Túbulo distal y colector upch

fisiologia renal avanzada

1. Nefrona distal: túbulo distal, conector y colector Juan José García Bustinza Nefrólogo Pediatra HNERM-UPCH

2. Comienza en la mácula densa. Consta de 4 segmentos Túbulo distal Segmento conector Túbulo colector cortical Túbulo colector medular Nefrona distal

3. TD Impermeable al agua Reabsorción activa de Ca +2 Reabsorción de Na + ( Na + - Cl) T Conector Se extiende entre el TD y porción inicial del TC cortical TC cortical Reabsorción de Na + (canal de Na ) Secreción de K + en respuesta a la aldosterona

4. Los TC funcionan más eficientemente cuando la cantidad de filtrado se reabsorbe en el TP y asa de Henle y la eliminación distal se mantiene constante. Autoregulación Balance glomerulotubular Retroalimentación glomerulotubular

5. Si se libera más Na + al túbulo distal, la elevación asociada en la concentración de Na + favorece la entrada pasiva de Na + al interior de la célula tubular . El TD reabsorbe una mínima cantidad de agua, porque la permeabilidad es baja . El TD contribuye a la dilución urinaria.

6. Cada Segmento se diferencia por sus funciones , su apariencia histológica y su respuesta hormonal SEGMENTO ADH ALDOST PTH CALCITRIOL PAN TUBULO CONTORNEADO DISTAL + + SEGMENTO CONECTOR + + + TUBULO COLECTOR CORTICAL PRINCIPALES + + +/_ +/_ PARIETALES ? + TUBULO COLECTOR MEDULAR EXTERNO + + INTERNO + + +

7. Funciones del TCD Reabsorber del 3-7% del Na, agua , Calcio , bicarbonato , fósforo y Mg filtrados En la porción final, se produce parte de la regulación final de la excreción de K y de la acidificación de la orina por secreción de H Regulado por ALDOSTERONA Parte del control final de la excreción de agua Regulado por ADH

8. Scheinman SJ, Guay-Woodford LM, Thakker RV, Warnock DG. Genetic disorders or renal electrolyte transport. N Engl J Med Vol. 340, No. 15. (15 April 1999), pp. 1177-1187

9. Transport pathways in the thick ascending limb of the loop of Henle (A) and the distal convoluted tubule (B). Zelikovic I Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:1696-1700 European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association

10. Calcio El túbulo distal y el segmento conector Regulación activa de la Excreción urinaria de Calcio Regulado por la PTH y el calcitriol

11. Balance de Calcio REABSORCIÓN RENAL ACTIVA: TCD

12. Tipos de transporte transcelular

13. TRPV5

14. Homeostasis de Ca regulación hormonal Vit D.

15. Homeostasis de Ca regulación hormonal Vit D; EFECTOS: Se une a receptor Nuclear. Genera VDRE. Aumenta transcripción de TRPV5 INTESTINAL Y posiblemente renal. Aumenta transcripción de Calbindina INTESTINAL y posiblemente renal. Se une a receptores CaSR en Glandula Paratiroides inhibiendo liberación de PTH.

16. Regulación de la absorción de Ca en TD

17. Homeostasis de Ca regulación hormonal 2. 2 PTH NIVEL RENAL: Estimula activación de alfa 1 hidroxilasa . Aumenta reabsorción de Sodio a nivel distal mediante: Inserción de Canales Apicales de Ca. Apertura de canales de Cl basolaterales para hiperpolarización de células DCT. Aumenta transcripción de TRPV5 Renal.

18. Balance de Calcio REABSORCIÓN RENAL ACTIVA: DCT Y CNT

19. Aumenta transcripción de Calbindina , NCX1( Na + /Ca +2 antiporter ) y aumenta actividad de PMCA 1b (Ca +2 ATP asa). Aumenta transporte paracelular de calcio a nivel de tal mediante activación de claudina 16 y 19. Homeostasis de Ca regulación hormonal

20. Scheinman SJ, Guay-Woodford LM, Thakker RV, Warnock DG. Genetic disorders or renal electrolyte transport. N Engl J Med Vol. 340, No. 15. (15 April 1999), pp. 1177-1187

21. TCP: 20% DE Mg filtrado es reabsorbido en este segmento. El mecanismo principal de la absorción de Mg no es bien conocido. TAL: El mayo lugar de reabsorción de Mg es TAL (70%), generado por la gradiente transcelular de ClNa . Mg Homeostasis Manejo Renal del Mg.

22. Mg Homeostasis Manejo Renal del Mg. DCT:

23. Eje Ca – FGF23 – Vitamina D

24. Figure 2 Schematic representation of the cellular composition of renal ion and water transport proteins within the various nephron segments Clinical Science www.clinsci.org Clin. Sci. (2010) 118, 1-18

25. Reabsorción tubular de Ca, P y Mg

26. Muestra las carateristicas del distal y del colector cortical . Al igual que el TCD es impermeable al agua incluso en presencia de ADH Participa en la Reabsorción activa del Ca + . Reabsorbe parcialmente Na + CL - . Reabsorbe Na + y excreta K + en resp. Aldosterona . SEGMENTO CONECTOR

27. Funciones del TC Reabsorción de 5% de bicarbonato y 1% de Na. Se produce la regulación final de la excreción de K y la acidificación de la orina por secreción de H. Regulado por ALDOSTERONA Control final de la excreción de agua Regulado por ADH Reabsorción de urea Regulado por ADH

28. TUBULO COLECTOR

29. TUBULO COLECTOR CORTICAL Celulas Principales (65%). Celulas intercaladas (35%). Tienen canales de Na + y K + en la membrana luminal. Presentan Bomba Na + K + ATPasa en el lado basolateral . Celulas intercaladas no transportan NaCL (x nivel menor ATPasa ) y tienen pocos canales de Na + membrana luminal.

30. CÉLULAS PRINCIPALES Lugar principal de la secreción de K + . Na + luminal ingresa a la cell x canales Na + ion específico . El movimiento es electrogénico , crea un potencial negativo en la luz . EL segmento tiene la capacidad de disminuir Na + a 5mEq/L, en estados de depleción de volumen . Por lo tanto un transporte electroneutro que dependa de una gradiente de concentración no podria realizar el transporte .

31. Apical localization of epithelial sodium channel (ENaC) along the aldosterone-sensitive distal nephron. Loffing J , and Schild L JASN 2005;16:3175-3181 ©2005 by American Society of Nephrology

32. Schematic representation of the ENaC channel in the membrane. Loffing J , and Schild L JASN 2005;16:3175-3181 ©2005 by American Society of Nephrology

33. CÉLULAS PRINCIPALES Aldosterona : incrementa los canales de Na+ y K+ en la luz tubular, favorece el funcionamiento de la bomba NaK ATPasa . El tubulo Colector cortical y medular reabsorbe el 5 a 7% del Na filtrado ( segmento determinante de la excresión diaria del Na+de la dieta ). En la Depleción de vol. incremento de canales Na + tubular ( ↓ (Na + ) y ↓ nivel cell proteina C quinasa ). PGE2 inh reabsorción Na + en colector cortical. ADH incrementa reabsorción de Na + .

34. 2 tipos de mutaciones en el canal luminal de Na + Mutación activada: Sd de Liddle Excesiva reabsorción de Na Excesiva secreción de K+ Mutación inactivante : Pseudohipoaldesteronismo Hiperkalemia Pérdida de Na +

35. CONTROL DE LA ALDOSTERONA (Vida media = 30 minutos) (+)  ACTH  Angiotensina II  [K + ] plasma  [ Na + ] plasma Corteza Adrenal Zona Glomerular  Aldosterona Células Principales Células Intercaladas  reabsorción de Na + tipo A  secreción de K +  excreción de H +

36. MECANIMOS DE REABSORCIÓN DE Na + POR LA ALDOSTERONA -  la actividad de la ATPasa Na + /K + debido a un aumento de síntesis de la ATPasa o a cambios en la estructura de la membrana. - Estimulación del metabolismo de los ácidos grasos por la aldosterona con un  de producción de ATP y estímulo de la bomba. -  de la permeabilidad de la membrana al Na + por aumento de canales de Na + .

37. Secreción de renina se estimula por alteraciones hipovolémicas . Incrementa la generación de AII, incrementa el efecto de Norepinefrina e incrementa la reabsorción de Na+. La reabsorción de Sal restaura la normovolemia . EFECTOR: ANGIOTENSINA II

38. EFECTOS DE LA ALDOSTERONA

39. EFECTOS DE LA ALDOSTERONA

40. ESCAPE DE LA ALDOSTERONA

41. ESCAPE DE ALDOSTERONA: rol de la hemodinamia y la PA

42. Cambios secuenciales de la presión de aórtica media, actividad de la renina plasmática , concentración de aldosterona plasmática , excreción urinaria de Na+ y volumen plasmático en un perro con estenosis moderada de la vena cava inferior torácica .

43. Este fenómeno está en relación a cambios de volumen dependiente del gasto cardiaco y no requiere de mecanismo sensores . El mecanismo no se conoce con exactitud pues la disminución en la reabsorción tiene lugar en el tubulo proximal y el asa de henle Teoria : ↑PA se trasmita a través de la Vasa recta hasta el intersticio medular provocando alteración en el trasporte de NaCl . ↑ Presión capilar dismuniye el desplazamiento de Sto reabsorbidos y del agua del intersticio hacia los capilares y así evita su regreso a la circulación sistémica . ↑ Presión intersticial presiona el líquido hacia la rama descendete del asa de henle contrarrestando la gradiente osmótico que favorece el desplazamiento del agua fuera de este segmento hacia el interstico hiperosmolal . NATRIURESIS PRESIVA

44. Relación entre el aporte de sodio y presión arterial media en sujetos normales , en ausencia de AII y con infusión de AII. La incapacidad para regular la AII y la aldosterona en los úlitmos 2 casos precisa la elevación de la PA para excretar sodio . ↑PA↑excreción Na + y H 2 O NATRIURESIS PRESIVA

45. CÉLULAS PRINCIPALES Permeabilidad al Agua en las cell principales es baja , esta permeabilidad aumenta por las Acuaporinas inducidas x ADH.

46. CELULAS INTERCALARES Regulación el equilibrio Acido Base independiente del Na + . TIPO A Y B H2O + CO2 → H + + HCO3 - ( anhidrasa carbonica ) H + se elimina : ATPasa – H + . ATPasas – H + / K + . ( aldosterona ). HCO3 - se reabsorbe : Intercambio Cl - mebrana basolateral .

47. CELULAS INTERCALARES Tipo B: túbulo colector medular favorece la excreción de HCO3 - (reversion de la polaridad de los transportadores ). H + pasa a la circulación sistémica ( ATPasa ). HCO3 - secretado a la luz tubular.

48. CELULAS INTERCALARES Potasio : Frente a una depleción de K + este segmento puede reabsorber completamente la carga de K + . En las células intercalares por medio de H/K ATPasa . Ingresa K + , secreta H +. Cell tipo B se reabsorbe a través del Cl - (KCL). Agua: Células intercalares responde mínimamente a ADH .

49. MECANISMOS DE ELIMINACIÓN DE H + 1) Como protones libres: A la máxima concentración urinaria sólo se eliminan 0.1 meq H + /día. 2) Unidos al tampón fosfato: - HPO 4 -2 / H 2 PO 4 - - A pH = 7.4, 10 - 30 meq H + / día - 7.4 = 6.8 + log [Na 2 HPO 4 ] / [Na H 2 PO 4 ] (se excreta en la orina) 3) Unidos al tampón NH 3 /NH 4 + - 20 - 50 meq / día El NH 3 se sintetiza a partir de la desaminación de la glutamina. NH 3 + H + ==> NH 4 + (se elimina como sal)

50. Bomba H- ATPasa The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 37 (2005) 1151–1161

51. AGAP = Na ⁺- (Cl⁻+ HCO₃⁻) Anión Gap

52. Anión Gap ⁺ AGAP =A⁻ - C +

53. Aniones y Cationes no medidos Aniones no medidos Proteínas: 16 meq /L PO ₄⁻³ : 2 meq /L SO ₄⁻² : 1 meq /L Ácidos orgánicos : 4 meq /L Total : 23 meq /L Cationes no medidos K ⁺ : 4.5 meq /L Ca ⁺² : 5.0 meq /L Mg ⁺² : 1.5 meq /L Total : 11 meq /L AGAP (VN) = 12 +/- 4 AGAP = A ⁻ - C⁺ = 23 – 11 = 12

54. Variación del AGAP Aumento del GAP Disminución de los cationes no medidos: K ⁺, Ca⁺² y Mg⁺² Aumento de los aniones no medidos: proteínas, PO₄⁻³, SO₄⁻² y ácidos orgánicos Disminución del GAP Aumento de los cationes no medidos: K ⁺, Ca ⁺² y Mg⁺² Hipoalbuminemia : En acidosis metabólica corregir el AGAP AGAPf = AGAPi + 2.5 (4-alb)

55. Utilidad del AGAP en Acidosis metabólica Acidosis Metabólica con AGAP normal o hiperclorémica Acidosis tubular renal Diarrea Post hipocapnea Inhibidores de la anhidrasa carbónica Síndrome de Fanconi Hidronefrosis Infusión de HCl Acidosis Metabólica con AGAP aumentado IRCT Cetoacidosis : Inanición, diabetes , alcoholismo, glucogenosis tipo I etc. Acidosis láctica: aumento en la producción, disminución del metabolismo Toxinas: metanol, etilenglicol, salicilato, paraldehido

56. ANION GAP URINARIO El anión gap urinario es un índice indirecto de la excreción urinaria de amonio en niños con acidosis metabólica hiperclorémica S e calcula utilizando la concentración de electrolitos en la orina : ( N a + K) – Cl E n la acidosis metabólica hay un aumento en la excreción urinaria de amonio que se acompaña de un aumento en la excreción de cloro E n consecuencia, la excreción de Cloro refleja la excreción urinaria de amonio E l anión gap se torna mas negativo a mayor grado de acidosis con mayor excreción de amonio Un gap urinario positivo sugiere alteración en la acidificación distal

57. ATR TIPO PROXIMAL DISTAL I DISTAL IV K PLASMA N D E CL PLASMA E E E Ph ORINA (6 a 7) > 7 Acido ACIDEZ TITULABLE N D N AMONIO N D D EXCRECION CO3H E N N NEFROCALCINOSIS NO SI NO ANION GAP PLASMA N N N ANION GAP U N POSITIVO POSITIVO GCTTK N ? D

58. ALDOSTERONA Y EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE Si  la aldosterona: Si  la aldosterona: HIPOKALEMIA HIPERKALEMIA  H +  H + K + K + K + K + - o al  exc . K + - o al  exc . K + -  sec. H + ,  reab HCO - 3 -  sec. H +,  reab HCO - 3 - alcalosis metabólica - acidosis metabólica

59. Factors involved in hyperkalemic acidosis. Karet F E JASN 2009;20:251-254 ©2009 by American Society of Nephrology

60. Figure 2 Cellular shifts in K + Unwin, R. J. et al. (2011) Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.175

61. Factors involved in hyperkalemic acidosis. Karet F E JASN 2009;20:251-254 ©2009 by American Society of Nephrology

62. Summary of tubular potassium transport Transport Normal- or high-potassium diet Low-potassium diet or potassium depletion Proximal tubule Reabsorption (60–80%) Reabsorption (55%) Thick ascending limb Reabsorption (5–25%) Reabsorption (30%) Distal convoluted tubule Secretion Reabsorption Principal cells, connecting tubule, and cortical collecting duct Substantial secretion (>15%) Little secretion H-K-ATPase-containing intercalated cells, cortical collecting duct Reabsorption (10%) Reabsorption (10%) H-K-ATPase-containing cells, medullary collecting duct Reabsorption (5%) Reabsorption (5%)

63. Figure 4 K + secretion by principal cells Unwin, R. J. et al. (2011) Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.175

64. ¿ Kaliuresis Adecuada??? Gradiente Transtubular de Potasio: U/ P k ÷ U/ P osm GTTK= U K x P osm P K x U osm Normal de 4 a 14%. En hipokalemia < 2 = Pérdida extrarrenal . > 4 = Pérdida renal ( exceso Aldosterona). En hiperkalemia < 6 = Elimina poco renal ( falta de aldosterona). > 10 = Excreta renal normal. Es la medida de secreción distal de K que nos indica al corregir de acuerdo con la osmolaridad urinaria si el trastorno del K está en relación con la aldosterona.

65. ¿Kaliuresis Adecuada??? Fracción de excreción de potasio: Sólo como entre 10- 15 % del potasio filtrado llega a la nefrona distal, y es ahí donde se regula su concentración sérica. Ese 10-15% equivale a los 70-120 meq que se excretan por día. FE-K= [ Ku ][ Crs ] x 100 [ Ks ][ Cru ]

66. Renal K + handling Unwin, R. J. et al. (2011) Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.175

67. MEDULA EXTERNA HIDROGENO La mayoría de células son comparables a las células intercaladas tipo A Secreción activa de H + Desempeña un papel importante en la acidificación de orina y en la excreción de amonio.

68. POTASIO Reabsorción de K + por la bomba ATPasa de H + -K + AGUA Impermeable al agua en condiciones basales. Con ADH, aumenta la permeabilidad.

69. MEDULA INTERNA SODIO La entrada de Na + se produce a través de un canal catión selectico. AGUA Papel importante en la reabsorción de agua y en la excreción de orina concentrada.

70. La permebilidad se incrementa con la ADH. Permeabilidad a la urea relativamente elevada POTASIO Habitualmente reabsorbe K + , cuando existe depleción. También puede secretar K + tras una sobrecarga de K + a través de canales catión selectivos en la membrana apical.

71. EFECTOS DE LA ADH Conserva el ACT reduciendo el φ urin Su secreción esta regulada por osmorreceptores Puede ser estimulada por otros factores:PA,volemia,dolor,stress etc.

72. . Robben J H et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;291:F257-F270 ©2006 by American Physiological Society

73. VARIACIÓN DEL VOLUMEN PLASMÁTICO 10 ADH volumen plasmático normal plasm 8 -20% -15% -10% +10% pg/ml 6 +15% 4 +20% 2 260 270 280 290 300 310 320 330 340 osmolaridad del plasma mosmol/kg H 2 O

74. Muchas gracias