Thrombophilie 2010-12

1. Intérêts et limites des investigations biologiques Exploration des thrombophilies en 2010

2. Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite. Pas de Thrombose veineuse dans la famille Le seul facteur favorisant retrouvé est la prise d’ Adépal Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?

3. Panorama de la maladie thromboembolique Incidence TVP:1,2 EP:0,6 Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 ans Incidence de récidive (METV idiopathique): 5 à 7%

4. Facteurs de risque Niveaux de risque relatif Antécédents de thrombose veineuse 16-35 Chirurgie 6-22 Cancer 6 Grossesse et post-partum 4-14 Immobilisation : alitement, plâtre… 13 Thrombophilies 2-50 Contraception estro-progestative 3-4 Traitement hormonal substitutif de la ménopause par voie orale et autres traitements hormonaux ( Tamoxifène , Raloxifène …) 3-4 Obésité 2-4 Long Voyage 2-4 Varices, groupe non-0 2-4 Dr Plu-Bureau ; Journée de l’Hôtel Dieu 2009

5. Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque biologique de thrombose: quel bénéfice pour la démarche clinique ? SFMV - GEHT 2008 Contribution à la survenue d’un épisode thrombotique veineux ? Récidive thrombotique: Valeur informative des explorations Modification de la prise en charge dans le cas d’antécédent de METV dans des circonstances thrombogènes ? Thromboses superficielles et distales Intérêts des explorations ? Intérêt des enquêtes familiales pour les sujets asymptomatiques des sujets apparentés à des patients thrombophiles ?

6. La Hollande: des pratiques contrastées Diapositive Pr G Pernod

7. Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse «  La présence d’un FBR ne semble pas avoir d’impact après 60 ans » (niveau 2) Recommandation n°1 En cas de premier épisode de TVP proximale et /ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B) « La présence d’un FBR (voir plusieurs), en dehors du SAPL n’est pas une explication suffisante par elle même pour le développement d’une METV » (niveau 2)

8. La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement d’une thrombose (hormis SAPL)

9. Recommandations n°7 & 8 Thromboses veineuses superficielles et distales « Aucune donnée n’est disponible à ce jour permettant d’adapter une éventuelle thérapeutique des thromboses veineuses superficielles à la connaissance d’un facteur de risque biologique ». La recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C) « En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale » (grade C) Exception: Patients lupiques, thromboses récidivantes (≥ 2) avec 1er épisode survenu avant 60 ans

10. Mlle L TVP sous Adépal Vous demandez un bilan de thrombophilie : - Quelles sont les formalités à respecter ? - Cette prescription est - elle conforme aux recommandations actuelles ? - Quel bilan demandez vous ? - A quel moment ?

11. Les maladies hématologiques thrombogènes Thrombophilies constitutionnelles Thrombophilies Acquises Déficit des anticogulants naturels Antithrombine Protéine C - Protéine S Excès constitutionnel de Facteur VIII Mutation du gène du facteur V ( Leiden ) Mutation du gène de la prothombine Dysfibrinogénémie Hémoglobinopathie ( βThalassémie Hétérozygote) Syndrome des antiphospholipides Hémoglobinurie nocturne paroxystique Syndrome myéloprolifératif (Mutation de la kinase JAK2) Maladie métabolique: Homocystéinurie

12. Recommandation n°4 Quel bilan réaliser ? Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden , Mutation du gène de la prothrombine Marqueurs du syndrome des anti-phospholipides Homocystéinémie METV chez l’enfant, l’adulte jeune Facteur VIII Marqueur de thrombose incertain La présence d’un facteur de risque de thrombose peut renforcer la décision d’un traitement de longue durée dès le premier épisode

13. Recommandation n° 5 « En dehors des concentrations des Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le traitement AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel) »

14. Mlle L TVP sous Adépal Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden : Quel est le surrisque de récidive de TVP lié à cette anomalie? - Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez quels membres de la famille?

15. Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique % dans la population générale Incidence METV pour 10 patients- années Risque relatif Déficit en Antithrombine 0,02 1,7 5-8 Déficit en protéine S 0,03 0,7 5-8 Déficit en protéine C 0,2 0,7 5-8 Mutation du gène de la prothrombine (Hétérozygote) 2 (Europe) 0,11 2 Mutation du facteur V Leiden (Hétérozygote) 4,8 (Caucasiens) 0,10 2-4

16. Génotype Odd Ratio Aucune anomalie 1 Mutation du gène de la prothrombine Facteur V Leiden Déficit Protéine C, Protéine S Hétérozygote Hétérozygote Hétérozygote 3 – 5 5 – 10 5 - 10 Déficit en Antithrombine Facteur V Leiden + autre anomalie Facteur V Leiden Hétérozygote Double Hétérozygote Homozygote 10 – 40 10 – 40 50 - 80 Déficit PC ou PS Déficit en Antithrombine Double Hétérozygote composite ou Homozygote Homozygote 100 Létal

17. FRB Témoins Mb Inférieur Mb Supérieur Cérébrale Portale Rétine N = 120 (%) N = 292 (%) N = 99 (%) N = 51 (%) N = 42 (%) N = 68 (%) Facteur V Leiden Facteur II Protéine C Protéine S Anti- thrombine 8 2/80 (2,5%) 1 (0,8) 79 (27,1) 13/171 (7,6) 8 (2,7) 9 (3,1) 5 (1,7) 25 (25,3) 4/55 (7,3) 2 (2) 2 (2) 1 (1) 7 (25,3) 2/28 (7,2) 1 (2) 1 (2) 1 (2) 6 (14,3) 1/23 (4,3) 3 (7,1) 2 (4,8) 2 (4, 8) 3(4,4) 1/40 (2,5) Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique (Am J Hematol 2002; 70; 126-32)

18. La Résistance à la Protéine C Activée Inefficacité relative de l’inactivation du facteur V Plasmatique par la protéine C Constitutionnelle Acquise Grossesse Syndrome des antiphospholipides

19. Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296

20. Résistance à la Protéine C activée Sites de clivage du facteur V par la Protéine C activée Arginine 306, 506 , 679, 994 Résistance à la protéine C activée: Mutation Arginine (506) / Glutamine: Facteur V Leiden

21. Mlle L TVP sous Adépal Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur V Leiden : Quel est le surrisque de récidive de TVP lié à cette anomalie? - Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez quels membres de la famille?

22. Enquêtes familiales Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des antécédents de METV - Evaluation du risque chez un sujet apparenté direct d’un porteur d’une anomalie biologique - Femme en âge de procréer asymptomatique - Impact sur la contraception orale oestro-progestative et de la grossesse - Chirurgie à risque élevé

23. Enquête familiale Dépistage de facteurs de risque biologique chez les sujets asymptomatiques Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: au moins deux cas familiaux de sujets ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse de premier degré (enfant, parents, fratrie) « Ceci confère aux apparentés asymptomatiques un risque majoré de thrombose en dehors de toute mise en évidence de facteur biologique de risque » (Niveau 2)

24. Liste des Anomalies biologiques préconisées à explorer chez les apparentés (Grade C) Déficit en antithrombine (grade B) ( Discutable pour la mutation de type IIb HBS) Déficits en protéine C; S Mutation à l’état homozygote du facteur V Leiden et gène de la prothrombine Mutation à l’état homozygote du facteur V Leiden et gène de la prothrombine, Double Hétérozygote Enquête familiale

25. Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique ) Recommandation n°10 Recommandation n°11 Statut biologique du cas index inconnu: l’exploration des sujets asymptomatiques de premier degré n’est pas recommandé Excepté si le cas index est décédé ou perdu de vue (accord professionnel) En cas d’étude familiale il est proposé de rechercher chez les apparentés le facteur de risque biologique (FRB) présent chez le cas index Absence du FRB chez les sujets apparentés: arrêt des explorations Absence du FRB chez les sujets apparentés: bilan complet

26. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire: Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie négatif Cette patiente présente des varices non systématisées nécessitant un traitement sclérosant : Que proposez vous ? L’abstention Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance? - Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance et les 6 jours suivants?

27. Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox 40 et une contention de Classe 2, sans SF veineux vient vous consulter. - ATCD : Thrombophlébite Ilio- Fémorale gauche compliquée d’une TH de la VCI, à 19 ans dans les suites d’une appendicectomie. - Echo- Doppler : Syndrôme obstructif Iliaque Gauche. Faites vous une modification des prescriptions concernant la grossesse et le post Partum ?

28. Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombose Cave et ilio- fémoro- Poplitée après une appendicectomie Augmentation de la force de contention : classe 3 Lovénox 60 en remplacement du Lovenox 40; Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum

29. Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique « Le risque de récidive conféré par les facteurs biologiques de risque est modéré comparé au caractère idiopathique de la maladie thromboembolique veineuse »

30. Risque de récidive absent (Niveau 1) Risque de récidive augmenté (Niveau 2) Facteur V Leiden Hétérozygote Mutation G 20210 A hétérozygote de la prothrombine Certain Syndrome des antiphospholipides Probable Mutations homozygotes du facteur V Leiden et du G20210A du gène de la prothrombine Anomalies « combinées » Doubles hétérozygotes (mutation facteurs II et V) Déficit en inhibiteur Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique

31. Grossesse Oui (mais données contradictoires) Contraception orale Chirurgie Thérapeutique hormonale substitutive Non (Niveau 2) Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse sur la conduite en cas d’exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ? (4 situations ont été évaluées)

32. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire: - En Post partum à 27 ans - Après des scléroses à 46 ans à Montpellier ATCD familiaux : Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans Père ayant présenté une TVP à 50 ans Bilan biologique de thrombophilie négatif Existe- il une thrombophilie ?

33. Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire: Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie négatif Existe- il une thrombophilie ? Oui Notion de Thrombophilie clinique +++

34. Récepteur endothélial pour la protéine C (EPCR) Localisation: Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vaisseaux pulmonaires faible représentation sur le réseau capillaire

35. Homocystéinémie et thrombose L’ homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose veineuse ? NB: Hyper-Homocystéinémie modérée: 15 à 30 μmol /l

36. Homocystinurie Manifestations Squelettiques Atteinte oculaire et neurologique Cyphoscoliose Vertèbres aplaties Epiphyses et métaphyses élargies Ostéoporose Hyperlaxité ligamentaire: rare Myopie sévère Ectopie du cristallin Retard mental Epilepsie Accident vasculaire cérébral ischémique Troubles psychiatriques

37. Homocystéinurie Manifestations thrombotiques Thromboses artérielles; veineuses Corrélation du risque thrombotique/ homocystéinémie circulante Homocysténémie > 100 μmo /l Maladie Métabolique génétique Déficit en βCystationine Synthétase Le plus souvent, diagnostic pendant l’enfance

38. Homocystéine Cystéine Méthionine Cystationineβ Synthase (vitamine B6) S-adénosyl Méthionine S-adénosyl Homocystéine 5 - 10 METHYLENE THF 5-Methyl-THF-Homocysteine Methyl-Transferase Vit B12 TETRA HYDROFOLATE 5 - METHYL – THF Reméthylation Transulfuration MTHFR* Vit B6 *5-10 Méthylène Tétrahydrofolate réductase

39. Homocystéinémie et thrombose L’ hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ? Risque de thrombose moyen: OR = 1.27 (1.01 – 1,59) Hématologie 2010 Hyper Homocysténémie modérée Vieillissement Ménopause Insuffisance rénale chronique Tabagisme Iatrogène: -Anticonvulsivants Méthotrexate Cyclosporine

40. Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ? Les patients homozygotes pou l’allèle T ont une homocysténémie majorée de 25% (2.6 µmo/l) par rapport aux patients non mutés Risque relatif de thrombose : OR = 1,20 IC 95% (1,08 – 1,32) – JTH 2005 La mutation du gène de la MTHFR ( Haplotype TT) n’est pas un facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse

41. Homocystéine modérée et Thrombose den Heijer , M. et al. Blood 2007;109:139-144 VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy  » METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques. Exclusion cancer, grossesse – post partum , immobilisation Comparaison patients hyper-homocystéinémie (n = 360) versus normocystéinémie (n = 341) Suivi 24 mois Récurrence TVP symptomatique / EP . Placebo versus Supplémentation Vitaminique

42. Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. den Heijer , M. et al. Blood 2007;109:139-144 Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidence Courbe discontinue: patients non traité Courbe « continue »: Patients traités ( Folate : 5 mg,Vitamine B6: 50 mg; Vitamine B12: 0,4 mg)

43. Hyper-homocystéi-némie Multi-vitamines N = 177 Hyper-homocystéi-némie Placebo N = 183 Normo-cystéinémie Multi-vitamines N= 176 Normo-cystéinémie Placebo N = 165 TVP/EP/ EP + TVP (%) 67/24/8 69/22/9 55/34/11 61/31/8 Homocystéinémie μmol /l (moyenne) IC 95% 15 14,3 - 16 15,9 14,9 - 17 9 8,7 – 9,3 9 8,7 – 9,3 Evaluation à 3  mois Homocystéinémie μmol /l (moyenne) IC 95 8,5 8,1 – 8,9 15,6 4,5 – 16,8 6,5 6,2 – 6,7 9,7 9,4 – 10,1

44. Groupe Hyper-homocysténémie Groupe Normo-cysténémie OR – IC 95% 0,84% (0,56 – 1,26) 0,58 (0,31 – 1,07) Etude VITRO Résultats Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-homocysténémie ): OR = 0,76

45. Homocystéinurie de révélation tardive Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme TVS sur terrain variqueux; Pontage fémoro-poplitéthrombosé Anévrysmes multiples; Subluxation des critallins Marqueurs de la thrombophilie (-) Homocysténurie : 190 μmol /l Déficit en CystationineβSynthase Sœur du patient; 41 ans Thrombose de la veine splénique Ischémie aigüe (membres inférieurs) Homocystéinémie : 116 μmol / Déficit en CystationineβSynthase

46. Exclusion systématique de l’ homocystéinémie en l’absence de point d’appel clinique des bilans de thromboses ? Homme 26 ans sans antécédents thrombotiques Thrombophlébite cérébrale (sinus latéral) Pas d’anomalie oculaire, osseuse, neuro-psychiatrique Biologie Facteur V Leiden hétérozygote Mutation de la MTHFR à l’état hétérozygote Homocystéinémie : 252 μmol /l Déficit en CystationineβSynthase « Un train peut en cacher un autre »

47. Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1 ère fois à l’âge de 59 ans. ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2 ème G) avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave (Pr Cormier) pour un SD de Cockett peu important. La mère de la patiente a présenté une TVP en post partum . Demandez- vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?

48. Recommandation n°3 En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans En cas de METV non provoquée , il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C) En cas de METV survenu dans des circonstances déclenchantes majeures et en l’absence de famille informative , la recherche de FBR ne doit pas être systématique (grade C)

49. Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchant La détermination du caractère provoqué d’une METV est un critère majeur d’appréciation du risque de récidive indépendamment de la la connaissance d’éventuels FBR (grade A) En dehors de ces situations, le caractère idiopathique de la thrombose est retenu

50. Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2 ème G avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave Le bilan de thrombophilie effectué à Lariboisière montre une anticardiolipine à 44 UGPL en Ig G L’ anticoagulation associée à un taux élevé du complexe facteur VIII facteur Willebrand ne permet pas de diagnostiquer s’il existe un effet anticoagulant circulant. Quelle attitude adoptez vous par rapport au Préviscan et à la surveillance de la thrombophilie ?

51. Anticorps antiphospholipides et thrombose Critères diagnostics (Sydney 2007)

52. Anticorps antiphospholipides Anticorps anti β2 GP1 Prothrombine Induction d’une résistance à la protéine C activée Activation des plaquettes et probablement des cellules endothéliales Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires Domaine I: Liaison aux anticorps β2 GP1

53. Syndrome des Antiphospholipides Les critères de Sydney (2007) Critères cliniques Thrombose artérielle, veineuse, capillaire quelque soit le siège validée par un examen de référence Manifestations Obstétricales Mort fœtale à partir de la 10ième semaine de gestation (fœtus morphologiquement normal) Une ou plusieurs naissances prématurées (fœtus normal) en rapport avec une éclampsie ou une insuffisance placentaire Au moins 3 Avortements spontanés avant la 10ième SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle

54. Syndrome des Antiphospholipides : Les critères de Sydney (2007) Critères biologiques Lupus anticoagulant * établi avec une méthodologie recommandée par l’ISTH Anticorps Anticadiolipines *: IgG ou IgM , titre > 40 U GPL ou >99e percentile Anticorps antiβ2 GP1 *: IgG ou IgM , titre > 40 U GPL ou >99e percentile *confirmation à 12 semaines d’intervalle

55. Dénomination Méthodologie Interprétation Valeur prédictive (Thrombose veineuse) Anticorps antiprothrombinase Coagulation Selon l’ISTH Test qualitatif Test positif: risque de thrombose x 6 Anticardiolipines ELISA (Standardisation) IgG ou IgM , titre > 40 U GPL ou >99 e percentile Test positif: risque de thrombose x 2 Anticorps anti β2 GP1 ELISA (Standardisation) IgG ou IgM , titre > 40 U GPL ou >99 e percentile Valeur prédictive mal définie Syndrome des Antiphospholipides : Interprétation des tests biologiques

56. SAPL: profils biologiques Dénomination Profil biologique Catégorie I Tous les types d’anticorps présents Catégorie IIa Lupus anticoagulant isolément présent Catégorie IIb Anticorps anticardiolipine s isolément présent Catégorie IIc Anticorps anti β2 GP1 isolément présent

57. Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal . A noter en 82 une grossesse sans problème (sans prophylaxie antithrombo-embolique ) et un éveinage des Grandes Saphènes en 94. Notion de TVP chez la mère de la patiente en post Partum . L a patiente vient vous consulter pour le traitement sclérosant des varices non systématisées. Que faites vous? Le bilan à la recherche d’une thrombophilie montre un déficit en Protéine S à 52% en activité Quelle attitude adoptez vous concernant les scléroses? Scléroses avec HBPM ou Fondaparinux à dose prophylactique : 1 injection à J0 soit injections de J0 à J6

58. Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?

59. La protéine S (Seattle): Carte d’identité Synthèse Hépatocytes; Mégacaryocytes; Cellules cérébrales; Cellules de Leydig Physiologie Transportée par la C4 «  binding protéin Mode d’action Cofacteur de la protéine C Déficits: Etiologies Insuffisance hépatique;Déficit en vitamines K; Grossesse; Inflammation (C4BPβ+); Œstrogène ; Diabète Immun: association purpura fulminans et varicelle Association au Lupus ? Déficit constitutionnel Valeurs de référence 65 – 140% Recouvrement entre les taux des déficits hétérozygotes et les taux « normaux » (40 à 65%)

60. Paramètre Avantage Inconvénient Protéine S Activité Reproduction in vitro la plus fidèle du processus naturel Interférence: excès de facteur VIII, de prothrombine, d’une résistance à la protéine C activée Protéine S Antigène libre Dosage fiable; pas d’interférence Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine Protéine S Antigène total Dosage fiable; prend en compte l’ensemble de la réserve de la protéine S Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine

61. Déficits constitutionnels en Protéine S Type de Déficit Protéine S Activité Protéine S antigène libre Protéine S Antigène total Type I Type II Type III Basse Diminuée Diminuée Basse Diminuée Normale Basse Normale Normale

62. Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? Le bilan montre un déficit en Protéine S à 42 % en activité Importance des ATCD familiaux +++ : - Les rechercher devant toute thrombose veineuse profonde ou superficielle (même sur veine variqueuse).

63. Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? Le bilan est effectué: Mise en évidence d’un déficit en évidence d’un déficit en Antithrombine

64. La coagulation: Conception actuelle Phase d’Amorçage - Lésion vasculaire - Monocytes / Macrophages activés - Plaque d’athérome - Lésion tumorale thrombogène - SAPL - Hémolyse (HPN) - Déficit constitutionnel des anticoagulants naturels - Maladies métaboliques congénitales thrombogènes Homocytéinurie Dysfibrinogénémie

65. IIa FT - VII II Va Xa Ca PCa VIIa IXa Xa VIII IX XI XII Fibrinogène Fibrine

66. IIa Xa XIa Héparine HBPM Pentassaccharide AT Hémostase: la régulation Le trinôme Thrombomoduline-ProtéineC-Protéine S

67. La coagulation plasmatique Limites de la Modélisation in vitro Nombreux niveaux de régulation Mécanismes de rétro-inhibition / rétro- activation Abstraction des composantes endothéliales et plaquettaires Explorations biologiques des facteurs de l’hémostase unitaire

68. Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de l’hémostase L’exploration biologique retrace une facette des systèmes biologiques Pas d’étalon universel Recouvrement entre déficits frustres et valeurs de références de « normalité » Pénétrance variable Principe: mesure de l’activité enzymatique Expression des résultats Pourcentage par rapport à un étalon Interprétation: fondée sur la loi normale de Gauss Expression phénotypique des déficits

69. Synthèse La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de risque (grade A)

70. Synthèse Quel bilan prescrire: Antithrombine Protéine C Protéine S Fibrinogène Facteur VIII Marqueurs du syndrome des antiphospholipides Mutation des gènes des facteurs II et V Homocystéinémie Sujet jeune +/- symptomatologie neurologique oculaire

71. Thrombophilie constitutionnelle: Fréquence Thrombophilie constitutionnelle: Gravité

72. «  Echelle de Richter de la thrombophilie  » Risque faible à modéré: Mutation du facteur V Leiden et du gène de la prothrombine à l’état hétérozygote Majoration du taux du facteur VIII Risque intermédiaire: Déficit en Protéine C et S Risque important à sévère: Déficit hétérozygote en antithrombine Anomalies composites Facteur V Leiden homozygote Létal: Déficit homozygote en antithrombine, protéines C et S

73. Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses Hémopathies et mutations de Jak2 Syndrome myéloprolifératif latent et mutation de Jak 2 Polyglobulie de Vasquez 95% Thrombocytémie essentielle 50 à 70% Myélofibrose primitive 50% Leucémie myélomonocytaire chronique Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose Thrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale Similitudes fréquentes avec une thrombocytémie essentielle dont la thrombocytose est masquée par l’ hyperslpénisme (lié à l’hypertension portale)

74. Auteur Proportion de patients avec Ddimères positifs (%) Taux annuel de récidive thrombotique; patients avec Ddimères positifs %; IC 95% Taux annuel de récidive thrombotique; pateints avec Ddimères négatifs %; IC 95% Palaretti 2002 Eichinger 2003 Palaretti 2006 Shrisvastava 2006 Verhorsvek 2008 Baglin 2008 Poli 2008 Moyenne 49,3 65,7 36,7 33,3 55 64 40 49,2 7,3 (4,3 – 10,3) 4,5 (3,4 – 10,3) 10,9 (5,9- 15,9) 11,3 (0,0 – 24,1) 14,4 (7,7 – 21,1) 8,8 (5,2 – 12,2) 10,8 (5,6 – 15,9) 8,9 (5,8 – 11,9) 2,8 (1,0 – 4,5) 3 (1,5 – 4,4) 4,4 (2,6 – 6,1) 3,7 (0,0 – 8,7) 3,8 (0,1 – 7,6) 4,8 (1,5 – 8,1) 3,8 (1,4 – 6,1) 3,5 (2,7 – 4,3) Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon le dosage des DDimères IBS 2010

75. Risque de récidive thrombotique: influence des thrombophilies Non démontré: Facteur V Leiden Hétérozygote; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état hétérozygote Certain: syndrome des antiphospholipides Vraisemblable: déficit en antithrombine* Possible: Déficit en Protéine C; S; : Facteur V Leiden ; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état homozygote* * Anomalies rares; faible niveau de preuves des études

76. Auteur Seuil Ddimères ( ng /ml) Délai Sensibilité ( %) IC 95% Spécificité ( %) IC 95% VPP % IC 95% VPN % IC 95% Palaretti 2002 Palaretti 2003 Eichinger 2003 Palaretti 2006 500 500 250 250 J0 – 3 mois 1 mois 3 semaines 1 mois 82 (48 – 89) 62 (48 – 75) 80 (70 – 87) 42 (29 – 58) 40 (31 – 49) 66 ( 61 – 70) 36 (32 – 41) 78 (73 – 81) 10 (5 – 19) 16 (12 – 22) 16 (13 – 20) 15 (10 – 22) 96 (87 – 100) 94 (91- 96) 92 (88 – 95) 94 (91 – 96) Patients avec Ddimères élevés: le risque de récidive thrombotique annuel semble majoré mais de façon insuffisante pour préconiser un traitement au long cours - Patients avec Ddimères négatifs: le risque de récidive thrombotique annuel est proche du taux des complications hémorragiques (SIB 2010)

77. Enquête familiale et contraception orale Type de déficit Remarques Déficit en antithrombine (grade B) Contre indication à l’usage d’ oestro-progestatif en cas de confirmation du déficit en antithrombine Déficit en protéine C; S (grade C) Discutable pour la protéine S Mutation homozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite (grade C) Recommandation discutable en cas d’exposition préalable prolongée aux oestro-progestatifs car la plupart des METV surviennent dans les 6 à 12 mois après l’introduction de la contraception Recommandation n°12: explorations préalables à la prescription d’une contraception orale oestro-progestive  

78. Etude familiale en prévision de grossesse Patiente asymptomatique avec antécédents familiaux de METV en âge de procréer Déficit en antithrombine Déficit en protéine C; S Mutation homozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite (Grade B) Mutation hétérozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine: « discutable »

79. Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive Patiente asymptomatique avec antécédents familiaux de METV Investigation non recommandée Accord professionnel

80. Etude familiale avant chirurgie à risque thrombotique élevé Pas données fiables pour préconiser un dépistage des sujets asymptomatiques

81. Merci de votre attention

82. Bibliographie Syndrome des Antiphospholipides . Classification actuelles et indications thérapeutiques. Médecine Thérapeutiques. Vol 13; n°2; mars-avril 2007 Les déficits congénitaux en protéine S: difficultés diagnostics; Revue de Médecine Interne 57 (2009) 483-487 Faut-il se préoccuper de l’ homocystéinémie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de médecine Interne 28 (2007) 517 – 519 Homocystéine et et maladie thromboembolique: la fin d’une belle histoire ?. STV 2010; 22; n°3: 144 – 9 Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism : a randomized , placebo-controlled , double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n°1 Durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilité du dosage des D-dimères ; Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 147-1 Les mutations de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs en 20Hématologie. Vol. 14, n° 5, septembre-octobre 2008 : 368-377

83. Bibliographie Les facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n° spécial; 5-11 Occlusions veineuses rétiniennes; La revue de Médecine Interne 31; 434-439; 201 Conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une thrombophilie . La Revue de Médecine Interne; vol 29; n°6; 486-490; 2008 Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Médecine Interne; revue de médecine interne 31 (2010) 406-410 Le récepteur endothélial à la protéine C (EPCR) : un récepteur à l'interface entre coagulation et système inflammatoire; Hématologie. Vol 7, Numéro 6, 418-28, 2001 Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a firstvenousthrombosis : a case-controlstudy ; BLOOD, 2010 VOL 115, n°22

84. Bibliographie