TOXICOCINÉTICA nanotoxicologia de los materiales

exposicion de toxicocinetica

1. Universidad De La Ciénega Del Estado De Michoacán De Ocampo. MATERIA: NANOTOXICOLOGÍA. Profesora: Martha Isabel Integrantes: Ceja León Daniel Navarro Avalos Jose Santiago Fombona Isabel González Gabriela Pérez Paque Omar 1 Tema: TOXICOCINÉTICA.

2. BIOTRANSFORMACIÓN 2

3. REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN Se llevan acabo mayor mente en el hígado. Son relativamente especificas. Forman parte del mecanismo de defensa de los organismos. 3

4. CLASIFICACIÓN 4

5. FASE 1: FUNCIONALIZACIÓN P reparan a los tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II. Reacciones de oxidación y reducción alteran o crean nuevos grupos funcionales. Las reacciones de hidrólisis rompen en laces esteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales. Sistemas de enzimas; citocromo P-450 y amino- oxigenasas . 5

6. PRINCIPALES REACCIONES 6

7. PRODUCTOS Inactividad. Conversión de un producto inactivo en otro activo. ( profármaco ). Conversión de un producto activo en otro activo (fines terapéuticos, actividad toxica). 7

8. FASE 2 No hay introducción de nuevos grupos. Inactiva al xenobiótico. Combina al xenobiótico con ácidos orgánicos (forman; esteres o sales mas solubles). Producen metabolitos inactivos. 8

9. REACCIONES glucuronidación. Sulfatación. Aminoacidación. Glutationazación. Metilación. 9

10. Bioactivación de los xenobióticos Las reacciones de biotransformación que sufren los xenobióticos conducen a su inactivación, en ciertos casos generan metabolitos con actividad tóxica . 10

11. Inducción enzimática La inducción enzimática es un proceso caracterizado por el aumento de la velocidad de biotransformación de un xenobiótico producido por otro fármaco, aunque también el fármaco inductor induce su propia biotransformación. 11

12. Inhibición enzimática La inhibición enzimática involucra la disminución de la velocidad de biotransformación de un xenobiótico producida por otra sustancia química. 12

13. P arámetros toxicocineticos a) Absorción b ) Distribución en el organismo c ) Metabolismo d ) Excreción 13

14. A spectos de la toxicocinética de alta importancia Permanencia y concentración de la sustancia en el sitio de ingreso al organismo Cantidad que pueda ser absorbida y tasa de la absorción Distribución en el organismo y concentración en sitios orgánicos específicos Eficiencia de la biotransformación y naturaleza de los metabolitos 14

15. Capacidad de la sustancia (o de sus metabolitos) para atravesar la membrana celular y contactar con componentes específicos de la célula (por ejemplo, DNA). Cantidad y duración de los depósitos del tóxico (o de sus metabolitos) en los tejidos orgánicos. Sitios y tasa de excreción 15

16. E jemplo Amitriptilina Dosis toxicas y/o terapeuticas Dosis terapeutica (adultos): 50mg/ dia Dosis maxima : 300mg/ dia Dosis pediatrica 10-50mg/ dia Dosis toxica, adultos 0.5g: niño 5mg/kg Dosis letal estimada: > 1.5-2g. 16

17. ELIMINACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS 17

18. Excreción… P rocesos mediante los cuales el organismo saca (expulsa) fármacos, metabolitos, electrolitos. 18

19. Vías de eliminación del organismo… 19

20. Xenobóticos expulsados por la leche materna 20

21. Excreción renal de fármacos… La mayor parte de los fármacos y metabolitos solubles en agua se excretan (salen) por riñón, a través de la orina. 21

22. Excreción renal de fármacos 22

23. VIDEO 23

24. Factores que afectan la filtración glomerular El tamaño del fármaco y su unión a proteínas sí influye en la Filtración glomerular: Las grandes fenestras capilares permiten que los fármacos difundan al filtrado glomerular (peso molecular < 20 000) La mayor parte de fármacos cruzan libremente porque tienen pesos moleculares de 200 a 1000 daltons , excepto macromoléculas como heparina, La albúmina (PM 68 000) no se filtra y los fármacos que se unen a ella, como la warfarina que se une 98 % , tiene filtración reducida. 24

25. Depuración por Secreción tubular (activa). Fármaco que escapó a la filtración, deja el glomérulo a través de la arteriola eferente, la cual forma un plexo capilar que rodea a los túbulos proximales. La secreción ocurre allí por dos sistemas de transporte activo: Para fármacos ácidos débiles (c/carga negativa, aniones) Para fármacos bases débiles (c/carga positiva, cationes) 25

26. Consecuencias del atrapamiento iónico en la luz tubular: excreción F. Básico se excreta fácilmente en orina ácida (frutas cítricas). El cloruro de amonio eleva la acidez al incrementar la concentración de hidrogeniones (H+) libres . F. Ácido se excreta en orina alkalina (bicarbonato, acetazolamida ). Los fármacos ionizados (digoxina, aminoglucósidos ) se excretan fácilmente. 26

27. 27

28. Cálculo de la depuración renal de un compuesto Es un parámetro que cuantifica la magnitud del proceso de eliminación de una sustancia. 28

29. Expresión matemática Depuración = [O]*[V] / [P] DONDE: [O]= Concentración de la sustancia en la orina [V] = Volumen de orina formado por unidad de tiempo [P]= Concentración de la sustancia en el plasma 29

30. EXCRECIÓN HEPÁTICA Muchos de los tóxicos que son absorbidos en el tracto intestinal se eliminan por el hígado en porcentajes elevados, por biotransformación o excreción, antes de que puedan alcanzar la circulación sistémica. 30

31. CARACTERÍSTICAS DE LAS SUSTANCIAS A SER EXCRETADAS 31

32. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA Se refiere principalmente al proceso de secreción y reabsorción de las sales biliares desde el hígado hacia el intestino y viceversa. 32

33. IMPORTANTE! En casos de intoxicaciones producidas por xenobióticos, se puede acelerar el proceso de eliminación administrando carbón activado por vía oral. 33

34. EXCRECIÓN DE LOS XB POR LOS HEPATOCITOS El transporte activo juega un papel importante en algunas células, como los hepatocitos. 34

35. ELIMINACIÓN PULMONAR Los pulmones son los órganos encargados de eliminar las sustancias volátiles. EXCRECIÓN PASIVA 35

36. La eliminación pulmonar de los xb es el fenómeno inverso al de la absorción, de tal manera que la velocidad de eliminación de los tóxicos volátiles depende de: 36

37. OTRO MECANINSIMO PARA ELIMINAR XENOBIÓTICOS NPOR LOS PULMONES… TRANSPORTE ALVEOLOBRONQUIAL 37

38. ELIMINACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS POR OTRAS VÍAS Además de la eliminación renal, hepática y pulmonar, los xenobióticos también pueden ser excretados por otras vías… 38

39. SALIVA Algunos fármacos e iones metálicos pueden excretarse en la saliva a través de la mucosa de la boca. Posteriormente los tóxicos se degluten y llegan al TGI, en donde pueden reabsorberse o eliminarse en las heces. 39

40. SUDOR Muchos no electrólitos pueden eliminarse parcialmente por la piel en el sudor: Alcohol etílico Acetona Fenoles Entre otros. 40

41. LECHE MATERNA Muchos metales y disolventes orgánicos se segregan a través de la glándula mamaria. 41

42. CABELLO Puede utilizarse el análisis del pelo como indicador de homeostasis de algunas sustancias fisiológicas . 42

43. VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS La velocidad de salida de un xb del organismo depende de la velocidad con la que es biotransformado y con la velocidad con la que es excretado a través de su vía o vías de eliminación. 43

44. Interés toxicológico de la biotransformación. Factores que modifican la biotransformación . 44

45. Introducción. Liposubilidad. Sitios de acción. Biotransformación (metabolismo, destoxificación). Aumentan la hidrosolubilidad. Eliminación. Efectos tóxicos. 45

46. Xenobióticos . Reacciones de biotransformación. Se consideran como mecanismos de defensa. Son especificas, aceleradas por macromoléculas o enzimas. Clasificación de acuerdo a la reacción que desempeñan. Biotransformados. Hígado.: Mayor capacidad. 46

47. Factores de modificación. Exposición a contaminantes ambientales. Factores genéticos (polimorfismo, conjugación de tóxicos). Fisiológicos (edad, genero, dieta). Fisiopatológicos (padecimientos hepáticos). Velocidad de biotransformación/velocidad de eliminación. Formación de los diferentes metabolitos/intensidad y duración de efectos tóxicos. 47

48. Polimorfismos. Diferencias genéticas en secuencias de genes específicos. Diferencias de la capacidad individual para biotransformación de xenobióticos. Fenotipos metabolizadores rápidos o lentos. Diferencias de los individuos para la biotransformación de tóxicos. 48

49. Polimorfismo de la hidrolisis sanguínea de insecticidas. Paroxonasa (PON1)/ lipoproteínas de alta densidad (HDL). Un solo nucleótido en el gen que codifica. Variantes fenotípicas de la paroxonasa (glutamina 192Arginina). Distinta velocidad de reacción: Hidrolizadores lentos y rápidos. Alteraciones enzimáticas de la biotransformación de xn. Se heredan como rasgo autosómico recesivo. 49

50. Genoma humano. Herramientas para la genotipicación (chips de ADN). Factores genéticos que puedan predisponer a un individuo a los efectos tóxicos. Exposición a fármacos. Xenobióticos. 50

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52. Ejemplos Edad: N iños desarrollan sistemas enzimáticos después de 2 semanas. Envejecimiento, diminución de la masa, actividad enzimática y flujo sanguíneo. Capacidad de biotransformación de los compuestos tóxicos. 52

53. Ejemplos. Actividad enzimática. Superfamilia CYP/inhibidos por esteroides sexuales. O-desmetilación de la fenacetina (marcador de la actividad CYP1A2). Mayor en hombres. Mujeres mayor actividad con otros sustratos. 53

54. Dieta. Afecta la capacidad de biotransformación de los xn. Ejemplo: Magnesio en reacción de fase I, forma un agregado con el NADH. Zinc y vitamina C. 54

55. Enfermedades hepáticas. Severidad de la enfermedad. Hepatitis viral/destoxificante. Alcohol. Cirrosis biliar. Hepatocarcinoma. 55

56. Biotransformación. Fase I: Grupos polares. Mayormente de oxidación. (monoxigenasas, oxidasas). Fase II: Metabolito endógeno. Mayor solubilidad. De conjugación, acido glucorónico, sulfato o glutatión. 56

57. Resumiendo. Inactivación: generando metabolitos menos tóxicos. Efecto inverso (benceno-fenol). Factores: genéticos, edad, sexo y medio ambiente. 57

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