SISTEMA DE COMPLEMENTO vías en inmunidad innata

Evaluación del sistema de complemento

1. DR. CHRISTIAN N. LÓPEZ T.
CAPT. DE SND.
MÉDICO PATÓLOGO CLÍNICO

2. CONCEPTO
•Sistemadeenzimasplasmáticasqueseactivanen
cadenasobrelasuperficiedepatógenosygeneran
componentesactivoscondistintasfunciones
efectoras.
•LamayoríadeloscomponentesdelCsesintetizanen
elhígado,exceptoC1q(célulasepiteliales),yD(enel
adipocito).
•Existenreceptoresespecíficosparadistintos
componentesactivadosdelcomplemento,yquese
localizanendistintaspoblacionesdeleucocitos.

3. Proporcionauna
respuestaamplificada
anteelAg.
Se llama
Complementoaun
grupodeunas30
proteínasqueformaen
elplasmaunsistema
enzimáticoencascada.
Limitaeldañotisular
producido.

4. NOMENCLATURA
•ENLAVIACLASICA:(incluyendoelsistemade
ataquedemembrana)segúnsuordende
actuación:
•C1q,C1r,C1s,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,C9.
•Muchosdeellossonproenzimas(zimógenos)
querequierenroturaproteolíticapara
convertirseenenzimasactivas

5. NOMENCLATURA
•Cuandouncomponenteseescinde
proteolíticamenteen2,elfragmentodemayor
tamañosedesignaconlaletrab,elfragmento
demenortamañosedesignaconlaletraa.
•ExceptoC2enlacualelfragmentograndese
llamaC2ayelfragmentopequeñoC2b.
•EN LA VIA ALTERNA.
•Los componentes se suelen llamar FACTORES :
•Factor B, D, H, P.

6. FUNCIONES
•Lisisdemicroorganismosocéluladiana.
•Opsonización,conlaconsiguientemejoradela
fagocitosisydestrucción.
•Losproductosdelcomplementoactivado
provocanunincrementodelaquimiotaxissobre
losfagocitosyfuncionancomoanafilotaxinasen
elcontroldelarespuestainflamatoria.
•Amplificacióndelarespuestahumoralespecífica.
•Eliminacióndelosinmunocomplejos.

7. PRINCIPALES PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO

8. VIAS DE ACTIVACION
1.RUTACLASICA:conectaconelsistemainmune
adaptativopormediodesuinteraccióncon
inmunocomplejos.
Filogenéticamentelamasreciente.
ComplejosantígenoanticuerpodeIgMoIgG.
Retrovirus,Mycoplasmas,Moléculaspolianiónicas,
DNA,Heparina
2.RUTAALTERNATIVA:conectaconelsistemade
inmunidadnaturaloinespecífica,interaccionando
directamenteconlasuperficiedelmicroorganismo.
Filogeneticamenteeslamasantigua

9. 3.RUTADELASLECTINAS:esunaespeciedevariante
delarutaclásica,peroqueseiniciasinnecesidadde
Ac,yporlotantopertenecealsistemadeinmunidad
natural.
•Filogenéticamenteeslavíaintermedia.
•MBP,SerinasproteasasasociadasaMBP(MASP1y
MASP2)yC1-INH.
•Seiniciaporlaunióndeunalectina,laproteína
séricareceptorademanosa(MBP)amoléculasde
contienenmanosaqueformanpartedeviruso
bacteriasoglucoproteínasderivadasdeaquellos.

10. VÍAS DE ACTIVACIÓN Y ESTIMULOS
Lastresrutas
comparten las
últimasfases,
consistentesenel
ensamblaje,sobre
lasuperficiedel
microorganismo,del
denominado
complejodeataque
demembrana

11. ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
•PuntocentralformacióndeC3-convertasa,convierte
catalíticamenteelcomponenteC3:C3byC3a.
•EnlaV.clásicaydelaslectinas:laC3-convertasaesel
complejoactivoC4b2a;
•EnlaV.alternativa:laC3convertasaeselcomplejo
C3Bb.
•Cuandoac/udelasC3-convertasasseleadjuntauna
moléculadeC3b,seconvierteenlacorrespondiente
C5-convertasa,quecatalizaelprimerpasodela
cascadaqueconducealensamblajedelcomplejode
ataquedemembrana

12. ACTIVACION DE LA RUTA CLASICA
1.Activación del complejo C1.
SeiniciaconlaunióndeC1aInmunocomplejos(Ag/Ac).
•Esuncomplejoformadopor5proteínas,estabilizadopor
ionesCa++.
•ConstadeunamoléculadeC1q,2C1ry2C1s.
•C1qpuedeunirseaFcdeIg,siemprequeyaesténformando
partedeinmunocomplejos.

13. 2.Producción de C3-convertasa de la vía clásica.
•RoturacatalíticadeC4porC1sdentrodelcomplejo
activo:C1qr2s2,seliberaC4a(quequedaen
disolución).
•C4besintermediarioinestable,esatacado,la
mayoríademoléculassehidrolizaporaguaydala
formaiCb4;algunasmoléculasseunen
covalentementealasuperficiedemicroorganismos.
•Asíelmicroorganismoquedaconalgunasmoléculas
deC4bunidasasumembrana,sirvedesitiode
unióndeC2.

14. •SeformaasíelcomplejoC4bC2enla
membranadelpatógeno,cercadedonde
quedófijadoelcomplejoC1.
•ElC2deloscomplejosC4b2esasuvezotro
sustratodelcercanoC1s,cuyaaccióngenera:
C2bquequedaensoluciónyelC2a.
•Quedaenlamembranauncomplejoya
activado,elC4b2a.

15. 3.AccióndelaC3convertasadelaV.clásica.
•C4b2aconviertecatalíticamenteporhidrólisis
muchasmoléculasdeC3aC3a(difusibles)yC3b(
inestable),quesevananclandoalamembranadel
microorganismo.
•C3bunidoalamembranaactúacomonúcleo
focalizadorparaquecontinúelaactivacióndel
complemento(bucleretroalimentaciónpositiva).
•Estaeslaformaenquesevanfijandograndes
cantidadesdeC3balasuperficiedelmicroorganismo

16. ACTIVACION POR LA V. ALTERNATIVA
1.Activación¨alralenti¨o¨marcapasos¨.
•Enelsueronormalmente(enausenciadeinfección)se
producecontinuamenteactivaciónlimitadaproduciendo
solopequeñascantidadesdeC3b.
•ElenlacetioésterinternodeC3sehidroliza
espontáneamenteenaguadandoformaactivadadeC3i.(
activaciónalralenti).
•ElC3iahoraactúacomositiodeunióndeFactorB,C3iB,
sobreelqueactúaelfactorD,querompeelBunido:Bay
C3iBb,queactúacomoC3-convertasaenfasefluida.

17. •ComotalescindeC3:C3ayC3b.
•EsteC3bestaenfasefluida,lamayorpartese
hidrolizaporaguayseinactiva.
•SiC3bencuentraunasuperficienopropia(
membranabacteriana)unióncovalentee
iniciobucledeamplificacióndelaV.alterna,
queconduceaquemuchasmoléculasdeC3b
seanclen.

18. 2.Buclederetroalimentaciónpositiva(amplificación).
•UnavezC3bunidoalamembrana,elFactorBseune
espontáneamente:C3bBqueasuvezessustratodelFactor
D,querompeaBunidogenerandoC3bBb(actividadreside
enBb).
•Puededisociarserápidamente:Properdina(factorPdel
hospedero)estabilizayformaelcomplejoestableC3bBbP
queesC3-convertasaunidaamembranadelaV.alterna.
•Estebuclederetroalimentaciónseactivaigualmentepor
C4b2a(C3-convertasadelaV.clásica)

19. Formacion de C3 convertasa en la vía alternativa

20. 3.Regulacióndelbucledeamplificación.
•Sistemaderegulaciónnegativadelcomplemento
queocurreenlasmembranaspropias.
•ConformeseproduceC3b,elFactorHseuneaély
los2seanclanalasmembranascelularespropias;
actúaelfactorIquerompeC3,elFactorHes
desplazadoyvuelveintactoalsuero.
•ElFactorIvuelveaactuarsobreC3bunidoala
membranapropia,inactivándolo(iC3b),éstevuelve
asufrirlaaccióndeFactorI:C3c(fragmento
pequeño),yC3dgtotalmenteinactivo.

21. ACTIVACION POR LA V. DE LAS LECTINAS
•Iniciaporaccióndeproteínadeuniónamanosa(
MBP)estructuralmenteparecidoaC1q;va
acompañadadesupropiaserín-proteasa(MASP).
•LaMBPseunealosextremosdemanosa,fucosay
glucosaminadePSogpdemembranadebacterias,
virus.
•CambioconformacionalqueactivaaMASPlacuál
actúasobreC4yC2paraproducirC3-convertasade
laV.clásica.

22. VIA LITICA Y COMPLEJO DE ATAQUE DE MEMBRANA
•FasefinaldelaactivacióneslaformacióndeC5-
convertasaquealromperenzimáticamenteaC5
desencadenaensamblajeenlasuperficiedel
microorganismoelMAC.
•LaC5-convertasadelaV.clásicaydelasLectinasse
formaporlaunióncovalentedeunaunidaddeC3b
alcomplejoC4b2agenerandoC4b2a3b.

23. •EnlaV.alternativalaC5-convertasaseforma
porunióncovalentedeunaC3bnuevaala
C3bqueformapartedelcomplejoC3bBb:
C3bBb3b.
•Las2convertasasactúandelamismaforma:
catalizanlarupturadeC5;C5a(quequeda
libre)yC5bqueseunealamembrana
microbiana;deestepuntotodaslasvías
confluyen.

24. FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
•ElcomplejoC5b-C6seuneaC7yestesehundeenla
membranaseuneaC8einducelapolimerizacióndeentre9
y14cadenasdeC9queseensamblanentresí(poli9)en
formadecanal:porotransmembranade100A(unos10nm).

25. •ElcomplejoC5b678poli9:MAC.
•Efectoescencialdesequilibrioosmóticoenel
microorganismoproduciendolisis.
•EnbacteriasG-seinsertaenlamembranaexterna
favoreceentradadelisozima.
•EnlasbacteriaG+seinsertaenlamembrana
citoplasmática destruyendo gradientes
electroquímicos

26. EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN EN LAS PROTEÍNAS DEL
COMPLEMENTO
•Laactivaciónporproteolisisdeestasproteínas
producefragmentosdedistintostamaños.
•Losdemayortamañoseunendemodocovalentea
lasuperficieactivadora
•Losfragmentospequeñosrealizanunafunción
quimiotáctica.
•Loscomponentesdelafasefinalcreanporosque
dañanlassuperficiesactivadoras.
Cn
Cna
Cnb

27. REGULACION DEL COMPLEMENTO
•Elcomplementoesunsistemainespecífico,
queenprincipiopodríaatacaralpropio
hospedador.
1.Varioscomponentesdelcomplemento
activadosonmuylábilesensolución,yse
inactivanpordegradaciónrápidaalalejarse
unoscuantosnanómetrosdellugarde
interacciónconlacéluladiana(C3bno
catalíticodeC3-convertasa).

28. 2.ExistenciadeuninhibidordeC1;C1Inh,que
seuneeinactivaC1ryC1s.
3.Engranpuntodecontrolesevitarla
formacióndeC3-convertasasenlas
superficiesdelhospedador:proteinasde
controldelcomplemento(CCPs).

29. 4.Otropuntodecontrolimportanteresideenevitarlalisis
reactivaporinsercióndelCAMenmembranaspropias(lisis
deespectadoresinocentes):
LaproteínaS(Vitronectina)delplasmaseuneaC5b67
cuandodifunde,induceenestecomplejotransición
hidrofílica,conloqueelcomplejoyanopuedeunirsea
membranascercanas(lisisdeespectadoresinocentes:células
propias).
MoléculadesuperficieCD59seuneaC8delcomplejo
C5b678quesehubieraancladoaccidentalmentea
membranaspropiasyevitaelensamblajedelpoliC9ydel
MAC.

30. RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL
COMPLEMENTO
•Estánpresentesenmembranasdecélulas
sanguíneas:eritrocitosyleucocitos.
•ReceptoresparaderivadosdeC3.
•CR1(=CD35):suligandoessobretodoC3b,
enmenormedidaiC3b,C4b.

31. •FUNCIONES:
•Actúacomoreceptoropsónicoenfagocitos.
•Medianteestereceptoreritrocitosyplaquetas
captaninmunocomplejosopsonizadosylosllevanal
SRE.
•EncélulasBydendríticasfolicularespermitequelos
inmunocomplejospermanezcanmástiempoen
gangliosybazo,mejorandolainteracciónentreelAg
yelsistemainmune.
•Factorprotectordecélulaspropiasdelataquedel
complemento.

32. •CR2(=CD21):seuneavariosproductosdedegradación
derivadosdeC3b(iC3byC3dg).
•PuedeligarseconelvirusdeEpsteinBarr.
•FUNCIONES:
•PresenteenLinfocitosBenlosquealunirsederivadosdeC3b,
hacequelosinmunocomplejosmejorenlaactivacióny
memoriainmunológicadeéstascélulas.
•CR3(=CD18/11b):esunaintegrina.
•PermitefagocitosisdepartículasopsonizadasporiC3b.
•Funcionatambiéncomolectina,seuneac.h.delasuperficie
dediversosmicroorganismos.(levaduras,Staphylococcus
epidermidis,Histoplasmacapsulatum,etc.).

33. •ReceptoresparaC5a.
•SehaencontradounreceptorparaC5a8péptido
difusible)entodaslascélulasdelinajemieloide(
monocitos/macrófagos,PMN,eosinófilos,basófilosy
mastocitos).
•Suuniónenlamembranadelosmastocitosse
inducedegranulaciónyliberacióndemediadores
farmacológicamenteactivos:histamina.
•Cuandoseunealreceptorenlamembranadelos
fagocitospermitiendoqueestedigieracomplejosAg-
IgM-complemento.