Tromboliticos farmacologia clinica f

1. AGENTES FIBRINOLÍTICOS
YIRLEY ELENA LLINÁS

Universidad de la Sabana

3. Agentes
fibrinolíticos
Streptoquinasa aislado 1933.
Dr. Charles Dotter 1974 EAOP.
Macfarlane and Pilling 1947
uroquinasa.
UTilizado en France 1972.
1999 FDA suspendió su uso.

4. Agentes
fibrinolíticos
staphylokinase Tillett and Garner 1933.
1980 fue producida .
Revaluó su uso en humanos.
1982 Genentech corporation.
Éxito de la producción del Activador tisular del
plasminógeno recombinante alteplase.
FDA AMI in 1987.
Tenecteplase FDA 2000.

5. Mecanismo de
acción
Proteasas de serina
Directos: alteplase, reteplase,
urokinase prourokinase,
tenecteplase, lanoteplase, APSAC
Indirectos : streptokinase,
staphylokinase, vampire bat PA.

6. Mecanismo de
acción

7. Mecanismo de
acción

8. Clasificación
1Generation agents: streptokinase*,
urokinase*
2 Generation agents: alteplase*, APSAC*
3 Generation agents: BatPA, reteplase*,
tenecteplase*, lanocteplase,
staphylokinase, recombinant
glycosylated plas-minogen activator.

10. Molécula

11. Estreptoquinasa
Proteína producida por muchas cepas
Streptococus beta hemolítico.
Cadena de polipéptidos - 414 aa
47 KD
Vida media bifásica: 16 min. 90 min.
Máx actividad pH of 7.5.
Isoeléctrica pH 4.7.

12. Estreptoquinasa
Aprobado FDA para el manejo de la
enfermedad vascular periférica
Uso en los países pobres
Costoefectivo.
Proteína no humana : reacciones anafilácticas.
Una segunda dosis no es recomendada hasta
4 días después .

13. Estreptoquinasa

14. APSAC (Acylated plasminogen
– strepotokinase activator
complex
131 KD
Vida media 40 90min
No requiere de plasminógeno
circulante para poder actuar.

15. APSAC (Acylated plasminogen
– strepotokinase activator
complex
Tiene una vida media mayor streptokinase, t-
PA and SCUPA.
Puede administrar en bolos.
Utilidad pre hospitalaria.
IAM igual de efectiva que streptokinase.
Es antigénica
Fibrinogenolísis.

16. Staphylokinase:
(SAK)
Cadena de polipéptidos de 131 aa
Staphylococcus aureus.
Alta especificidad por la fibrina.
Poco sangrado
Proteína no humana.
Ac aparecen dentro de las 2 semanas y
persisten por 7 meses.

17. Urokinase (UK)
Proteasa de serina natural.
Aislada de la orina humana.
2 cadenas polipeptídicas ((32 KD, 54KD).
Potente activador plasminógeno
Vida media 15min.
Recombinante.

18. Urokinase (UK)
Baja incidencia de sangrado
Uso para aplicación intravascular
No es antigénica
No causa reacciones alérgicas.
Menos fibrinolítica y trombolítica que human
tissue plasminogen activation.
Más costosa que streptokinase

19. Prourokinase (r-
Scupa)
Simple cadena de polipéptidos ,
compuesta de 414 aa.
49 KD
Vida media 7 a8 min.

20. Prourokinase (r-
Scupa)
thrmbolytic / fibrinolytic más favorable urokinase
No es inmunogénica.
Alta afinidad por fibrina
Bajo sangrado.
COMPASS study there is lower incidence of all cause
mortality at 30 days with pro-urokinase compared to
strepto-kinase (5.7% vs 6.7%).
Vida media muy corta 9min.
No está. Disponible comercialmente

21. Alteplase (tP A,
rtPA)
Proteasa de serina
Glucoproteína 512 aa
68 KD
cleaves the ARG – VAL.
Presencia de fibrina
Disminuye a 16% to 36% fibrinogeno después de
100mg.
4–6 min vida media

22. Alteplase (tP A,
rtPA)
No es inmunogénica
Alta especificidad y afinidad por la fibrina.
La activación es en el sitio del coágulo.
GUSTO study alteplase show favorable mortality rate than streptokinase.
Thrombolytic / fibrinolytic más favorable que UK
Actividad trombolítica mayor SCUPA and streptokinase y es 10 veces mayor que UK
Actividad fibrinolítica es mayor que UK
It may lead to higher % of stokes
because it has higher bleeding risk
Vida media plasma corta 4 - 6 min
No es resistente PAI

23. Reteplase(r P A)
2 generación
355aa de 527 native t-PA
39 KD
Deleción mutante del t-PA.
14 min vida media

24. Reteplase(r P A)
Reteplasa es altamente específico para la fibrina
Se ha prolongado la vida media (18 min)
Mayor potencia trombolítica (4 veces) que alteplasa.
Bolo doble vida media más larga .evitando así la necesidad
de una infusión intravenosa continua.
Funciona rápidamente y tiene un menor riesgo de sangrado
que con alteplasa también más rápido occure resolución
coágulo de alteplasa
No es antigénica y casi nunca se asocia con cualquier
manifestación alérgica

25. Reteplase(r P A)
Tiene más débil afinidad por la fibrina y puede
causar el agotamiento de fibrinógeno más que
con alteplasa que se traduce en una mayor
frecuencia de complicaciones hemorrágicas
. La mortalidad 30 días es mayor que la
alteplasa (7,47% frente a 7,24% con la alteplasa)
(Lievadot y Giugliano, 2000).
El costo es de más en comparación con
alteplace

26. Tenecteplase (TNK-
tP A)
Es una variante de bioingenieria del t-PA.
Threonine, Aspergine, Lysine
Asparagine 103 is substituted for threonine 103
Glutamine 117 is substituted for asparagine 117,
the sequence Lys 296–His 297–Arg 298–Arg 299 on
the protease region is replaced by four alanines

27. Tenecteplase (TNK-
tP A)
Depuración :4 veces màs lento en el
plasma que tPA.
Vida media 18 min.
Disminuye el fibrinógeno 4%–15%
Disminuye el plasminógeno 11%–
24%.

28. Tenecteplase (TNK-
tP A)
No es inmunogénica
Es 80 veces más resistente a PAI-1
Se ha reducido el aclaramiento del fármaco (4 veces más lento que el
t-PA), permitiendo de este modo para ser administrado como un bolo
único.
También tiene una mayor especificidad por la fibrina (14 veces mayor
que el t-PA), así reduce al mínimo la activación de plasminógeno
sistémica y provocando el agotamiento de fibrinógeno menos.
Se espera que reemplace rt-PA como trombolítico de elección, al
menos en EE.UU.
Es costoso

29. . Lanoteplase (n P
A)
3 Generación.
Deleción y mutación puntual t-PA.
finger and EGF domain of the t-PA
have been removed and the
glylosylation points in kringle-1 have
been modified.
Vida media 37 min.

30. Lanoteplase (n P A)
Que tiene mayor vida media en plasma (37 min) y actividad lítica
mejorada (con relación al t-PA natural).
Su aclaramiento y la vida media que sea adecuado para la
administración única en bolo
Parece haber una afinidad reducida de fibrina con actividad lítica
mejorada
El régimen de bolo único
. La mortalidad 24-h era ligeramente mejor en los pacientes que
recibieron lanoteplase en comparación con la alteplasa (Rho y Louie,
2004).
Provoca hemorragias intracraneales significativamente en comparación
con alteplasa

31. Vampire bat plasminogen
activator (bat. P A, vPA).
La saliva del murciélago vampiro (Desmodus rotundus)
Familia de cuatro-activador del plasminógeno llamado
Desmodus salivales activadores del plasminógeno (DSPAS)
DSPA alfa-1 o Bat-PA es la más larga de proteína (477
aminoácidos) y estructuralmente el más homólogo a t-PA humano.
Se compone de un dominio de dedo, un dominio EGF y una sola
estructura kringle, pero carece de la segunda dominio kringle y
el sitio de escisión de la plasmina necesaria para la conversión a
una forma de dos cadenas de activador de plasminógeno.
EpLa vida media es (2,8 h),que es de 5 - 9 veces mayor que la
del rt-PA .

32. Vampire bat plasminogen
activator (bat. P A, vPA).
Se manifiesta ventaja extraordinaria por la
especificidad por la fibrina y la selectividad
La actividad plasminogenolytic es más de 100.000
veces mayor en presencia de fibrina
. Tiene vida media 2,8 h , que permiten la
administración única en bolo
. Se ha aumentado la resistencia a PAI-1
It is immunogenic