Пігментні гепатозидоброякісні гіпербілірубінемії)

Пігментні гепатози (доброякісні гіпербілірубінемії) синдром Жильбера, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабіна-Джосона, синдром Ротора). Особливості ґенезу, діагностики, ведення пацієнтів

1. Пігментні гепатози (доброякісні гіпербілірубінемії): синдром Жильбера, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабіна-Джонсона, синдром Ротора)

2. Історія вивчення ДГБ налічує 120 років. Уперше синдром описав французький професор клінічної медицини Ніколя Огюстен Жильбер. Тривалий час ДГБ (холемії, за термінологією Жильбера) не відокремлювали від хронічного гепатиту та гемолітичної анемії в самостійну нозологічну форму. На українських теренах ДГБ вперше описав професор Львівського медичного університету Юліан Децик у 1963 році. Лише через 50 років від першого опису були відокремлені й охарактеризовані інші форми ДГБ – жовтяниці ­Кріглера – Найяра, Ротора, Дабіна – Джонсона, Люсі – Дріскол. Історія

3. Доброякісні функціональні гіпербілірубінемії (ДФГБ, спадкові пігментні гепатози) - це ураження печінки дистрофічного характеру, які розвиваються на грунті генетично детермінованих ензимопатій з порушенням внутрішньопечінкового обміну білірубіну, що приводить до порушень функції печінки. Класифікація До ДГБ належать некон’юговані (1) та кон’юговані (2) форми: 1а) синдром Жильбера; 1b) синдром Кріглера – Найяра; 1c) синдром Люсі – Дріскол; 2a) синдром Дабіна – Джонсона; 2b) синдром Ротора (кон’югована та некон’югована ДГБ).

4. Синдром Жильбера Найпоширеніший тип вродженої гіпербілірубінемії. Виявляється у 3–12 % осіб, у 1,5–7 разів частіше у чоловіків. Синдром викликаний мутацією гена UGT1A1, який кодує фермент УДФ-глюкуронілтрансферазу 1A1 (UGT1A1), який кон’югує білірубін із залишками глюкуронової кислоти. Найпоширеніша мутація — UGT1A1*28, з аутосомно-рецесивним типом успадкування, викликає порушення експресії гена та зниження концентрації ферменту. В японській популяції синдром Жильбера має нонсенс-мутацію в інших регіонах гена UGT1A1 (ця мутація успадковується за аутосомно-домінантним типом).

5. включає декілька ланок, які можуть мати різну вираженість: посилений гемоліз еритроцитів зі вкороченням тривалості їхнього життя, зменшення захоплення гепатоцитами білірубіну з крові та зниження кон’югаційної функції печінки. Виникнення жовтяниці зумовлено найперше порушенням кон’югації та захоплення білірубіну гепатоцитами, а другорядну роль відіграють підвищений гемоліз і порушення екскреції білірубіну з печінкової клітини. Морфологічно спостерігаються жирова інфільтрація печінки та помірне відкладення пігменту. Гістоензимологічні дослідження біоптату печінки виявляють зростання активності лужної фосфатази (ЛФ) печінкових і купферових клітин. Патогенез

6. Клініка Зазвичай протікає безсимптомно, а гіпербілірубінемія діагностується випадково під час планових лабораторних досліджень у молодих людей без ознак гемолізу або захворювання печінки. Захворювання зазвичай маніфестується в підлітковому віці, коли спостерігається фізіологічне збільшення концентрації білірубіну. Перебіг доброякісний, періодично з’являється не дуже інтенсивна жовтяниця. До факторів, що індукують жовтяницю, належать: стрес, фізичні навантаження, голодування, вживання алкоголю, лихоманка, а у жінок — передменструальний період. Рівні білірубіну мають доволі значну варіабельність, а у ≈25 % пацієнтів також можуть бути нормальними протягом достатньо тривалого часу. Часто пацієнтів турбують також болі в животі різного характеру, диспепсія, астеновегетативні прояви

7. 3. Генетичне дослідження ідентифікація мутації гена UGT1A1 підтверджує діагноз . 4. Інші біопсія печінки не показана ( нормальний результат ). 5. УЗД органів черевної порожнини - виконується з метою диференціальної діагностики , так як у дорослих при синдромі Жильбер немає специфічних УЗД- ознак : паренхіма печінки в нормі ; камені у жовчному міхурі та його протоках відсутні . 1. Біохімічний аналіз крові періодично підвищений рівень некон'югованого білірубіну у сироватці крові, зазвичай <4–5 мг/дл (72–90 мкмоль/л) інші біохімічні тести печінки (включаючи АЛТ, ЛФ та ГГТ) є нормальними 2. Функціональні тести в иконуються для підтвердження діагнозу, на сьогодні все рідше і рідше, напр., тест із фенобарбіталом (30–50 мг п/о 3 × на день протягом 5–7 днів; він зменшує концентрацію білірубіну за допомогою індукції мікросомального UGT. Діагностика

8. Перебіг СЖ є хвилеподібним із періодами ремісії та загострення, що часто провокуються алкоголем, фізичним навантаженням, інтеркурентними хворобами. 01 02 Синдром Жильбера не потребує лікування. Пацієнтам слід уникати факторів, що посилюють гіпербілірубінемію. Лікування та перебіг СЖ

9. Синдром Криглера-Найяра Синдром Криглера — Найяра І типу (КГ-І) успадковується аутосомно-рецесивно і характеризується повною відсутністю ферменту глюкуронілтрансферази . Проявляється вираженою жовтяницею з явним переважанням рівня непрямого білірубіну в крові безпосередньо після народження . Діти з таким типом синдрому швидко гинуть . Синдром Криглера — Найяра ІІ типу (КГ-ІІ, синдром Аріаса — успадковується аутосомно-домінантно і відрізняється від першого типу тим , що внаслідок « пом'якшеної мутації » спостерігають часткове зниження активності ферменту , так що біліруб ін значною мірою кон'югується і виводиться з організму . Жовтяниця проявляється на першому році життя або навіть в підлітковому віці . Прогноз при цьому типі для хворих відносно сприятливий .

10. При синдромі Криглера — Найяра типу І активність ферменту відсутня взагалі або наявні лише її сліди . Мутація розміщена в е кзоні 2-5 гену УДФ- глюкорунілтрансферази , спричиняє утворення неповноцінного ферменту , який швидко руйнується . Внаслідок цього порушується процес глюкуронування білірубіну , стероїдних гормонів і медикаментів . Тому концентрація некон'югованого білірубіну значно підвищується . Активність інших печінкових ферментів ( амінотрансферази , γ- глутамілтранспептидази , лужної фосфатази ) достатня , гістологія без особливостей . Жовч хворих майже безбарвна . При цьому типі синдрому не вдається досягти активації ферменту при прийомі ензимоіндукторів ( фенобарбітал , рифампіцин , рифаксимін ). Накопичений білірубін метаболізується дуже повільно і елімінується з калом в занадто малих об'ємах . У сечі уробіліноген не визначають . Патогенез На противагу до першого типу при типі ІІ залишкова активність УДФ-глюкуронілтрансферази становить 10-20 % від норми. Відповідальний за цей дефект гену уражає також УДФ-ГТ1-ген (існує понад 10 відомих форм мутації). Деякі форми можуть приводити до подібних І типом порушень кон'югації гормонів і медикаментів. Рівень некон'югованого білірубіну в крові підвищується при ІІ типі не так сильно. За допомогою фенобарбіталу можна підвищити активність ферменту і досягти рівня білірубіну в крові до 50 мкмоль/л/год. Як і при І типі розміри печінки і гістологія без особливостей.

11. Клініка І типу тяжка жовтяниця з високою концентрацією некон’югованого білірубіну в сироватці крові (≈20–45 мг/дл [340–765 мкмоль/л]), проявляється в перші дні після народження. Результати інших лабораторних досліджень є нормальними. Високий рівень білірубіну призводить до ядерної жовтяниці (kernicterus) та смерті новонародженого. У випадку деяких пацієнтів інтенсивне лікування дозволило їм досягти дорослого віку. Однак ризик розвитку ядерної жовтяниці зберігається протягом усього життя. Клініка ІІтипу клінічна картина та перебіг захворювання слабше виражені, ніж при типі I. Точкові мутації гена UGT1A1 знижують активність UGT1A1 (<10 % від норми), отже, кон'югований білірубін все ж присутній у плазмі, як правило, в концентрації <20 мг/дл.

12. Діагноз/лікування І типу Діагноз підтверджується відсутністю активності UGT1A1 в біоптаті печінки . Також доступне генетичне тестування Лікування : постійна щоденна фототерапія променями блакитного спектру ; прийом тінпротопорфірину , препарат знижує активність гемоксигенази ; прийом карбонат у кальцію і фосфату кальцію ( підвищую секрецію некон'югованого білірубіну у кишечнику ). при такому лікуванні можна подовжити тривалість життя і сповільнити розвиток неврологічних ускладнень , що дасть можливість провести трансплантацію печінки якомога раніше . Діагноз: ставлять зазвичай після періоду новонародженості. Неврологічних симптомів немає. За винятком гіпербілірубінемії, інші лабораторні дослідження в межах норми. У дітей старшого віку та дорослих інші захворювання або стрес призводять до періодичного підвищення рівня білірубіну в крові. Лікування: у новонароджених застосовують фототерапію та періодично фенобарбітал (5–10 мг/кг/добу), який може знизити рівень білірубіну до 36–90 мкмоль/л (2–5 мг/дл) у подальшому - через задовільний прогноз — лікування не є необхідним. Діагноз/лікування ІІ типу

13. Синдром Дабіна-Джонсона синдром спадкового ураження печінки , що проявляється розвитком жовтяниці , що пов'язана з порушенням транспорту прямого ( кон'югованого ) білірубіну з гепатоцитів у жовч ( екскреційна жовтяниця — варіант паренхіматозної жовтяниці ) успадковується аутосомно-рецесивно . Внаслідок мутації порушується повноцінне функціювання білка MRP2 ( multidrug resistance related protein 2), який відповідає за виділення глюкорунованого ( кон'югованого ) білірубіну в жовчні канальці . Внаслідок цього жовч не може повноцінно переходити з гепатоцитів в жовчні капіляри , що призводить до накопичення білірубіну в печінці і зворотного переходу кон'югованого ( прямого ) білірубіну в кров .

14. Синдром Дабіна-Джонсона Клінічна картина : хвороба рідко маніфестується у новонароджених , має доброякісний перебіг ( зазвичай безсимптомний , періодично виникає біль у животі ), не призводить до фіброзу або цирозу печінки . У печінці накопичується характерний чорний пігмент ( полімеризовані метаболіти білірубіну - подібні до меланіну в лізосомах ). Проявляється жовтяницею з легкою інтермітуючою ( епізодичною ) гіпербілірубінемією . Підвищується рівень за рахунок прямого білірубіну ( близько 60 %). У сечі присутній копропорфір ин . Діагноз : поряд з лабораторними даними ( білірубін , копропорфірин ) вказує на хворобу коричнево-чорне забарвлення печінки « шоколадна печінка », яке виявляється при лапароскопії . Негативна холангіограма через порушення виділення рентгенконтрастної речовини . Генотипування гена ABCC2 допомагає поставити діагноз . Лікування : не потрібно .

15. Синдром Ротора Дуже рідкісна форма спадкової гіпербілірубінемії. Клінічна картина та перебіг подібні до синдрому Дабіна-Джонсона. Проявляється в неонатальний період або в ранньому юнацькому віці. У крові спостерігається надлишок кон’югованого білірубіну через дефект захоплення та виведення з гепатоцитів, однак на відміну від синдрому Дабіна-Джонсона в печінці не відкладається чорний пігмент. Гіпербілірубінемія рідко перевищує 5 мг/дл. Діагностика: у крові виявляють підвищення рівня прямого білірубіну. Холесцинтиграфія, яка рідко показана, виявляє затримку захоплення білірубіну та його виведення переважно нирками. Біопсія печінки не виявляє змін (відсутність пігменту, який спостерігається при синдромі Дабіна-Джонсона). Лікування: не потрібно.