Tolerância imunológica

1. TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

2. Tolerância  se refere à não reatividade  imunológica  específica a um antígeno resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos A tolerância aos antígenos próprios,ou seja, autotolerância é uma propriedade fundamental do sistema imune normal Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz tolerância estes antígenos

3. Especificidade da tolerância

4. Tolerância central: A tolerância imunológica para diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides generativos(medula óssea e Timo) A tolerância imunológica periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos

5. Tolerância central das células T Concentração no auto-antigeno no timo Afinidade dos receptores TCR nos timocitos que reconhecem esse auto-antígeno Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos próprios apresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido como seleção negativa

6. AIRE Aire: Fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitas proteínas antigênicas próprias . Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.

7. Os linfócitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de antígenos junto ao MHC dos timócitos: não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo. reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos. reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periférico

8. Tolerância periférica das células T A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos. I nativação funcional (anergia) Deleção clonal Supressão das células T

9. ANERGIA :é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores. A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno,assim como o reconhecimento das moléculas B7.1 E B7.2 pelo CD28. Em alguns casos,células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressar uma molécula chamada CTLA-4(receptor de alta afinidade para B7) e que distribuem sinais inibitórios. As células T anérgicas deixam de produzir a IL-2. A indução de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adição de células acessórias que expressem co-estimuladores ou estimulando CD28

10. DELEÇÃO ( morte induzida por ativação) : A ativação repetida dos linfócitos T maduros pelos antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação ou deleção dos linfócitos auto-reativos A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte,o Fas e o seu ligante,FasL A interação entre gera sinais através do receptor de morte do Fas que culmina na ativação das caspases. As altas concentrações do fator de crescimento IL-2 potencializa a apoptose mediada por Fas Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativação é que o reconhecimento do antígeno induz a produção de proteínas pró-apoptoticas

11. Células T regulatórias (Tregs)

12. Funções das Células T regulatórias Componentes importantes da tolerância imunológica. Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em níveis exacerbados. São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças autoimunes Bloqueiam a ativação e a função dos Linfócitos T efetores, controlando a Resposta imunológica a Ag próprios e não próprios. Manutenção da auto-tolerância. Suprimem inflamação

13. Tipos Tregs naturais : previnem resposta imune contra auto–antígenos Tregs adaptativas : previnem respostas imune adaptativas

14. Diferenciação

15. Características fenotípicas das Tregs

16. Mecanismo de ação Tregs-TCD4 CTLA4 – B7  Sinais inibitórios Tregs- TCD4  AMPc

17. TGF-B1 Função supressora IL-10 Controla inflamação Antagonista do IFN-Y

18. IL-2 compete com célula alvo  apoptose por privação de citocinas

19. Falhas na tolerância de células T Falha na tolerância das células T Autoimunidade mediada por células Doença auto-imune

20. Auto imunidade e Doença auto imune Auto imunidade: Resposta imune específica contra um antígeno ou uma série de antígenos próprios Doença Autoimune: Síndrome provocada por lesão tissular ou alteração funcional desencadeadas por uma resposta autoimune

21. Doenças autoimunes Etiologia: Supressão das células reguladoras Antígeno sequestrado Escape de clones celulares auto-reativos Reatividade cruzada com antígenos Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC

22. Mecanismos responsáveis por diminuição de tolerância: Inibição ou superação dos processos de tolerância periférica Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios)

23. Tolerância do Linfócito B A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos próprios timo-independentes , como os polissacarídeos e os lípidios . Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possui dois mecanismos de tolerância: Tolerância Central das Células B Tolerância Periférica das Células B

24. v Tolerância Central dos Linfócitos B Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam sua especificidade. Os fatores que determinam se as células B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são: A natureza e a concentração do antígeno próprio na medula óssea; Afinidade dos receptores das células B para o antígeno

25. Tolerância Central dos Linfócitos B

26. Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dos antígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos na ausência de células T auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides. Células B anérgicas + células T auxiliares= apoptose( FasL ) As células B + antígenos próprios na periferia= perda de capacidade de migração. Tolerância Periférica dos Linfócitos B

27. Tolerância Periférica dos Linfócitos B

28. Doenças causadas por anticorpos

29. Diferença na tolerância ao próprio entre linfócitos T e B

30. A RI a antígenos estranhos são autolimitadas e desaparecem à medida que os antígenos são eliminados e o SI vai retornando ao seu estado basal. Antígenos, co-estimuladores e citocinas produzidos durante a RI impedem a morte dos linfócitos ( Bcl -2). Os linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos: -Tolerância das células T periféricas CTLA-4 B7 inibe a proliferação de linfócitos. -Expressam receptores de morte, Fas e FasL . A interação resulta em apoptose. O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfócitos B, que secretam IgG , formando com o antígeno o complexo Fcγ , que se liga às células B, inibindo-as. Homeostase no Sistema Imune