Warfarina

1. WARFARINA Mariana Pineda Posada Residente de Farmacología Clínica Universidad de la Sabana

2. FACTORES DEPENDIENTES DE VITAMINA K II VII IX X Pt C Pt S Estructura proteica y glicoproteica que es fisiologicamente inactiva

3. WARFARINA Mezcla racemica Dos isómeros activos: enantiomeros Forma S(-) y R(+) S es 5x mas potente No actúa sobre trombo ya formado, evita extensión y formación

4. WARFARINA

5. Activación de factores Vitamina K dependientes Carboxilacion de residuos de acido glutamico en porción N-terminal  ácidos gamma Gamaglutamil descarboxilasa en el retículo endoplasmatico rugoso Capacidad de unirse a cationes bivalentes (Ca+2) y a fosfolipidos de membrana Indispensable la Vitamina K Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009

6. CALCIO COFACTOR EN SUPERFICIE DE FOSFOLIPIDOS

7. MECANISMO DE ACCION Similitud química con la Vitamina K Antagoniza en forma competitiva Desplaza Vitamina K  carboxilacion de dichos factores Efecto Vida media del metabolismo de los factores de coagulación

8. Inhibe la epóxido reductasa* y reductasa de Vitamina K < Vitamina K reducida (KH2) Factores dependientes de Vitamina K

9. Acta Neurol Colomb Vol. 26 No. 2 Suplemento (2:1) Junio 2010

10. http://www.revespcardiol.org/imatges/25/25v60n12/grande/25v60n12-13113924tab01.gif

11. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5a/Coagulation_full_ESP.svg/400px-Coagulation_full_ESP.svg.png

12. Vida media de factores Factor VII, 6 Factor IX, 24 Factor X, 36 Factor II, 50 Proteína C, 8 Proteína S, 30. Primeros cambios en PT secundarios a factor VII

13. FARMACOCINETICA Buena biodisponibilidad (90%) Alcanza Cmax a los 90min Atraviesan BFP y se excreta en leche No la forma activa Vida media Warfarina racémica: 36 a 42 horas Warfarina S: 29 horas Warfarina R: 45 horas

14. FARMACOCINETICA Unión a pt 98% Albúmina Metabolismo hepático CYP 450 Isómero S (2C9*, 3A4) Isómero R (1A2 y 3A4) Excreción renal y en heces Metabolitos Vd: 0,14L/Kg

15. METABOLISMO – CYP 2C9 Sustratos Amitriptilina Carvedilol Diazepam Diclofenac Fluoxetina Ibuprofeno Imipramina Losartan Meloxicam Naproxeno Omeprazol Fenitoina Piroxicam Sulfametoxazol Valsartan Voriconazol

16. METABOLISMO – CYP 2C9 INHIBIDORES Amiodarona Cloranfenicol Clopidogrel Efavirenz Fluconazol Fluoxetina Gemfibrozil Isoniazida Itraconazol Ketoconazol Lovastatina Metronidazol Omeprazol Paroxetina Voriconazol

17. METABOLISMO – CYP 2C9 INDUCTORES Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina

18. DOSIS Iniciar con 5mg Previo HNF o HBPM Menor dosis en ancianos, albumina baja, ICC, enfermedad hepática Ajustar dosis según INR 72h: aclaramiento de factores procoagulantes biológicamente activos 5 día: factores IX y X Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 70 • NUMBER 4 APRIL 2003

19. DOSIS No ajustar dosis en falla renal En falla hepática Disminución del metabolismo Alteración en síntesis de factores de coagulación http://www.drugs.com/pro/warfarin.html

20. monitoreo INR 3 a 5 días luego del inicio de la Warfarina, control diario Si esta en rango terapéutico por 2 días, cada 3 a 5 días Si esta en rango terapéutico por 7dias, cada 7 días Si esta en rango terapéutico por 2 a 3 semanas, cada 4 semanas Idealmente dosis similares CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 70 • NUMBER 4 APRIL 2003

21. INDICACIONES Prevención de las complicaciones trombóticas Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009

22. DURACION DE TRATAMIENTO TVP o TEP secundario 3 meses TVP o TEP no provocado 3 meses Evaluar riesgo beneficio de continuar la terapia 2 episodios de TVP/TEP Indefinido

23. REACCIONES ADVERSAS Hemorragia* Aumenta con consumo de ASA <5% con INR de 2 a 3 Necrosis tisular Reacciones de hipersensibilidad Urticaria Alopecia Diarrea

24. Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009

25. ESQUEMA Dosis de 5 a 10mg Ambulatorio vs. Hospitalario, comorbilidades , medicacion concomitante, edad Polimorfismos gen VKORC1 Variacion en la dosis CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT

26. ESQUEMA Anticoagulacion concomitante al menos por 5 dias INR en rando terapeutico en 2 oportunidades Diferencia de 24h CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT

27. ESQUEMA INTRAHOSPITALARIO Diario 2 INR en rango terapeutico 24h de diferencia CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT

28. ESQUEMA AMBULATORIO Estabilidad de INR Cada 4 a 6 semanas Comorbilidades , adherencia al tratamiento, dieta, respuesta al tratamiento CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT

29. SOBREANTICOAGULACION

30. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION Suspender/disminuir dosis de Warfarina Vitamina K IV  4 a 6h 0,5-1mg Amenaza la vida VO  24h 1-2,5mg

31. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION Plasma fresco congelado Hemorragia que amenaza la vida Sustituir factores de coagulación deficientes 15cc/kg Desventajas No tiene cantidad suficiente de factores Volumen según peso 70kg  1050cc (4 U) Grupo sanguíneo Descongelar  retrasos

32. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION Complejo protrombinico Factores II, VII, IX y X Concentraciones aproximadamente iguales No necesita ser compatible con grupo sanguíneo 25 o 50 U/kg Requiere adicionar Vitamina K Indicaciones Déficit adquirido o congénito de factores vitamina K dependientes, pacientes anticoagulados que precisen reversión urgente y control y prevención de hemorragias agudas en pacientes críticos o con enfermedades hepáticas severas.

33. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION Factor recombinante VIIa No aprobado para sobreanticoagulacion Se perfila como opción de tratamiento Dosis de 90 µg/kg, IV en bolo Dosis se repite en caso de que la hemorragia no se haya detenido en los primeros treinta minutos. Archivos de Medicina, Vol. 9 N.2, diciembre 2009

34. Emergencias 2012; 24: 130-133

35. POLIMORFISMOS GEN VKORC1 Disminuye actividad enzimática de metabolismo de la Warfarina 7 a 11% en caucásicos Variabilidad en dosis

36. ESTUDIOS CLINICOS – FIBRILACION AURICULAR 5 estudios retrospectivos, randomizados, controlados 3711 pacientes ECV Tromboembolismo sistémico Disminución significativa de tromboembolismo sistémico, incluyendo ECV http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

37. ESTUDIOS CLINICOS – FIBRILACION AURICULAR Reducción del riesgo 60 a 86% Riesgo de sangrado mayor: 0.6% a 2.7% FA + estenosis mitral Beneficio http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

38. http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

39. ESTUDIOS CLINICOS – VALVULAS PROTESICAS Y MECANICAS Estudio prospectivo, controlado, randomizado 254 pacientes Válvulas mecánicas http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109 TIEMPO LIBRE DE EVENTOS TROMBOEMBOLICOS ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVO

40. ESTUDIOS CLINICOS – protesis valvulares Estudio prospectivo Comparación INR: 2.65 Vs. 9 258 pacientes Protesis mecánica Tromboembolismo Frecuencia similar Mayor sangrado http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

41. ESTUDIOS CLINICOS – protesis valvulares Estudio randomizado 210 pacientes con reemplazo valvular Comparación INR 2 a 2.25 Vs. 2,5 a 4 Frecuencia similar de tromboembolismo Mayor 2 Vs. 1,9% Menor 10,8% vs. 10,2% Sangrado mayor 4,6% Vs. 0 http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

42. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO WARIS (Warfarin Re-Infarction Study) Estudio randomizado doble ciego 1214 pacientes 2 a 4 semanas post infarto de miocardio INR 1,8 a 4,8 Seguimiento por 37 meses http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

43. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

44. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO WARIS II (Warfarin, Aspirin, Re-Infarction Study) Estudio randomizado 3630 pacientes hospitalizados con Infarto de miocardio Warfarina para INR 2,8 a 4,2 ASA 160mg cada día Warfarina para INR 2 a 2,5 + ASA 75mg cada día Evaluar Muerte Reinfarto no fatal ECV tromboembolico 4 años http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

45. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO 4x mas sangrado mayor en grupo de Warfarina Sin diferencia entre grupos Incidencia de sangrado menor fue mayor en grupo de terapia combinada http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109

46. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109