de Gitelman la observación tan-
to de que las anomalías electrolíticas se asemejaban a los efec-
tos producidos por la administración crónica de tiazidas
39
,
como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramien-
tos
40
, apuntaron a que el defecto tubular debía residir en el
transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas. En efecto,
en 1996, se estableció que la enfermedad de Gitelman está
producida por una reducción en el transporte de ClNa en el tú-
bulo contorneado distal debido a la existencia de mutaciones
en el gen SLC12A3que codifica el cotransportador de ClNa
sensible a tiazidas (TSC [thiazide sensitive contransporter],
NCC, NCCT o ENCC1), que se localiza en el lado luminal de
las células del túbulo contorneado distal
41
(figura 4). Se han
descrito más de 140 mutaciones diferentes. Una de ellas es
una mutación única y exclusiva de la etnia gitana, que consis-
te en la sustitución de guanina por timina en la posición 1 del
intrón 9 (intrón 9+1G>T), que se ha sugerido que constituiría
una mutación de origen antiguo extendida por toda Europa en
este grupo étnico
42
.
Como en el síndrome de Bartter, el defecto de reabsorción de
Na
+
y Cl
-
en el túbulo contorneado distal determina una deple-
ción de volumen moderada que estimula el sistema renina-an-
giotensina-aldosterona, lo que favorece la reabsorción de Na
+
y la eliminación de K
+
e H
+
en los túbulos colectores, que da
lugar a la aparición de hipopotasemia y de alcalosis metabóli-
Figura 3.Representación esquemática de los mecanismos
fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica
hipopotasémica en todos los tipos de síndrome de Bartter.
Defecto
primario
Defecto
primario
Defecto de
reabsorción de K
+
Defecto de reabsorción
de Na
+
y CI
–
Alcalosis metabólica
hipopotasémica
Aldosterona Excreción K
+
Prostaglandina E
Excreción Na
+
y CI
–
Contracción del
espacio extracelular
Angiotensina
Renina
Modificada de Rodríguez Soriano
4
.
Figura 4.Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado
distal.
Luz
tubular
Sangre
Na
+
Cl
–
Na
+
K
+
Cl
–
Mg
2+
TRPM6
TSC
NA
+
, K
+
, ATPasa
Barttina
CLC-Kb
Na
+
y Cl
–
pasan desde la luz tubular al interior de la célula
mediante el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas TSC.
Mutaciones en el gen que codifica esa proteína causan la
enfermedad de Gitelman. El Na
+
sale de la célula mediante la
Na
+
,K
+
-ATPasa. El Cl
–
sale de la célula mediante la acción del
canal de cloro ClC-Kb. En la enfermedad de Gitelman la
hipomagnesemia se produce por una reducción en la actividad
del canal epitelial de magnesio TRPM6. Mutaciones en el gen
que codifica este canal producen la hipomagnesemia familiar
con hipocalcemia secundaria.

6. NEFROGENÉTICA 71
V. García Nieto et al.Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
ca. La contracción de volumen origina, además, un incremento
en la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, lo que
mantiene la alcalosis. La hipopotasemia se mantiene debido a la
entrada de potasio en las células para equilibrar la salida de H
+
de éstas destinada, a su vez, a intentar equilibrar la alcalosis. En
todo caso, la pérdida salina es menor que el síndrome de Bart-
ter, con lo que los niveles de renina y aldosterona no están tan
elevados como en este último. Respecto a la patogenia de la hi-
pocalciuria, se han sugerido diferentes teorías. La más aceptada
es que existe un aumento de reabsorción tubular proximal com-
pensador de Na
+
que incrementa, a su vez, el transporte pasivo
paracelular de Ca
2+
debido a un gradiente electroquímico
43
. El
mecanismo patogénico de la hipomagnesemia se desconoce.
Se ha sugerido que es secundaria a una reducción de la activi-
dad del canal epitelial de magnesio TRPM6 localizado en la
membrana apical del túbulo contorneado distal
43
(figura 4).
Los pacientes presentan una respuesta natriurética anulada
tras la administración de tiazidas. En cambio, la respuesta a la
furosemida está conservada
44
.
El tratamiento consiste en la administración de sales de mag-
nesio. La hipopotasemia se trata con el uso simultáneo de ClK
y amilorida.
En fin, se ha demostrado un efecto protector frente a la hiper-
tensión arterial en sujetos portadores heterocigotos de muta-
ciones en los genes que codifican el cotransportador sensible
a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl, el canal ROMK y el co-
transportador de ClNa sensible a tiazidas, de tal modo que tie-
nen valores de presión arterial sistólica y diastólica significati-
vamente inferiores a los de los controles
45
.
MUTACIONES SIMULTÁNEAS EN LOS GENES
CLCNKB Y SLC12A3. SÍNDROME EAST
En 2005, Bettinelli, et al. describieron a 2 hermanos afectados
de alcalosis metabólica hipopotasémica y con un cuadro clíni-
co compatible con el diagnóstico de síndrome de Bartter clási-
co. Sorprendentemente, eran portadores de mutaciones simul-
táneas heterocigotas en los genesCLCNKB(Bartter 3) y
SLC12A3(Gitelman)
46
.
Recientemente, se ha descrito un cuadro de herencia autosó-
mica recesiva Gitelman-likecausado por mutaciones en el gen
que codifica el canal de potasio KCNJ10 (Kir4.1), que está pre-
sente en varios tejidos, tales como cerebro (células gliales),
oído interno, ojo y riñón
47,48
. En este último órgano, se expresa
en la membrana basolateral del nefrón distal. Los pacientes
con una función anómala del canal KCNJ10 muestran una
compleja combinación de rasgos que se han denominado sín-
drome EAST. Se caracteriza por epilepsia (E), ataxia (A), sorde-
ra sensorineural (S) y tubulopatía (T). Los datos bioquímicos re-
nales son similares a los de la enfermedad de Gitelman y
comprenden pérdida urinaria de ClNa, activación del eje reni-
na-angiotensina-aldosterona, alcalosis metabólica hipopotasé-
mica, hipomagnesemia e hipocalciuria.
Agradecimientos
Agradecemos la finaciación de los proyectos PI 09/91009 y PI 40/02
del Fondo de Investigación Sanitaria y la Fundación Canaria de Investi-
gación y Salud FUNCIS, respectivamente.
1.El síndrome de Bartter se caracteriza por retraso del
crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular,
hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis
metabólica hipopotasémica e hipoclorémica, y
defecto en la capacidad de concentración. En la
variante neonatal existen polihidramnios, parto
prematuro, episodios de deshidratación graves,
hipercalciuria y nefrocalcinosis de inicio precoz.
2.El síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo
que se produce por un defecto combinado en la
reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En
condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones
en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua
es muy compleja. Un error en la función de cualquiera
de las proteínas implicadas en este proceso causa esta
tubulopatía. Gracias a la biología molecular se han
caracterizado cinco tipos.
3.La enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-
hipopotasemia familiar se caracteriza por
alcalosis metabólica hipopotasémica,
hipomagnesemia y niveles elevados de renina y
aldosterona. Se diferencia del síndrome de
Bartter en que estos últimos niveles no están
tan elevados y por la presencia de hipocalciuria
y, a menudo, una sintomatología menos
llamativa.
4.El síndrome de Bartter y la enfermedad de Gitelman
simulan el uso prolongado de furosemida y tiazidas,
respectivamente. Por ello, se pueden diferenciar
mediante pruebas farmacológicas. En el primero,
existe una respuesta natriurética abolida tras la
administración de furosemida y en la segunda, esa
respuesta natriurética está anulada después de la
administración de tiazidas.
CONCEPTOS CLAVE

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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011