Some aspects of treatment of multiple myeloma

Some aspects of treatment of multiple myeloma

1. Лікування ММ: історія та перспективи

2. https://www.google.com/ imgres?imgurl =https%3A%2F%2Fmedia.nature.com%2Fm685%2Fnature-assets%2Fnrc%2Fjournal%2Fv17%2Fn9%2Fimages%2Fnrc.2017.63-f2.jpg&imgrefurl=https%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Farticles%2Fnrc.2017.63&docid=y3aqlQ0sHvxzMM&tbnid=M8n3W8AjnvibSM%3A&vet=10ahUKEwiH9rHUwsPlAhVDwsQBHfyGDeQQMwhFKAIwAg..i&w=685&h=475&bih=657&biw=1366&q=multiple%20myeloma%20treatment%20evolution&ved=0ahUKEwiH9rHUwsPlAhVDwsQBHfyGDeQQMwhFKAIwAg&iact= mrc&uact =8 Клональна еволюція ММ Первинна мутація Нормальна клітина Збільшення пулу мутованих клітин Зміни у клональному домінуванні з пошкодженням органів Зміни високого ризику Зниження к-ті супресорних клітин Збільшення к-ті трансформованих клітин Стан із високим ризиком NK клітини B клітини Th клітини Цитотоксичні Т клітини t(4;14)* t(6;14) t(11;14) t(14;16)* t(14;20)* Гіпердиплоїдія Зміна кількості копій (наприклад, додаткова (1 q), Del(1p), del(17p)) Мутації MYC транслокація Різні танслокації Інактивація гомозиготного TSG Amp(1q)

3. Kenneth C. Anderson , Clin Cancer Res; 22(22) November 15, 2016 Доклінічні та клінічні дослідження які забезпечили затвердження FDA Збільшення середньої тривалості життя з 3 до 8-10 років 2006 Талідомід 2012, 2015 Карфілзоміб 2015 Панобіностат 2003, 2005, 2008 Бортезоміб 2015 Іксазоміб 2007 V+Doxil 2006 , 2014 Леналідомід 2013 , 201 5 Помалідомід 201 5 Даратумумаб 201 5 Елотузумаб Моноклональні антитіла Імуномодулюючі агенти Інгібітори протеази HDAC інгібітор

4. ДЕЯКІ АКРОНІМИ РЕЖИМІВ ХІМІОТЕРАПІЇ МНОЖИННОЇ МІЄЛОМИ VAD – Вінкристин , доксорубіцин і дексаметазон VCD бортезоміб + циклофосфамід + дексаметазон PAD бортезоміб +  доксорубіцин  + дексаметазон TAD – Талідомід , доксорубіцин і дексаметазон CVAD – Циклофосфамід , вінкристин , доксорубіцин і дексаметазон CTD – Циклофосфамід , талідомід і дексаметазон VTD – Бортезоміб , талідомід , дексаметазон MP – Мелфалан , преднізолон TD – Талідомід , дексаметазон MPT – Мелфалан , преднізолон , талідомід VMP – Мелфалан , преднізолон , бортезоміб MPR – Мелфалан , преднізолон , леналідомід BP – Бендамустін , преднізолон BD – Бендамустін , дексаметазон RVD – Леналідомід , Бортезоміб , Дексаметазон PomVD – Помалідомід , Бортезоміб , Дексаметазон IxaRd – Іксатамумаб , Леналідомід , Дексаметазон

5. VAD Вінкристин 0,5 мг в/в 96-годинна інфузія 1–4-й день. Доксорубіцин 9 мг/м2 площі тіла в/в 96-годинна інфузія 1–4-й день. Дексаметазон 40 мг/добу р er os або в/в 1–4-й; 9–12-й; 17–20-й день. Курс повторюють кожні 28 днів DVD Ліпосомальний доксорубіцин 40 мг/м2 поверхні тіла в/в 1-й день. Вінкристин 1,4 мг/м2 поверхні тіла в/в 1-й день. Дексаметазон 40 мг р er os 1–4- й день. RD Леналідомід у дозі 25 мг/добу 1–21-й день.Дексаметазон 40 мг/добу 1–4-й; 9–12-й; 17–20-й день. VD Бортезоміб 1,3 мг/м2 площі тіла в/в 1; 4; 8; 11-й день. Дексаметазон 40 мг/д р er os 1; 2; 4; 5; 8; 9; 11; 12- й день. VD Т Бортезоміб 1,3 мг/м2 поверхні тала в/в 1; 4; 8; 11-й день. Дексаметазон 20 мг/добу 1–2-й; 4–5-й; 8–9-й;11–12-й день.Талідомід 200 мг/добу р er os 1–21- й день. МРТ Мелфалан 0,25 мг/м2 поверхні тіла в/в 1–4-й день. Преднізолон 100 мг/добу р er os 1–4- й день.Талідомід 100—200 мг/добу р er os 1–28- й день. Курс повторюють кожні 4–6 тиж . МР V Мелфалан 0,25 мг/м2 поверхні тіла в/в 1–4-й день. Преднізолон 60 мг/м2 поверхні тіла р er os1–4- й день.Бортезоміб 1,3 мг/м2 поверхні тіла в/в 1; 4; 8; 11-й день.Курс повторюють кожні 3 тиж . RD low dose Леналідомід 10 мг р er os 1–28- й день. Дексаметазон 8 мг р er os 3; 10; 17; 24- й день. PomVD Помалідомід 4 мг per os протягом 21 дня, Бортезоміб 1,3 мг/м2 площі тіла в/в 1; 4; 8; 11-й день. Дексаметазон 40 мг per os (в 1, 8, 15 и 22 день) або дексаметазон (по 40 мг 1-4, 9-12 і 17-20 день)

6. Загальна схема дозування дексаметазону В ік , років Дозування Сумарна доза, мг/цикл < 65 40 мг/д в 1–4-й та 15–18-й дні для перших 4 циклів , далі 40 мг в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дні 320 (цикл 1–4), 160 (≥ 5) 65–75 40 мг в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дні 160 > 75 20 мг в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дні 80

7. MGUS = monocolonal gammopathy of undetermined significance; MM = multiple myeloma Все ще існує висока клінічна потреба у нових підходах до терапії ММ Незважаючи на наявну в даний час терапію першої, другої та третьої ліній, у пацієнтів повторюються рецидиви Ефективність наявних в даний час лікування ММ залежить від попереднього лікування Sandra E. Kurtin , J Adv Pract Oncol 201 8 ;4( Suppl 1):5–14 Yong K. et al., Br J Haematol 2016;175(2):252-264

8. Результат терапії все ще залишається низьким, особливо у пацієнтів, які раніше отримували кілька ліній терапії Пацієнти з рефрактерністю до 2 класів препаратів, PI та IMiD Пацієнти рефрактерні до 1 класу препаратів, з ≥3 попередніми лініями терапії Пацієнти з рефрактерністю до 3 чи 4 класів, включаючи PI та IMiD Менша ступінь рефрактерності 5 місяців 11.5 місяців 7.5 місяців IMiD = immunomodulatory drug; LOT = line of therapy; OS = overall survival; PI = proteasome inhibitor Загальна виживаність у пацієнтів із 2, 3 та 4 рефрактерностямита піцієнтів із ≥3 попередніми лініями терапії, включаючи PI та IMiD Модифіковано із: Saad Usmani , Oncologist. 2016 Nov; 21(11): 1355–1361. Частка пацієнтів Вища ступінь рефрактерності Час, дні

9. Пацієнти, які є кандидатами на трансплантацію кісткового мозку Початкова терепія для кандитадів на трансплантацію кісткового мозку Режим першого вибору: Бортезоміб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Бортезоміб/циклофосфамід/дексаметазон Інші рекомендовані режими: Карфілзоміб/ленолідамід/дексаметазон Даратумумаб/леналідомід/бортезоміб/дексаметазон Іксазоміб/леналідомід/дексаметазон (категорія 2б) Використовуються за особливих умов Бортезоміб/доксорубіцин/дексаметазон Карфілзоміб/циклофосфамід/дексаметазон Іксазоміб/циклофосфамід/дексаметазон Бортезоміб/талідомід/дексаметазон Циклофосфамід/леналідомід/дексаметазон Даратумумаб/бортезоміб/талідомід/дексаметазон Даратумумаб/циклофосфамід/бортезоміб/дексаметазон Дексаметазон/талідомід/цисплатин/доксорубіцин/циклофосфамід/етопозид/бортезоміб ( VTD-PACE) Підтримуюча терапія Режим першого вибору: Леналідомід (категорія 1) Інші рекомендовані режими: Іксазоміб (категорія 1) Бортезоміб Використовуються за особливих умов Бортезоміб/леналідомід NCCN Guidelines for Multiple Myeloma. Version 3 .202 1 (Oct 2020) Оновлені протоколи лікування множинно ї мієломи, NCCN

10. EHA-ESMO 2021 Клінічні рекомендації Рекомендації по MM першій лінії терапії 16 M. A. Dimopoulos et al. - https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/multiple-myeloma - Annals of Oncology 2021

11. Початкова терепія для не- кандитадів на трансплантацію кісткового мозку Режим першого вибору: Бортезоміб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Даратумумаб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Леналідомід/низькодозовий дексаметазон (категорія 1) Бортезоміб/циклофосфамід/дексаметазон Інші рекомендовані режими: Карфілзоміб/ленолідамід/дексаметазон Іксазоміб/леналідомід/дексаметазон Даратумумаб/бортезоміб/мелфалан/преднізолон (категорія 1) Даратумумаб/циклофосфамід/бортезоміб/дексаметазон Використовуються за особливих умов Бортезоміб/дексаметазон Циклофосфамід/леналідомід/дексаметазон Карфілзоміб/циклофосфамід/дексаметазон Підтримуюча терапія Режим першого вибору: Леналідомід (категорія 1) Інші рекомендовані режими: Бортезоміб Використовуються за особливих умов Бортезоміб/леналідомід NCCN Guidelines for Multiple Myeloma. Version 3 .202 1 (Oct 2020) Оновлені протоколи лікування Множинно ї мієлом, NCCN

12. 18 M. A. Dimopoulos et al. - https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/multiple-myeloma - Annals of Oncology 2021 EHA-ESMO 2021 Клінічн рекомендаціїї Друга лінія для пацієнтів які отримували VRd з Dara в першій лініїї The three different flow-charts shown in this figure depict three different scenariosddepending on the first-line treatment given (from left to right): a Patients with t(11;14). b Patients who progress while on monthly Dara are considered as Dara-refractory. c All recommendations for patients who receive front-line therapy with Dara-based therapies are based on panel consensus as there are no trials evaluating regimens in second-line therapy that include patients refractory or exposed to Dara.

13. Пацієнти, які раніше отримували терапії ММ Режим першого вибору: Бортезоміб/леналідомід/дексаметазон Карфілзоміб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Даратумумаб/карфілзоміб/дексаметазон (категорія 1) Даратумумаб/бортезоміб/дексаметазон (категорія 1) Даратумумаб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Ізатуксимаб- irfc /помалідомід/дексаметазон (категорія 1) Іксазоміб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Іксазоміб/помалідомід/дексаметазон Помалідомід/бортезоміб/дексаметазон Інші рекомендовані режими: Белантамад мефодотин - blmf Бендамустин/бортезоміб/дексаметазон Бендамустин/леналідомід/дексаметазон Бортезоміб/ліпосомальний доксорубіцин/дексаметазон (категорія 1) Бортезоміб/циклофосфамід/дексаметазон Карфілзоміб/циклофосфамід/дексаметазон Карфілзоміб (2 р/тиж)/дексаметазон (категорія 1) Циклофосфамід/леналідомід/дексаметазон Даратумумаб/циклофосфамід/бортезоміб/дексаметазон Даратумумаб/помалідомід/дексаметазон Елотузумаб/бортезоміб/дексаметазон Елотузумаб/леналідомід/дексаметазон (категорія 1) Елотузумаб/помалідомід/дексаметазон Іксазоміб/циклофосфамід/дексаметазон Панобіностат/бортезоміб/дексаметазон (категорія 1) Помалідомід/циклофосфамід/дексаметазон Помалідомід/карфілзоміб/дексаметазон Використовуються за особливих умов Бендамустин Ботезоміб/дексаметазон (категорія 1) Карфілзоміб/циклофосфамід/талідомід/дексаметазон Карфілзоміб (1 р/тиж)/дексаметазон Даратумумаб Дексаметазон/циклофосфамід/етопозид/цисплатин ( D-CEP) Дексаметазон/талідомід/цисплатин/доксорубіцин/циклофосфамід/етопозид ( DT-PACE) ± бортезоміб (VTD-PACE) Високодозний циклофосфамід Селінексор/дексаметазон Оновлені протоколи лікування Множинно ї мієлом, NCCN NCCN Guidelines for Multiple Myeloma. Version 3 .202 1 (Oct 2020)

14. M. A. Dimopoulos et al. - https://www.esmo.org/guidelines/haematological-malignancies/multiple-myeloma - Annals of Oncology 2021 a Only phase IB data are published for DaraPd . Publication of phase III data are expected in 2021. b For patients with t(11;14) or high BCL2 levels. Клінічні рекомендації EHA-ESMO 2021 для пацієнтів з ММ, які отримують третю або наступну LoT