Sistema ipotalamo ipofisario

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SISTEMA
IPOTALAMO
IPOFISARIO
Sistema Nervoso (SN) e Sistema Endocrino
(SE) sono strettamente interconnessi
! La più importante area di interconnessione è il
sottosistema ipotalamo-ipofisario
! A livello ipotalamico avviene la secrezione di neuro-ormoni nel circolo portale che giungono alla
adenoipofisi e stimolano la sintesi e secrezione di
tropine ipofisarie
! Il lobo posteriore dell ipofisi è costituito da terminali assonici originati dai nuclei ipotalamici
sopraottico e paraventricolare.
Ipotalamo endocrino
Anatomia
• L'Ipotalamo è la parte ventrale anteriore del diencefalo
• Superiormente forma il pavimento del III ventricolo
• Anteriormente è delimitato dal chiasma ottico
• Posteriormente dai corpi mammillari
• Lateralmente dai lobi temporali
Ipotalamo endocrino
Anatomia (2)
• Neuroni di piccole dimensioni (parvicellulari)
localizzati nei nuclei
paraventricolare, arcuato
e periventricolare,
producono i neuro-ormoni
ipofisiotropici.
• Questi neuroni terminano nell'eminenza mediana.
Da dove i neuro-ormoni
raggiungono
l'adenoipofisi attraverso il
circolo portale ipofisario
Ipotalamo endocrino
Anatomia (3)
• I nuclei SOPRAOTTICO e PARAVENTRICOLARE
sono anatomicamente
ben definiti e costituiti da
neuroni di grandi
dimensioni
(magnocellulari) che
producono vasopressina
(AVP) e ossitocina (OT) e
terminano nella
neuroipofisi
Ipofisi • Peso: 0.4-0.9 gr ed è maggiore nella donna
rispetto all`uomo
• Durante la gravidanza il peso del lobo anteriore dell`ipofisi, che normalmente
costituisce circa il 75% del peso ghiandolare
totale, raddoppia a causa prevalentemente
dell`aumento delle cellule lattotrope

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Ipofisi
Anatomia
• Parte anteriore o ADENOIPOFISI (2/3)
• Parte posteriore o NEUROIPOFISI (1/3)
• Ubicata alla base del cranio nella SELLA TURCICA
• Separata dall`encefalo da un setto durale (DIAFRAMMA SELLARE)
• 5-10 mm sopra il diaframma passa il CHIASMA OTTICO
• L`adenoipofisi è responsabile della secrezione delle tropine ipofisarie e contiene numerosi citotipi distinguibili in cromofobi, acidofili a basofili in
base alla colorazione con ematossilina-eosina
• La Neuroipofisi è formata dai terminali di assoni derivanti dalla porzione
Ormoni ipofisi anteriore
Corticotropina-
lipotropina: comune
precursore
proopiomelanocortina
ACTH
α-MSH
β-lipotropina
β-endorfina
Glicoproteine
α-subunità comune
β-subunità specifica
LH
FSH
TSH
Somatomammotropine GH
PRL
GH - Ormone della crescita
• Accrescimento
– Induzione epatica di un fattore di crescita insulino simile di tipo I (IGF-I) o somatomedina che stimola le
sintesi proteiche
• Lipolisi
– Liberazione acidi grassi non esterificati e conversione in AcetilCoA. Risparmio di proteine utilizzabili per il
processo accrescitivo
• Neoglicogenesi
– Aumenti acuti di GH migliorano l`utilizzo del glucosio. L`eccesso cronico è diabetogeno determinando
insulino-resistenza ed ipersecrezione insulinica
PRL Lattazione ! Durante la gravidanza concorre con estrogeni (E), progesterone, insulina e cortisolo alla preparazione
della ghiandola Mammaria per la lattazione.
! La sua azione si manifesta solo a parto avvenuto, col calo degli E circolanti.
! Il riflesso di suzione mantiene la lattazione.
Eccesso Inibizione funzione gonadica
! Blocca la pulsatilità del GnRH e la steroidogenesi gonadica
Ridotta tolleranza al glucosio ed iperinsulinemia
ACTH • Steroidogenesi corticosurrenalica e trofismo del surrene
– Si lega a specifici recettori adoperando il cAMP come secondo messaggero
• Espressione dei melanofori cutanei
• Secrezione pulsatile stimolata dal CRH
• Ritmo circadiano: – NADIR 23:00-24:00
– ZENITH nelle prime ore del mattino
• Stress psicofisici, inducono aumento di CRH e AVP che inducono aumento di ACTH che induce aumento di
Cortisolo per fronteggiare l`evento stressante
• Feed Back negativo esercitato dal cortisolo
TSH • Sintesi e secrezione dell`ormone tiroideo
e trofismo della tiroide
• Secrezione pulsatile stimolata dal TRH ed inibita da DA
• Ritmo circadiano: ZENITH 22:00-02:00
• Feed Back negativo esercitato dagli ormoni tiroidei

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FSH/LH Produzione steroidea gonadica e gametogenesi
• LH stimola sintesi di
testosterone (T) dalle
Cellule di Leydig
• FSH stimola la produzione da parte delle
Cellule di Sertoli la sintesi
di Androgen Binding
Protein (ABP) che
mantiene elevati i livelli di
T localmente e consente
la maturazione gametica
• Entrambi necessitari per la sintesi di spermatozoi
• FSH controlla la
maturazione dei follicoli
ovarici e con l`LH stimola
la produzione di E dai
follicoli
• LH stimola la produzione di E e PRG
• A metà ciclo il picco di LH provoca l`ovulazione cui
segue la formazione del
corpo luteo mantenuta da
LH
Ormoni ipofisi posteriore
• Ossitocina
• Vasopressina Sono nonapeptidi prodotti dai nuclei SO e PV
immagazzinati e secreti dalla neuroipofisi
Ossitocina
• Coinvolta nei meccanismi del parto e della
lattazione.
• Recettori: muscolatura liscia uterina, cellule mioepiteliali dei dotti mammari
• Gli estrogeni aumentano affinità ed espressione dei recettori per OT
• Lo stiramento e la distensione di strutture anatomiche correlate (tratto genitale, cervice
uterina capezzolo) attiva archi riflessi che
aumentano la secrezione di OT
Vasopressina • Regola la permeabilità all`acqua, Na, Cl
e K a livello renale e la contrazione della
muscolatura liscia
• Poiché il risultato finale dell`azione dell`AVP è il riassorbimento di acqua è
noto anche come ORMONE
ANTIDIURETICO (ADH)
tumorale
adenomatosa
non adenomatosa
ipofisiti ed altre
patologie
ipotalamo-ipofisarie
Patologie ipofisarie
Classificazione degli adenomi ipofisari
Incidenza
%
adenoma lattotropo (PRL secernente) 27.2
adenoma somatotropo (GH secernente) 14.0
adenoma misto (GH-PRL secernente) 4.8
adenoma corticotropo sintomatico 8.0
adenoma gonadotropo 6.4
adenoma tireotropo 1.0
null cell adenoma 16.3
oncocitoma 8.9
Kovacs, Horvath 1990

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Problematiche cliniche
e diagnostiche
" Adenomi PRL-secernenti
" Adenomi GH-secernenti
" Adenomi clinicamente nonfunzionanti
" Adenomi ACTH-secernenti
" Adenomi TSH-secernenti
" Ipopituitarismo
L’iperprolattinemia è il più comune disordine dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi.

La sua prevalenza è bassa nella popolazione
generale (0.4%), ma può colpire fino al 9-17% delle
donne con disordini riproduttivi.

E’ più frequente in giovani donne rispetto agli uomini
Epidemiologia
dell`Iperprolattinemia
Prolattinomi: Diagnosi dell’iperprolattinemia
• Gravidanza
• Ipotiroidismo
• Anamnesi farmacologica
• Insufficienza renale cronica
• Cirrosi
• Acromegalia
Su un totale di 70 donne con iperprolattinemia in almeno due
valutazioni random 20 (28,5%) sono sate identificate come
come Iperprolattinemie da stress con il test HRT
Hyperprolactinemia Rest Test - HRT

ripetute misurazioni seriali della PRL, ai tempi 0’, 10’, 20’ in condizioni di
riposo (lasciando l’agocannula inserita in vena)
L’esecuzione del test HRT consente di riconoscere i falsi positivi,
evitando errori diagnostici e trattamenti non necessari
False iperprolattinemie da stress
(agofobia)
Prolattinomi
• Prevalenza: 80-120 casi per milione
• I microprolattinomi sono più comuni dei
macroprolattinomi
• il 90% dei soggetti con microprolattinomi è
di sesso femminile.
• Il 60% dei pazienti con macroprolattinomi
è di sesso maschile
Iperprolattinemia da prolattinoma
• Prolattinomi nell`uomo sono in genere
diagnosticati
– quando raggiungono dimensioni elevate (Macroprolattinomi, con sviluppo extrasellare)
– e sono associati a livelli di prolattinemia molto elevati (>500 ng/ml)
• Nella donna vengono in genere diagnosticati prima:
– quando presentano dimensioni ridotte (Microprolattinomi con sviluppo intrasellare)
– e presentano valori di prolattina modicamente elevati (> 30 e < 300 ng/ml)

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Prolattinomi: Sintomi
Alterazioni del ciclo
mestruale
Riduzione della
libido e della
potenza
maschi femmine
Iperprolattinemia nella donna
• Galattorrea
• Infertilità
– Amenorrea
– Ipoestrogenismo
– Infertilità
Iperprolattinemia nell`uomo
• Ipogonadismo
• Disfunzioni sessuali
• D.E.
• Osteoporosi
Prolattinomi: Problematiche cliniche
L`identificazione delle diverse forme di iperprolattinemia
assume importanza pratica in considerazione delle possibili
differenti indicazioni terapeutiche
Valutazione
diagnostica
ormonale radiologica
oftalmologica
Prolattinomi: Problematiche cliniche
Pseudoprolattinomi
neoplasie di origine
ipofisaria
craniofaringiomi,
meningiomi
oncocitomi
neoplasie di origine
non ipofisaria
Problematiche cliniche
e diagnostiche
" Adenomi PRL-secernenti
" Adenomi GH-secernenti
" Adenomi clinicamente nonfunzionanti
" Adenomi ACTH-secernenti
" Adenomi TSH-secernenti
" Ipopituitarismo

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GH-omi
• Incidenza annua: circa 3-4 casi/
milione di abitanti
• Prevalenza: 40 casi/milione di abitanti
• Età media alla diagnosi: 40 anni nei
maschi, 45 nelle femmine
DEFINIZIONE

L`acromegalia è una
malattia cronica
debilitante, che si sviluppa
dopo anni di prolungata
esposizione a elevati livelli
circolanti di GH e del suo
mediatore periferico IGF-1.
IGF-1
Gigantismo
Ipersecrezione di GH prima
della fusione delle epifisi
Akhenaten/Amenhotep IV, XVIII dinastia (1378-1362 a.c.)

Acromegalia: note storiche
GH-omi
Valutazione diagnostica
! Raramente si riesce a porre una corretta
diagnosi precoce
! La sintomatologia per anni risulta vaga e le
variazioni fisiognomiche hanno lentissimo
sviluppo
! L`ingrossamento delle estremità acrali
viene sottovalutato e confuso con
modificazioni scheletriche provocate
dall`artrosi poiché il paziente lamenta
artralgie
Dimensioni adenoma alla diagnosi
Microadenomi (<10 mm)
Macroadenomi (>10 mm)
20-30%
70-80%

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Problemtiche cliniche
• Aumento della mortalità di 2-3 volte rispetto
alla popolazione generale
• Aspettativa di vita ridotta di 10 aa rispetto alla popolazione generale
• Nulla la mortalità indotta dalla neoplasia ipofisaria
• Principali cause di morte:
– cardio- e cerebrovascolari (55-63%) • cerebrovascolari nelle donne
• cardiovascolari negli uomini
– patologie neoplastiche (9-23%)
– insufficienza respiratoria (20%)
Modificazioni fisiche
"  Ingrandimento acrale (100%)
Modificazioni fisiche
• Modificazione del cranio
– allungamento della mandibola con prognatismo
ed inversione della
masticazione (morsus
inversus)
– prominenza dei seni frontali con formazione di bozze
frontali
– allargamento della piramide nasale
– approfondimento delle pliche nasolabiali
Modificazioni fisiche
• Modificazione del cranio
– allungamento della mandibola con prognatismo
ed inversione della
masticazione (morsus
inversus)
– prominenza dei seni frontali con formazione di bozze
frontali
– allargamento della piramide nasale
– approfondimento delle pliche nasolabiali
Modificazioni fisiche
"  Diastasi interdentaria malocclusione (65%)
Modificazioni fisiche
"  Ispessimento tessuti molli (100%)

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Modificazioni fisiche
"  Modificazione della facies (67-80%)

Modificazioni fisiche
• Alterazioni ossee
– ipertrofia cartilaginea e deposizione periostale
di tessuto osseo con
ispessimento delle
ossa
– degenerazione artrosica già evidente
alla diagnosi
– più colpite ginocchia, anche, spalle, colonna
vertebrale
– tipico aspetto del torace a botte
Modificazioni fisiche
"  Manifestazioni osteoarticolari (70-80%) (lombalgia, artropatia periferica, scrosci articolari)
(Scarpa et al. J Clin Endocrinol Metab 2004)
Modificazioni fisiche
"  Parestesie (70%)
"  S. del tunnel carpale (35-50%)
"  Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%)
Modificazioni fisiche
"  Parestesie (70%)
"  S. del tunnel carpale (35-50%)
"  Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%)
Modificazioni fisiche
"  Parestesie (70%)
"  S. del tunnel carpale (35-50%)
"  Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%)

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Complicanze cardiovascolari
• Ipertrofia biventricolare
• Aumento dello spessore del setto interventricolare
• Alterazioni della funzione diastolica a riposo e sistolica sotto sforzo
• Valvulopatie
• Scompenso cardiaco
• Aritmie
• Ipertensione
• Alterzioni della funzione endoteliale e aumento dello spessore intimale
Ipertensione arteriosa
Prevalenza di ipertensione arteriosa nell`acromegalia
variabile da 18% a 60% nei diversi studi, con una prevalenza
media intorno al 30%.
Colao et al., Endocrine Reviews 2004
Cardiopatia ischemica
• Malattia coronarica nell`acromegalia poco studiata.
• Prevalenza della malattia coronarica nell`acromegalia non definita (3-37% in diversi studi).
• Mediante scintigrafia perfusionale riscontrata malattia coronarica nel 20% dei casi
• Altri fattori di rischio coronarico (ipertensione, diabete mellito, dislipidemia) potenzialmente implicati nella
genesi della cardiopatia ischemica.
Complicanze delle vie aeree
•  Vie aeree superiori
• Riniti ormonali
• Poliposi nasale
• Interessamento di
• Cartilagini laringee
• Nervo laringei
• Seni maxillofacciali
• Corde vocali
Modificazione tono della voce
Poliposi nasale Allargamento dei
seni mascellari
Ipertrofia delle mucose

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lPneumomegaliaz
Complicanze respiratorie
• Vie aeree superiori
– Russare, causato da:
• Allargamento della lingua
• Ipertrofia strutture faringee
• Ipertrofia epiglottide
• Ipertrofia cartilagini laringee
• Vie aeree inferiori
– Pneumomegalia con aumento del
• Numero di alveoli
• Volume respiratorio
– Dispnea, causata da
• Problemi cardiaci
• Malformazioni toraciche
– Asfissia (possibile causa di decesso)
– Sindrome respiratoria ostruttiva
Sleep Apnea Syndrome
• Presenza di 5-10 episodi di apnea
o ipopnea della durata di almeno
10 secondi per ogni ora di sonno
notturno
• Spesso non riconosciuta
• Prevalenza di polipi (adenomi
tubulo-villosi) = 9-40% dei pz
(soprattutto anziani)
• Prevalenza di neoplasia intestinale nel complesso (ca.
+polipi) = 21% vs 9%
• Rischio relativo = 2,36
Acromegalia e neoplasie
Modificazioni endocrino-metaboliche
"  Aumento del metabolismo basale 70%
"  Ridotta tolleranza glicidica 50-65%
"  Diabete mellito 20-25%
" Iperfosforemia e ipercalciuria (litiasi renale) 60%
"  Alterazioni mestruali 60%
"  Disfunzione erettile/riduzione della libido 40%
" Poliuria/Polidipsia 25%
"  Galattorrea 13%
Segni locali di compressione
"  Cefalea
"  Disturbi del campo visivo
"  Idrocefalo
"  Rinoliquorrea
"  Paralisi dei nervi cranici
"  Ipopituarismo

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Segni locali di compressione
"  Cefalea
"  Disturbi del campo visivo
"  Idrocefalo
"  Rinoliquorrea
"  Paralisi dei nervi cranici
"  Ipopituarismo
Segni locali di compressione
"  Cefalea
"  Disturbi del campo visivo
"  Idrocefalo
"  Rinoliquorrea
"  Paralisi dei nervi cranici
"  Ipopituarismo
Segni locali di compressione
"  Cefalea
"  Disturbi del campo visivo
"  Idrocefalo
"  Rinoliquorrea
"  Paralisi dei nervi cranici
"  Ipopituarismo
Segni locali di compressione
"  Cefalea
"  Disturbi del campo visivo
"  Idrocefalo
"  Rinoliquorrea
"  Paralisi dei nervi cranici
"  Ipopituarismo
Ptosi palpebrale
Diplopia
Parestesie facciali
Segni locali di compressione
"  Cefalea
"  Disturbi del campo visivo
"  Idrocefalo
"  Rinoliquorrea
"  Paralisi dei nervi cranici
"  Ipopituarismo
Sintomi psichiatrici

Pre-diagnosi


Post-diagnosi/pre-chirurgia


Post-chirurgia

Labilità emotiva Sensi di colpa Depressione
Ansietà Isolamento sociale Isolamento sociale
Perdita dell`autocontrollo
Distorsione dell`immagine
corporea
Delusione per il tardo
recupero
Disturbi del sonno Depressione Irritabilità
Perdita dell`auto-stima Paura della morte Ridotto interesse nella
vita
Ipocondria Paura di danni cerebrali
Disturbi del sonno
(Pantanetti et al. Pituitary 2003)

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GH-omi
Diagnosi
# Esame obiettivo
# Valutazione biochimica: #  GH (pelievi multipli)
#  IGF-I (elevato rispetto ai range di normalità per sesso ed
età)
# Diagnostica per immagini #  RM
#  TC
#  Campo visivo
GH-omi: Problematiche cliniche
• Le caratteristiche cliniche e i sintomi
dell`acromegalia si sviluppano quindi
insidiosamente ed in molti anni
• Spesso i pazienti presentano adenomi
di grosse dimensioni
• Sindromi da compressione locale da
massa intra- e/o extra-sellare