TOXICOCINETICA__________________________

Introduccion a la toxicocinetica

1. TOXICOCINÉTICA
TOXICOLOGÍA
AMBIENTAL
DR.CARLOS ENRIQUE
ESCÁRCEGAGONZÁLEZ
“TOXICOLOGÍA AMBIENTAL : 2) TOXICOCINÉTICA"

2. Elpasodelasustanciastóxicasatravésdelasmembranas
celularesdependede:
A)DISPONIBILIDADFÍSICA
DELOSXENOBIÓTICOS
B)PROPIEDADESFISICOQUÍMICAS -Liposolubilidad
DELOSXENOBIÓTICOS -Hidrosolubilidad
-Gradodeionización
-Pesomolecular
C)VÍADEINGRESOALORGANISMO -Pulmonar
-Oral
-Cutánea
EXPOSICIÓN A LOS XENOBIÓTICOS
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3. FASEDE FASE FASE
EXPOSICIÓN TOXICOCINÉTICA TOXICODINÁMIA
Disponibilidad Disponibilidad
física biológica
INTERACCIÓN
CONEL
RECEPTOR
EFECTO
TÓXICO
FASES DE LA ACCIÓN TÓXICA
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4. CICLO GENERAL DE LOS XENOBIÓTICOSEN
EL ORGANISMO
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5. TOXICOCINÉTICA:
Estudiaelcursotemporal
y el tiempo de
permanencia de los
xenobióticos en el
organismo,Esdecir:
TOXICOCINÉTICA
Eselestudiodelos
procesode:
1)ABSORCIÓN
2)DISTRIBUCIÓN
3)BIOTRANSFORMACIÓN
4)ELIMINACIÓN
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6. TOXICOCINÉTICA
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7. TOXICOCINÉTICA
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8. 1) ABSORCIÓN
Pasodeunasustanciatóxicadesdeelsitioenqueentraen
contactoconelorganismohastaquealcanzalasangre.
Lasprincipalesvíasdeingresosonlapiel,lospulmonesyel
aparatodigestivo.
Lavelocidaddeabsorcióndependede:
▪Propiedadesfisicoquímicasdeltóxico(pesomolecular,
liposolubilidad,pHygradodeionización).
▪Característicasdelsitiodeabsorción(superficieyespesor,flujo
sanguíneoregionalypHdelmedioencasodeabsorción
intestinal).
▪Lasmoléculasliposolubles,conmenorpesomolecularymenor
gradodeionizaciónseabsorbenmásfácilmente.
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9. 1) ABSORCIÓN
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10. 1) ABSORCIÓN
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11. 1) ABSORCIÓN
LIPOSOLUBILIDAD
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12. 1) ABSORCIÓN
GRADO DE
IONIZACIÓN
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13. 1) ABSORCIÓN
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
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14. 1) ABSORCIÓN
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
a)Difusiónpasiva
•Pasodesustanciasafavordeungradientedeconcentraciónsin
gastodeenergía.
•Mayoríadelosxenobioticosloutilizan.
•Sustanciasliposolubles,neutras,debajopesomolecular.
•Velocidaddependientedelgradientedeconcentración.
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15. 1) ABSORCIÓN
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
b)Difusiónfacilitada
•Utilizamoléculasqueacarreansustanciasparaingresaratravés
delasmembranas.
•Esafavordelgradientedeconcentración,saturablesingastode
energía.
•Velocidaddependientedelnúmerodeproteínasysitiosdeunióna
ellas(ligandos).
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16. 1) ABSORCIÓN
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
c)Transporteactivo
•Transportaxenobióticosnoliposolubles,polaresydeelevadopeso
molecular.
•Encontradeungradientecongastodeenergíautilizando
acarreradoresmembranales.
•Hayselectividadporlasestructurasdelostóxicos.
•Inhibicióncompetitivaportóxicosconestructurasemejanteo
venenos.
•Esimportanteenlaeliminacióndexenobióticosenelorganismo.
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17. 1) ABSORCIÓN
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18. 1) ABSORCIÓN
CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ABSORCIÓN
Víaoral(gastrointestinal)
•Losxenobióticospuedenseringeridosenelagua,alimentoso
inhalados.
•Absorciónprincipalmenteenestómago(pHacido)yduodeno(pH
neutro).
•Xenobióticosácidos,enmedioácido,sonbienabsorbidos.
•Xenobióticosbásicos,enmedioácido,malabsorbidos.
•Absorcióncuandohaybajaionización,liposolubilidadypeso
molecular.
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19. 1) ABSORCIÓN
CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ABSORCIÓN
Víapulmonar
•Absorcióndegases,vaporesypartículasenelaire.
•CO,SO2HPA,bienabsorbidos.
•Absorcióndegasesyvaporesdependedesusolubilidadenla
sangreyliposolubilidad(cloroformo).
•Tamañoinfluyeenlazonadeabsorciónodepósito(PM5,2.5,1µ).
•Partículasmás lentamente absorbidas quelosgases
(liposolubilidad).
•Influyeademás lafrecuenciayprofundidadrespiratoriay
ambientedetrabajo.
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20. 1) ABSORCIÓN
CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ABSORCIÓN
Víacutánea
•Xenobióticoscruzanpordifusiónpasiva(liposolubilidad).
•Solventesorgánicosfácilabsorciónyacarrearotrostóxicos.
•Pieldañadainfluyeenestetipodeabsorción.
•Hexano,CCl4,insecticidasorganofosforadosabsorbidosytóxicos
paraelorganismo.
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21. 1) ABSORCIÓN
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22. 1) ABSORCIÓN
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23. Procesoenelquelos
xenobioticos son
transportados a los
diferentes tejidos
corporales.
Sepuedendistribuiren:
-Plasmasanguíneo
-líquidoextracelular
-liquidointracelular
2) DISTRIBUCIÓN
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24. 2) DISTRIBUCIÓN
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25. 2) DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS A LAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
Uniónalaalbúminaoglobulinas
Procesoreversibleyenequilibrio
LacantidaddeX-Pdependedesuconcentraciónenla
formalibre,delnúmerodesitiosdefijaciónpormolde
proteínaylaconcentraciónenelplasma.
Seunenmedianteenlacesiónicos,puentesdeHyfuerzas
deVanderWaals
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26. 2) DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS A LAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
Hipoproteinemia,mayortóxicolibre,mastoxicidady
viceversa
Lostóxicosenlostejidos,estánenequilibrioconla
fracciónlibredelplasma
Cantidadeliminada,liberacióndelamismacantidaddesu
almacenamiento.
Xenobióticosquesealmacenanenciertostejidosenmayor
cantidad,distribuciónselectiva.
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27. 2) DISTRIBUCIÓN
el Volumen de
distribución(Vd),esla
relaciónentreladosis
ingerida y su
concentración en
plasma:
Vd=D/C
Representalaamplitud
con la que un
xenobiótico se
distribuye en el
organismo.
Vdalto=almacenamiento
enlostejidos.
Vdbajo=eliminación
eficiente.
Además,dependede:
-Liposolubilidad
-Gradodeionización
-Fijaciónaproteínas
plasmáticas
-Flujosanguíneoregional
-Barreraplacentariay
hematoencefálica.
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28. 2) DISTRIBUCIÓN
BARRERAS
HEMATOENCEFÁLICA
Barreraqueseparala
sangredelfluidocerebral
enelSNC.
Estaformadaporcélulas
endoteliales unidas
mediante uniones
estrechasyastrocitos.
Impide elpaso de
sustanciaquepuedenser
nocivasparaelcerebro.
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29. 2) DISTRIBUCIÓN
BARRERAPLACENTARIA
Formadaporestructuras
queseparanlasangre
maternadelasangre
fetal.
Sufunciónesimpedirel
paso de sustancias
potencialmentenocivasde
lamadrehaciaelfeto.
Sinembargo muchos
xenobioticos logran
cruzarla.
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30. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
Procesoenquesemodificalaestructuramolecularde
losxenobioticosysuactividadbiológica.
Seobtienenproductosmáspolares(hidrosolubles)y
diferentesaloriginal.
Lapolaridaddisminuyesudifusiónatravésdelas
membranasyaumentasueliminaciónurinaria.
Lasenzimasbiotransformadorasestánprincipalmenteen
elhígadoytambiénenriñones,intestinos,pulmones,
placentayplasmasanguíneo.
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31. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
Las reacciones de biotranformaciónson de 2 fases:
A)FaseI(nosíntéticas).Transformanlosxenobióticos
lipofílicosenhidrofílicos(OH-yNH2).
•Oxidación.Monooxigenasasdelcit.P450enmicrosomas.
•Reducción.ReductasasdelgrupoNitrodelcit.P450en
microsomasyreductasadelazo(citoplasma).
•Hidrólisis.Carboxilesterasas/amidasasenmicrosomas.
•Hidratación.HidratasadeepóxidosdelcitP450en
microsomas
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32. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
B)FaseII(conjugación).Seutilizanenzimastransferasade:
•Conácidoglucorónico
•Consulfato
•Conglutatión
•Conacetilo
•Conaminoácidos
•Conmetilo
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33. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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34. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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35. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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36. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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37. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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38. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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39. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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40. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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41. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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42. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
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43. 3) BIOTRANSFORMACIÓN
FamiliadeisoenzimasCYP450,importanteporque
biotransforma lamayoría deloscontaminantes
ambientales.
Algunasbiotransformaciones producenintermediarios
másreactivosoradicaleslibres(bioactivación).
Inducciónenzimática.Aumento delavelocidadde
biotranformacióndeuncompuesto.
Inhibiciónenzimática.Unasustanciadisminuyela
velocidaddebiotransformacióndeotrassustancias.
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44. 4) ELIMINACIÓN
Existenvariasvíasde
eliminación de los
xenobióticosenelcuerpo:
-Riñones
-Bilis
-Hecesfecales
-Pulmones
-Lechematerna
-Cabello(metalespesados)
-Saliva
-Sudor
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45. 4) ELIMINACIÓN
RIÑONES
a)Filtraciónglomerular
•Filtradodesustanciasexceptomoléculasgrandesyunidasa
proteínasplasmáticas.
b)Reabsorcióntubular
•Sustanciasliposolublespermanecenmástiempoenelorganismo
ylashidrosolublesalcontrario.
•Ácidosdébilesfácilesdeeliminarconorinaalcalinayviceversa.
•Basesdébilesfácilesdeeliminarconorinaácidayviceversa.
c)Secrecióntubular
•Anionesycationesorgánicospuedensersecretadospor
transporteactivohacialaorina
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46. 4) ELIMINACIÓN
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47. 4) ELIMINACIÓN
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48. 4) ELIMINACIÓN
BILIS
▪Eliminacióndesustancias
depesomolecularalto
▪Seviertenenelduodeno
porelcolédoco
▪Puedenreabsorberseenla
circulaciónenterohepática
▪Puedenserexcretadosen
lashecesfecales
PULMONES
▪Eliminacióndesustanciasvolátiles
comogasesanestésicos,solventes,
pesticidas,etc.,quedependedesu
solubilidadensangre,frecuencia
respiratoriayflujosanguíneodelos
pulmones
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49. 4) ELIMINACIÓN
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50. 4) ELIMINACIÓN
ELIMINACIÓNPULMONAR
▪Xenobióticosvolátilescomo
gases anestésicos,
solventes,pesticidas,se
eliminanvíapulmonar.
▪Lavelocidaddependede:
-solubilidadensangre
-frecuenciarespiratoria
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51. 4) ELIMINACIÓN
LECHEMATERNA
▪Compuestos liposolubles
(alcoholetílico,queinduceel
CitP4502E1ycausaque
otrosfármacosseanmás
tóxicos).
▪Eliminación de
contaminantes(plaguicidas)
▪Lecheácida
PIEL
▪Contaminantes
CABELLO
▪Metalespesados
SALIVA
▪Medición de sustancias
difícilesdemedirensangre
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52. 4) ELIMINACIÓN
DEPURACIÓN RENAL DE UN COMPUESTO
Eselvolumendesangrequeasupasoporloriñonesqueda
libredeesasustanciaenlaunidaddetiempo.
Depuración(x) = [Ox] [Vor] /[Px]
Ejemplo:
Analizandoladepuraciónrenaldeunxenobióticoenun
hombreadultoseencontroque[Ox]=0.3mg/ml,Vor=
0.35ml/miny[Px]=0.2mg/ml.
R=0.52ml/min
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53. 4) ELIMINACIÓN
CINETICASDEELIMINACIÓN
1)Deprimerorden
-Lavelocidaddeeliminación
depende delaconcentración
ensangre.
-Amayor concentración,
mayorvelocidad de
eliminaciónyviceversa
-Mayoríadexenobioticos
X=[Xo](exp(k*t))
t1/2=0.693/k
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54. 4) ELIMINACIÓN
CINETICASDEELIMINACIÓN
2)Deordencero
-La velocidad de
eliminaciónesconstante
independientementedela
concentraciónensangre.
-Ocurre cuando la
capacidaddeeliminación
estasaturada.
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55. MODELOS TOXICOCINÉTICOS
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56. MODELOS TOXICOCINÉTICOS
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57. “MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN”
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