STABILITAS..................................

UJI STABILITAS OBAT

1. Uji Stabilitas Obat

2. Outline

3. Definisi Stabilitas Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat ntuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas , kekuatan , kualitas dan kemurnian produk tersebut

4. Tujuan Pengujian Stabilitas Tujuan dari pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti tentang bagaimana kualitas bahan obat atau variasi produk obat dengan waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya, dan untuk membangun masa re-test bahan obat atau masa simpan produk obat dan kondisi penyimpanan yang disarankan.

5. Pengujian Stabilitas dari Senyawa Obat dan Produk Obat berdasarkan International Conference of Harmonisation (ICH)

6. Pengujian Stabilitas dari Senyawa Obat dan Produk Obat Senyawa Obat Stressing Testing Selection of Batches Container Closure System Spesification Testing Frequency Storage Conditions Stability Commitment Evaluation Statements/Labeling Produk Obat Photostability Testing Selection of Batches Container Closure System Spesification Testing Frequency Storage Conditions Stability Commitment Evaluation Statements/Labeling

7. Pengujian Stabilitas Senyawa Obat

8. Stress Testing Dilakukan pada satu batch bahan obat , yang meliputi : pengaruh suhu kelembaban oksidasi dan fotolisis dari senyawa obat

9. Selection of Batches Data dari pengujian stabilitas harus didukung setidaknya dengan 3 batch utama dari senyawa obat Batch harus diproduksi minimal untuk skala pilot dengan rute sintesis yang sama dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan prosedur akhir yang digunakan untuk batch produksi

10. Container Closure System Studi stabilitas harus dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem penutupan wadah yang sama atau mensimulasikan pengusulan kemasan untuk penyimpanan dan distribusi

11. Spesifikasi Merupakan daftar tes , yang mengacu pada prosedur analitis , dan kriteria penerimaan yang diusulkan Studi stabilitas harus mencakup pengujian zat obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas , keamanan , dan / atau khasiat Pengujian sebaiknya mencakup sifat fisika , kimia , biologi , dan mikrobiologi

12. Testing Frequency untuk bahan obat yang diajukan periode re-test minimal 12 bulan , frekuensi pengujian jangka panjang biasanya selama 3 bulan pada tahun pertama , setiap 6 bulan pada tahun ke-dua , dan setiap tahunnya melalui pengusulan periode re-test Pada kondisi penyimpanan dipercepat , minimal 3 titik waktu ( misal 0, 3, 6 bulan ) dari 6 bulan studi yang dianjurkan . Kondisi penyimpanan intermediet merupakan perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan dipercepat , minimal 4 titik waktu ( misal 0, 6, 9, 12 bulan ) dari 12 bulan studi yang dianjurkan

13. Storage Conditions Dapat meliputi stabilitas termal , dan jika memungkinkan sensitivitas terhadap kelembaban . Kondisi penyimpanan dan lamanya studi yang dipilih harus mencakup penyimpanan , pengiriman , dan penggunaan selanjutnya . Pengujian jangka panjang harus mencakup minimal 12 bulan pada setidaknya 3 batch utama pada saat penyerahan dan dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk menutupi periode re-test yang diusulkan

14. Kondisi penyimpanan senyawa o bat secara umum Studi Kondisi Penyimpanan Jangka Waktu Minimum Jangka panjang 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 12 bulan Intermediet 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 bulan Dipercepat 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH 6 bulan

15. Penyimpanan senyawa obat dalam refrigerator Studi Kondisi penyimpanan Minimum periode waktu Jangka panjang 5°C ± 3°C 12 bulan dipercepat 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 6 bulan Penyimpanan senyawa obat dalam freezer Studi Kondisi penyimpanan Minimum periode waktu Jangka panjang - 20°C ± 5°C 12 bulan

16. Stability Commitment Ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen stabilitas harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk menetapkan masa re-test. Dimana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada tiga batch produksi yang meliputi periode ulang tes yang diusulkan . Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:

17. J ika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas disetidaknya tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan. Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada panjang studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan. Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.

18. Evaluation Tujuan nya adalah untuk menetapkan stabilitas, berdasarkan pengujian minimal tiga batch bahan obat dan mengevaluasi informasi stabilitas ( sifat fisik, kimia, biologi, dan tes mikrobiologi)

19. Statements/Labeling P ernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk pe label an sesuai dengan persyaratan nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi stabilitas zat obat. Sebuah periode re-test harus berasal dari informasi stabilitas, dan tanggal tes ulang harus ditampilkan pada label wadah jika diperlukan

20. Pengujian Stabilitas Produk Obat

21. Photostability Testing Pengujian fotostabilitas harus dilakukan setidaknya satu batch utama dari produk obat jika sesuai.

22. Selection of Batches Data dari studi stabilitas harus disediakan pada setidaknya tiga batch utama dari produk obat. Batch utama harus dari formulasi yang sama dan dikemas dalam sistem penutupan wadah yang sama seperti yang diusulkan untuk pemasaran. Proses manufaktur yang digunakan untuk batch primer harus mensimulasikan untuk diterapkan pada batch produksi dan harus menyediakan produk kualitas yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama dengan yang ditujukan untuk pemasaran. Dua dari tiga batch setidaknya merupakan batch skala pilot dan yang ketiga bisa lebih kecil Bila memungkinkan, batch produk obat harus diproduksi dengan menggunakan batch yang berbeda dari zat obat.

23. Container Closure System Pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan yang dikemas dalam sistem penutupan kontainer yang diusulkan untuk pemasaran (termasuk, bila memungkinkan , setiap kemasan sekunder dan label wadah).

24. Spesifikasi Studi Stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan / atau khasiat. Pengujian dapat meliputi sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi , konten pengawet (misalnya, antioksidan, pengawet antimikroba), dan tes fungsi (misalnya, untuk sistem pengiriman dosis).

25. Testing Frequency Pada studi jangka panjang , untuk produk dengan penyimpanan minimal 12 bulan , frekuensi penyimpanan biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama , setiap 6 bulan tahun kedua , dan setiap tahun melalui masa simpan yang diusulkan Pada kondisi penyimpanan dipercepat , minimal 3 titik waktu ( misal 0, 3, dan 6 bulan ) dari studi 6 bulan Pada kondisi penyimpanan intermediet , minimal 4 titik waktu ( misal 0, 6, 9, 12 bulan )

26. Storage Condition Kondisi penyimpanan secara umum Studi Kondisi penyimpanan Minimum time period covered by data at submission Jangka panjang 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH Or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 12 bulan Intermediet 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 bulan Dipercepat 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH 6 bulan

27. Penyimpanan produk obat dalam wadah impermeable Studi stabilitas untuk produk yang disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan dibawah kondisi kelembaban yang dikendalikan atau kelembaban lingkungannya

28. Penyimpanan produk obat dalam wadah s emi-permeable studi Kondisi penyimpanan Jangka waktu minimum Jangka panjang 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH 12 bulan Intermediet 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 bulan dipercepat 40°C ± 2°C/ ntidak lebih dari 25% RH 6 bulan

29. Penyimpanan produk obat dalam refrigerator studi Kondisi Penyimpanan Jangka waktu minimum Jangka panjang 5°C ± 3°C 12 bulan dipercepat 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 6 bulan Penyimpanan produk obat dalam freezer Studi Kondisi penyimpanan Jangka waktu minimum Jangkap panjang - 20°C ± 5°C 12 bulan

30. Stability Commitment Ketika data stabilitas jangka panjang tersedia pada batch primer tidak mencakup masa simpan yang diusulkan yang diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk menetapkan masa simpan. Dimana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang dari tiga batch produksi yang meliputi umur simpan yang diusulkan . Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat: Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas disetidaknya tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui masa simpan yang diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan.

31. Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui masa simpan yang diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan, dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada studi stabilitas jangka panjang melalui masa simpan yang diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui masa simpan yang diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan.

32. Evaluation Tujuan nya adalah untuk menetapkan stabilitas, berdasarkan pengujian minimal tiga batch produk obat, masa simpan dan instruksi label penyimpanan berlaku untuk semua batc h produk obat yang akan diproduksi dan dikemas dalam kondisi yang sama.

33. Statements/Labeling Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label sesuai dengan persyaratan nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi stabilitas produk obat instruksi khusus harus diberikan, terutama untuk produk obat yang tidak bisa mentolerir beku. Istilah-istilah seperti "kondisi ambient" atau "suhu kamar" harus dihindari. Harus ada hubungan langsung antara pernyataan label penyimpanan dan stabilitas produk obat. Tanggal kedaluwarsa harus ditampilkan pada label wadah.

34. Studi Stabilitas Pedoman CPOB

35. Studi Stabilitas Pedoman CPOB

36. Studi Stabilitas Obat Berdasarkan Pedoman CPOB ( Edisi 2006)

37. Studi Stabilitas Obat Berdasarkan Pedoman CPOB ( Edisi 2006)

38. Studi Stabilitas Obat Berdasarkan Pedoman CPOB ( Edisi 2006)

39. Studi Stabilitas Pedoman CPOB

40. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

41. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

42. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

43. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

44. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

45. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

46. METODE PENGUJIAN STABILITAS

47. Uji stabilitas dilakukan terhadap produk baru atau setiap kali terjadi perubahan proses produksi (alat baru atau metode pengolahan), perubahan formula, perubahan bahan awal dan bahan pengemas. Sedangkan pada produk yang sudah tervalidasi namun tidak mengalami perubahan selama proses produksi maka dilakukan post marketing stability test.  Post marketing stability test dilakukan dengan mengambil sampel dari salah satu  batch pertahun dari suatu produk, kemudian dilakukan pengujian tiap 12 bulan sekali hingga masa kedaluwarsanya.

48. Program Stabilitas On-Going ( Pedoman CPOB 2012)

49. Latar Belakang Dilakukannya Pengujian Stabilitas Obat

50. METODE PENGUJIAN STABILITAS OBAT

51. 1. UJI STABILITAS JANGKA PANJANG Berdasarkan Pada : penyimpanan obat selama jangka waktu dan kondisi penyimpanan yang tertentu ( suhu , cahaya , udara , kelembaban ) di dalam lemari atau suhu ruang

52. Pengujian dilakukan samp a i waktu kadaluarsa produk , dengan pengujian sbb : Pengujian dilakukan setiap 3 bulan sekali pada tahun pertama Pengujian dilakukan setiap 6 bulan sekali pada tahun kedua Pada tahun ketiga dst pengujian dilakukan setahun sekali Uji stabilitas jangka panjang

53. Prosedur Uji Stabilitas Jangka Panjang Produk baru dengan formula baru Produk baru yang peka terhadap suhu ekstrim Produk baru yang peka terhadap perubahan kelembaban. Ruangan dengan suhu 30±2 o C dan Rh 75±5% untuk menyimpan produk baru dan produk dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar Ruangan dengan suhu 25±2 o C dan Rh 75±5% untuk menyimpan produk dengan klaim penyimpanan pada suhu sejuk Ruangan dengan suhu 5±2 o C untuk obat yang peka terhadap suhu Kriteria Sampel disimpan pada kondisi

54. Uji Stabilitas Dipercepat Produk baru dengan formula baru /lama yang stabil terhadap suhu tinggi dan kelembaban rendah Uji stabilitas jangka pendek dilakukan selama 6 bulan dengan kondisi ekstrim (suhu 40±20C dan Rh 75% ±5%). Interval pengujian dilakukan pada bulan ke 0, 1, 2, 3, dan 6 . Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ” Climatic Chamber ” untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.

55. Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak menunjukan degradasi bermakna, tidak terjadi perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi release/simpan

56. Perubahan bermakana pada uji stabilitas Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi Produk melewati batas pHnya Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa, caking, pengerasan dsb

57. Daftar Pustaka International Conference of Harmonisation . 2003. Stability Testing of New Drug Substances and Products Joshita . 2008. Kestabilan Obat . Tersedia di http://staff.ui.ac.id/system/files/users/joshita.djajadisastra/material/kestabilanobatkuliahs2.pdf ( diakses pada 19 September 2014) Asean guideline on stability study of drug product