Tema V conf. 4 Efecto del primer paso_new.pptx

Para estudiantes de Ciencias Farmacéuticas

1. Biofarmacia (Plan E) Curso Regular Diurno 2022

2. Efecto del primer paso Conferencia 4

3. Factores q influyen en la absorción 1 Vía de administración 2 Difusión del soluto hasta el sitio de absorción 3 Mecanismos de absorción Estructura y composición de las membranas absorbentes 4 5 Proceso de pérdida que puede tener el fármaco Efecto del primer paso Secreción intestinal activa : Transportadores de membrana como P-gp

4. El Nicardipino es un bloqueador de los canales de calcio, cuya biodisponibilidad (BD o F) oral es del 30%, con importante metabolismo de primer paso saturable. Los datos q se muestran a continuación fueron obtenidos durante un intervalo de dosis de 8 horas en el estado estacionario, las dosis fueron desde 10 hasta 40 mg. Para determinar la BD se administró una dosis IV del fármaco CASO 1

5. ¿Por qué la BD oral del nicardipino es tan baja? ¿Cómo se comporta la BD con los incrementos de la dosis? ¿Por qué al aumentar la dosis de este fármaco se incrementó su BD? CASO 1

6. La terfenadina es un antihistamínico que fue retirado del mercado por sus efectos cardiotóxicos, tiene un considerable efecto del primer paso. La misma produjo la muerte a un hombre de 29 años como consecuencia de haberla ingerido conjuntamente con dos vasos de jugo de toronja. ¿Por qué la interacción de la terfenadina con el jugo de toronja tuvo ese efecto? CASO 2

7. Analizar el impacto del efecto de primer paso en el comportamiento farmacocinético de fármacos administrados por vía oral Objetivo

8. Sumario Bibliografía: Lt. “Biofarmacia” Eduardo Fdez; Tomo II, Págs. 241- 288 Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5th Edition, Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew B.C. Yu Generalidades del efecto de primer paso: Definición y tipos Relevancia clínica y estrategias para reducir el impacto del efecto de primer paso. Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso.

9. Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP) También conocido como METABOLISMO PRESISTÉMICO PÉRDIDA DEL FÁRMACO ANTES DE ALCANZAR LA CIRCULACIÓN SISTEMICA DEBIDO A LA PRIMERA EXPOSICIÓN AL SISTEMA RESPONSABLE DE SU BIOTRANSFORMACIÓN.

10. Metabolismo o Biotransformación Conversión enzimática, parcial o total, de un fármaco y otras moléculas en otra forma química (metabolito) Constituye un mecanismo fundamental de eliminación Generalidades del efecto del primer paso inactivos activos mayor, menor o distinta actividad farmacológica Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

11. TIPOS DE EFECTO DEL PRIMER PASO TRAS UNA ADMINISTRACIÓN ORAL EFECTO DE PRIMER PASO HEPÁTICO (EPPH) EFECTO DE PRIMER PASO INTESTINAL (EPPI) Efecto de primer paso Generalidades del efecto del primer paso Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP) Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

12. www.themegallery.com Company Logo Primer paso hepático Fármaco Primer paso intestinal Administración oral Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

13. Efecto del Primer Paso Intestinal (EPPI) Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

14. Efecto del Primer Paso Intestinal (EPPI): Secreción intestinal. Tanto en la membrana apical como en la basolateral de los enterocitos, se expresan proteínas transportadoras que participan en la absorción o en la secreción activa de moléculas de fármacos. Proteínas responsables de la secreción activa : Glicoproteína P (P-gp) MRPs (multidrug resistance– associated protein) BCRP (breast cancer resistance protein) Ejemplos de fármacos sustratos de P – gp : Carbamazepina Digoxina Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

15. Reacciones Metabólicas de fármacos FASE I FASE II ( presintética ) (sintética o de conjugación) - OXIDACIÓN - GLUCORONOCONJUGACION - REDUCCIÓN - ACETILACION - HIDRÓLISIS - SULFOCONJUGACION - METILACION -CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDO Efecto del Primer Paso Intestinal (EPPI): Biotransformción Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP) Citocromo P-450 : Constituye el mayor complejo enzimático involucrado en las reacciones de fase I

16. Fármaco Fármaco LUMEN EPITELIO INTESTINAL CIRCULACIÓN PORTAL CYP3A Metabolito Entre las más importantes se encuentran las oxidasas de función mixta, cuya isoforma más abundante en humanos es la CYP3A4. Efecto del Primer Paso Intestinal (EPPI): Biotransformción EPPI Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

17. Lumen Epitelio intestinal Sangre fármaco fármaco fármaco CYP3A4 metabolito metabolito P-gp . ¿Qué le sucederá a la BD del fármaco de interés? furanocoumarinas presentes en el jugo de toronja inhiben a la CYP3A4 a nivel intestinal

18. www.themegallery.com Company Logo Primer paso hepático Fármaco Primer paso intestinal Administración oral Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

19. Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP) Efecto del Primer Paso Hepático (EPPH)

20. www.themegallery.com Company Logo Fármaco EPITELIO INTESTINAL HÍGADO CYP3A Metabolito Efecto del Primer Paso Hepático (EPPH) Fármaco Metabolito Circulación sistémica Ciclo enterohepático Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

21. www.themegallery.com Company Logo Razón de Extracción Hepática Proporción del fármaco que es removida desde el flujo portal al pasar a través del hígado. C i … concentración de fármaco en sangre que entra al hígado mediante circulación portal C o …concentración del fármaco que sale del hígado E H < 1 Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

22. www.themegallery.com Company Logo Bajo valor de EPP Alto valor de EPP ¿Qué relación existe entre E H y la BD del fármaco? Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

23. El Nicardipino es un bloqueador de los canales de calcio, cuya biodisponibilidad (BD) oral es del 30%, con importante metabolismo de primer paso saturable. La data q se muestra a continuación fue obtenida durante un intervalo de dosis de 8 horas en el estado estacionario, las dosis fueron desde 10 hasta 40 mg. Para determinar la BD se administró una dosis IV del fármaco La BD aumenta con los incrementos de la dosis ¿A qué se debe esto? Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

24. Método in vivo basado en la comparación de las AUC Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

25. Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso Determinación de niveles plasmáticos o séricos después de la administración oral e IV. Cálculo de AUCoral y AUCiv Cálculo de la fracción absorbida (F) Si las dosis administradas para la vía oral y la IV son diferentes , se comparan las AUC/D

26. No existe efecto de 1er paso , la absorción digestiva es total F = ? AUC oral = AUC iv F = 1 Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

27. ¿Qué sucede cuando el AUC Oral e IV no son iguales? Biodisponibilidad se afecta: F < 1, AUC oral < AUC iv Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso La absorción digestiva de la sustancia es incompleta por problemas de liberación, disolución o estabilidad del fármaco en el lumen del TGI. La absorción digestiva es excelente pero existe un EPP intestinal y/o hepático. La absorción digestiva es incompleta, existe uno o más EPP

28. ¿Cómo discernir entre la absorción más o menos completa y el efecto de 1er paso intestinal y hepático? I- Administrar el fármaco por vía IV, oral y en la vena portal hepática II- Medir el AUC del fármaco administrado por vía iv, portal hepática e intestinal III- Comparar las AUC, ajustar las AUC si las dosis son diferentes Método in vivo basado en la comparación de las AUC Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

29. Adm IV y colección de muestras sanguíneas Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

30. Adm oral Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

31. Colección de muestras de sangre portal Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

32. Adm oral Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

33. Colección de muestras sanguíneas Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

34. Adm portal Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

35. Colección de muestras sanguíneas Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

36. EPP No EPPH Absorción digestiva incompleta y/o EPPI EPPH Absorción digestiva completa sin EPPI Absorción digestiva incompleta y/o EPPI EPPH Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

37. www.themegallery.com Company Logo Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

38. Admon iv (0.8 mg/kg) Admon portal (6 mg/kg) Admon intestinal (6 mg/kg) Admon intestinal (6 mg/kg) Sangre sistémica Sangre sistémica Sangre sistémica Sangre portal n 3 3 3 3 Peso corporal promedio (PCP) [kg] 4 4 4 4 Dosis total administrada (D) [ ng ] 3200000 24000000 24000000 24000000 AUC 0 – 6 h [ng min/mL] 17117 ± 381 9701 ± 949 1948 ± 447 39349 ± 13749 AUC 0 – 6 /D [ng min/mL ng] 0.0053 0.00040 0.000081 0.0016 Resultados Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

39. Discusión Indica que solo el 1.5 % de la dosis administrada en el intestino alcanzó la circulación sistémica, por tanto, hubo EPP. Indica que solo el 30 % de la dosis administrada en el intestino alcanzó la circulación portal, por tanto, hubo EPPI y/o absorción incompleta. Indica que solo el 7.5 % de la dosis administrada en la vena porta, alcanzó la circulación sistémica, y por tanto, hubo EPPH. A partir de estos resultados es posible establecer el siguiente razonamiento: al administrar una dosis intestinal de verapamilo, solo el 30 % alcanza la circulación portal, o sea que el 70 % de la dosis administrada sufrió EPPI. De la cantidad de fármaco que llegó a la circulación portal, solo el 7.5 % escapó del EPPH, o sea que más del 90 % de la cantidad de fármaco que alcanzó la circulación portal, sufrió EPPH. Estrategias experimentales para el estudio del efecto de primer paso

40. Relevancia clínica y estrategias para reducir el impacto del EPP Implicaciones clínicas del EPP Reduce la fracción de fármaco absorbido (disminuye la BD del fármaco), lo que puede afectar la eficacia terapéutica del mismo Es importante considerar si hay o no EPP a la hora del diseño de una nueva formulación Es importante para la activación de algunos profármacos

41. Estrategias para reducir el impacto del EPP Incremento de la dosis Ecuación de Michaelis – Menten Si se incrementa la dosis, es posible alcanzar concentraciones de fármaco suficientemente altas para saturar los transportadores de secreción y/o las enzimas metabolizadoras y eliminar su influencia sobre el EPP Relevancia clínica y estrategias para reducir el impacto del EPP

42. Cambiar la vía de administración. En algunos casos, una dosis oral de un fármaco con elevada eliminación presistémica , como la nitroglicerina, puede ser poco práctica debido a su muy pobre BD oral, por lo que se recomienda el empleo de otras rutas de administración como la sublingual o tópica en este ejemplo. Estrategias para reducir el impacto del EPP Relevancia clínica y estrategias para reducir el impacto del EPP

43. - El Efecto del Primer Paso, en general, constituye un proceso de pérdida del fármaco tras la administración oral, el fármaco puede estar sujeto a EPPI y/o EPPH. Según la magnitud del EPP, éste afectará en mayor o menor medida a la BD de los fármacos. La magnitud relativa de las variantes intestinal y hepática del EPP puede estudiarse mediante modelos animales adecuados. Entre las estrategias más importantes utilizadas para reducir el impacto del EPP se encuentran: Cambio de la vía de administración La saturación de los sistemas enzimáticos responsables del EPP por aumento de la dosis CONCLUSIONES

44. DIAPOSITIVAS ADICIONALES

45. Efecto del Primer Paso Intestinal (EPPI): Biotransformción Familia Miembros Nombres. CYP1 3 subfamilias, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP2 13 subfamilias CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 CYP3 1 subfamilia CYP3A4 , CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP4 6 subfamilias CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 CYP5 1 subfamilia CYP5A1 CYP7 2 subfamilias CYP7A1, CYP7B1 CYP8 2 subfamilias CYP8A1, CYP8B1 CYP11 2 subfamilias CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 CYP17 1 subfamilia CYP17A1 CYP19 1 subfamilia CYP19A1 CYP20 1 subfamilia CYP20A1 CYP21 2 subfamilias CYP21A2 CYP24 1 subfamilia CYP24A1 CYP26 3 subfamilias CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 CYP27 3 subfamilias CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1 CYP39 1 subfamilia CYP39A1 CYP46 1 subfamilia CYP46A1 CYP51 1 subfamilia CYP51A1 Superfamilia de Citocromo P450 Humana

46. Efecto del Primer Paso Hepático (EPPH) Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

47. Efecto del Primer Paso Hepático (EPPH) Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)

48. www.themegallery.com Company Logo Digoxina Cloranfenicol Metronidazol Efecto del Primer Paso Hepático (EPPH) Ciclo enterohepático Generalidades del Efecto del Primer Paso (EPP)