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fisiopatologia de la obesidad

1. Fisiopatología de la Obesidad

2. Introducción La obesidad es una enfermedad crónica y multifactorial que surge como resultado de una compleja interacción entre factores genéticos, epigenéticos, ambientales, neuroendocrinos, inmunológicos y metabólicos. Tradicionalmente se ha considerado como un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto energético; sin embargo, esta visión reduccionista ignora la cascada de alteraciones fisiopatológicas que la acompañan. La obesidad no solo implica una acumulación excesiva de tejido adiposo, sino una disfunción sistémica con consecuencias en el sistema nervioso central, el eje neuroendocrino, la inmunidad innata y adaptativa, el metabolismo hepático, y la homeostasis glucolipídica . Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-NC-ND

3. A. Núcleo arcuato e integración de señales El hipotálamo es el centro clave para la regulación del apetito y el gasto energético . La obesidad altera la señalización de múltiples hormonas implicadas en esta regulación . El núcleo arcuato del hipotálamo integra señales orexigénicas (que estimulan el apetito ) y anorexigénicas (que lo inhiben ). Las neuronas NPY/ AgRP ( neuropéptido Y/agouti-related peptide) estimulan el apetito , mientras que las neuronas POMC/CART ( proopiomelanocortina /cocaine- and amphetamine-regulated transcript) lo inhiben .

4. MECANISMO FISIOLOGICO DEL APETITO-SACIEDAD 1. Núcleo Arcuato: Centro Integrador del Apetito El núcleo arcuato se localiza en la base del hipotálamo, cerca de la eminencia media, lo que le permite recibir señales hormonales y neuronales procedentes de la sangre y del líquido cefalorraquídeo. Desde aquí, regula el balance entre hambre y saciedad mediante dos poblaciones principales de neuronas: Neurona orexigénica (estimulan apetito): NPY/ AgRP : Neuropeptido Y (NPY) y Agouti-related peptide ( AgRP ). Efecto: Incrementan la ingesta alimentaria y reducen el gasto energético. Neurona anorexigénica (inhiben apetito): POMC/CART : Proopiomelanocortina (POMC) y Cocaína-anfetamina regulated transcript (CART). Efecto: Disminuyen el apetito e incrementan el gasto energético. Estas neuronas proyectan hacia otros núcleos hipotalámicos, principalmente el núcleo paraventricular (PVN) , el núcleo dorsomedial , el núcleo ventromedial y el lateral hipotalámico , modulando la conducta alimentaria. Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-SA

5. MECANISMO FISIOLOGICO DEL APETITO-SACIEDAD 2. Señales Periféricas y su Efecto en el Núcleo Arcuato El ARC recibe señales hormonales , nutricionales y neurales que informan el estado energético: Hormonas orexigénicas (aumentan hambre) Ghrelina: Secretada por el estómago en ayuno. Activa neuronas NPY/ AgRP → estimula apetito. Hipoglucemia: Reduce la actividad POMC/CART y estimula NPY/ AgRP . Hormonas anorexigénicas (saciedad) Leptina: Secretada por tejido adiposo; estimula neuronas POMC/CART e inhibe NPY/ AgRP . Insulina: Señaliza abundancia energética, efecto similar a leptina. Péptido YY y colecistoquinina (CCK): Secretados en intestino, actúan vía nervio vago y núcleo del tracto solitario. Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia CC BY-SA-NC

6. MECANISMO FISIOLOGICO DEL APETITO-SACIEDAD 3. Vías Neuroquímicas y Proyección NPY actúa sobre receptores Y1/Y5 en el núcleo paraventricular → aumento del apetito. AgRP antagoniza receptores melanocortina-4 (MC4R), bloqueando la señal anorexigénica . POMC se procesa en α-MSH (α- melanocitoestimulante ), que activa MC4R → inhibe la ingesta. El balance entre estas señales determina la conducta alimentaria.

7. MECANISMO FISIOLOGICO DEL APETITO-SACIEDAD 4. Regulación Hipotalámica en Contexto Fisiológico En ayuno: ↑ ghrelina, ↑ actividad NPY/ AgRP , ↓ POMC/CART → hambre. En postprandio : ↑ insulina, ↑ leptina, ↑ PYY → activación POMC/CART, inhibición NPY/ AgRP → saciedad. 5. Interacción con Otras Áreas Núcleo lateral hipotalámico: Centro del hambre; recibe señal orexigénica . Núcleo ventromedial : Centro de saciedad. Sistema límbico y corteza prefrontal: Integran señales hedónicas (placer por comer).

8. Tipo de Señal Molécula / Hormona Origen Receptor / Neuronas diana Acción Principal Proyección Hipotalámica Respuesta Fisiológica Retroalimentación Orexigénica (Estimula hambre) Ghrelina Estómago (células oxínticas) GHS-R en neuronas NPY/AgRP (ARC) ↑ Liberación de NPY y AgRP ARC → LH (centro del hambre) y PVN ↑ Ingesta de alimentos, ↓ gasto energético ↓ Grelina tras comer inhibe NPY/AgRP Anorexigénica (Induce saciedad) Leptina Tejido adiposo Receptor Ob-Rb en neuronas POMC/CART (ARC) ↑ α- MSH → activa MC4R ARC → PVN y VMH ↓ Apetito, ↑ gasto energético ↓ Leptina si baja grasa → ↑ hambre Anorexigénica Insulina Páncreas (células β) Receptor de insulina en ARC Inhibe NPY/AgRP, estimula POMC/CART ARC → PVN y VMH ↓ Apetito ↓ Insulina en ayuno → ↑ hambre Anorexigénica PYY, GLP-1, CCK Intestino (postprandial) Vía nervio vago + receptores en ARC Estimula POMC/CART ARC → PVN ↑ Saciedad, ↓ velocidad gástrica Disminuyen al vaciar intestino

9. B. Hormonas periféricas - Leptina : secretada por adipocitos en proporción a la masa grasa ; normalmente inhibe el apetito y aumenta el gasto energético . En obesidad hay hiperleptinemia con resistencia central a la leptina . a) Barrera hematoencefálica (BHE) El transporte de leptina hacia el SNC se satura con concentraciones muy altas. Menos leptina llega al ARC a pesar de estar elevada en sangre. b) Alteración de la vía JAK-STAT Leptina se une a su receptor ( Ob -Rb) en neuronas del ARC. Activa la vía JAK-STAT para expresar genes anorexigénicos. En obesidad: Aumenta SOCS3 ( Suppressor of Cytokine Signaling 3) → inhibe la vía JAK-STAT. Aumenta PTP1B ( Protein Tyrosine Phosphatase 1B) → desfosforila receptores → inhibe señal. c) Inflamación hipotalámica y estrés del retículo endoplásmico. Exceso de grasa → más citocinas proinflamatorias y estrés oxidativo en el ARC. Esto daña neuronas POMC y altera receptores de leptina.

10. b) Alteración de la vía JAK-STAT Leptina se une a su receptor ( Ob -Rb) en neuronas del ARC. Activa la vía JAK-STAT para expresar genes anorexigénicos. En obesidad: Aumenta SOCS3 ( Suppressor of Cytokine Signaling 3) → inhibe la vía JAK-STAT. Aumenta PTP1B ( Protein Tyrosine Phosphatase 1B) → desfosforila receptores → inhibe señal. c) Inflamación hipotalámica y estrés del retículo endoplásmico. Exceso de grasa → más citocinas proinflamatorias y estrés oxidativo en el ARC. Esto daña neuronas POMC y altera receptores de leptina.

11. B. Hormonas periféricas - Insulina : inhibe el apetito a nivel central; en obesidad hay resistencia a insulina y alteración de su efecto anorexigénico . a) Exceso de ácidos grasos libres ( lipotoxicidad ) En obesidad, el tejido adiposo libera gran cantidad de ácidos grasos no esterificados . Estos se depositan en músculo e hígado → acumulación de DAG (diacilglicerol) y ceramidas . Estas moléculas activan PKC ( Protein Kinase C) → fosforilan IRS en residuos de serina (en vez de tirosina). 📌 Consecuencia: Se bloquea la señal normal de insulina. Vía de señalización: Insulina se une a su receptor tirosina quinasa (IR) . Fosforilación de IRS ( Insulin Receptor Substrate ) . Activación de PI3K → Akt → translocación de GLUT-4 . Entrada de glucosa a la célula.

12. b) Inflamación crónica de bajo grado Adipocitos hipertrofiados secretan: TNF- α, IL-6, MCP-1 → reclutan macrófagos → amplifican inflamación. TNF- α activa JNK y NF- κ B , que también fosforilan IRS en serina → inhibición de la vía. Resultado: Disminuye translocación de GLUT-4 → menos captación de glucosa. c) Alteración de adipocinas Leptina: Alta pero con resistencia central (no ayuda a reducir peso). Adiponectina: Baja en obesidad (y normalmente mejora la sensibilidad a insulina). Esto agrava la resistencia. d) Estrés oxidativo y estrés del retículo endoplásmico El exceso calórico genera especies reactivas de oxígeno y estrés del RE → señal proinflamatoria que perpetúa la disfunción.

13. B. Hormonas periféricas - G h relina : hormona orexigénica producida por el estómago ; sus niveles están desregulados en obesidad . En personas con obesidad, la regulación normal de ghrelina se altera: Niveles basales: Disminuidos en comparación con personas delgadas. Esto ocurre porque el cuerpo interpreta que hay suficiente energía almacenada (mucha grasa). Supresión postprandial: Normalmente, después de comer, ghrelina baja drásticamente → señal de saciedad. En obesidad: esta supresión es menor o ineficaz → la persona no siente saciedad completa. 📌 Consecuencia: Aunque los niveles absolutos sean más bajos, la respuesta dinámica (bajada tras comer) está deteriorada , lo que contribuye a seguir comiendo.

14. Mecanismos fisiopatológicos de esta desregulación a) Alteración en la señalización del eje intestino-cerebro Disminución de la sensibilidad del hipotálamo a ghrelina por cambios en receptores (GHS-R). Alteraciones en la retroalimentación hormonal (leptina alta y resistencia). b) Inflamación y resistencia central Obesidad produce inflamación hipotalámica → afecta neuronas NPY/ AgRP . Esto altera la respuesta tanto a ghrelina como a leptina. c) Respuesta adaptativa del organismo El cuerpo reduce ghrelina crónicamente para intentar compensar exceso calórico. Pero, como hay hiperactividad del sistema hedónico (dopamina) , la persona sigue comiendo por placer.

15. C. Mecanismo de resistencia a leptina La acumulación de tejido adiposo provoca inflamación hipotalámica mediada por citoquinas (como TNF-α e IL-6), activación de la microglía y disfunción en los receptores de leptina. Esto genera un bloqueo en la vía JAK2-STAT3 (Janus kinase 2 / signal transducer and activator of transcription 3), disminuyendo la sensibilidad del hipotálamo a la leptina.

16. III. Alteraciones genéticas asociadas a obesidad Existen formas monogénicas de obesidad (rara) y variantes poligénicas ( común ): - Gen OBE (LEP): codifica leptina . Mutaciones provocan obesidad severa de inicio temprano por falta de retroalimentación hipotalámica . - Gen LEPR: codifica el receptor de leptina . Su mutación también genera resistencia leptínica . - Gen MC4R: receptor melanocortina-4; su mutación es la causa monogénica más común de obesidad en humanos . - FTO y TMEM18: genes poligénicos asociados con riesgo aumentado de obesidad .

17. A. Expansión patológica Durante el desarrollo de la obesidad , los adipocitos se expanden por hiperplasia ( aumento en número ) e hipertrofia ( aumento en tamaño ). La hipertrofia predomina en obesidad severa y genera hipoxia local, lo que activa el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1α). Esto promueve la secreción de DAMPs ( moléculas asociadas a daño ) y la atracción de macrófagos tipo M1 proinflamatorios . IV. Disfunción del tejido adiposo y remodelación patológica

18. B. Remodelación extracelular El ambiente inflamatorio y la hipoxia inducen fibrosis del tejido adiposo . Esto reduce su plasticidad y genera más disfunción . C. Inflamación crónica de bajo grado Los macrófagos M1 secretan IL-6, TNF-α y MCP-1, lo que establece un estado inflamatorio sistémico que interfiere con la señalización de insulina y promueve resistencia insulínica. La inflamación también recluta otras células inmunes como linfocitos Th1 y células NK.

19. REMODELACION PATOLOGICA Primera fase: Los adipocitos existentes aumentan de tamaño ( hipertrofia ). Si la capacidad de hipertrofia se sobrepasa → reclutamiento de preadipocitos para hiperplasia . 📌 Problema: Cuando la expansión es rápida o excesiva → se produce hipoxia local por insuficiente angiogénesis. Hipoxia activa HIF-1 α ( Hypoxia -Inducible Factor) → aumenta expresión de: VEGF (angiogénesis incompleta). Colágeno y fibronectina → fibrosis. Células liberan DAMPs y citocinas (IL-6, TNF- α). Aparece estrés del retículo endoplásmico → apoptosis/necrosis de adipocitos. 📌 Esto marca el inicio de la remodelación patológica .

20. Cuando el adipocito muere, ocurre: a) Infiltración inmunitaria Macrófagos M2 (antiinflamatorios) se reemplazan por macrófagos M1 (proinflamatorios) . Forman estructuras en corona ( crown-like structures ) rodeando adipocitos necróticos. Liberan TNF- α, IL-1 β, IL-6 → inflamación crónica. b) Fibrosis Activación de fibroblastos y depósito excesivo de colágeno tipo I y III . Endurecimiento del tejido → menor plasticidad → peor almacenamiento → más lipotoxicidad . c) Angiogénesis insuficiente A pesar de VEGF, los nuevos capilares son insuficientes → hipoxia persistente. d) Alteración de adipoquinas ↓ Adiponectina (antiinflamatoria). ↑ Leptina, resistina (proinflamatorias y promotoras de resistencia a insulina).

21. V. Disfunción endocrina del tejido adiposo Durante la progresión de la obesidad, el tejido adiposo pierde su función secretora homeostática y adopta un perfil endocrino patológico. La principal hormona secretada por los adipocitos, la leptina, se encuentra elevada en proporción a la masa grasa. No obstante, debido al fenómeno de resistencia a leptina, su efecto anorexigénico se pierde, perpetuando el desequilibrio energético.

22. Este estado hiperléptico también tiene efectos proinflamatorios, al inducir la expresión de citoquinas como interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en células inmunes residentes en el tejido adiposo. Simultáneamente, los niveles de adiponectina disminuyen drásticamente. Esta adipocina tiene efectos antiinflamatorios y sensibilizadores a la insulina, y su reducción se correlaciona con la aparición de resistencia a insulina, aterogénesis y disfunción endotelial. Otras moléculas bioactivas como la resistina, visfatina y lipocalina-2 se incrementan en obesidad. Estas últimas promueven inflamación sistémica, disfunción del metabolismo de lípidos, e interferencia con la señalización de insulina.

23. El desequilibrio en la secreción de adipocinas no solo contribuye al desarrollo de las alteraciones metabólicas clásicas como la hiperglucemia, la dislipidemia o el estado protrombótico, sino que también tiene implicaciones inmunológicas y cardiovasculares. Por ejemplo, la leptina elevada favorece la activación de linfocitos T y la angiogénesis patológica, mientras que la deficiencia de adiponectina facilita la migración de monocitos al endotelio y su diferenciación en macrófagos proaterogénicos . Así, el tejido adiposo en obesidad actúa como un órgano endocrino disfuncional, integrando señales inmunometabólicas que perpetúan un estado inflamatorio crónico de bajo grado con consecuencias multiorgánicas.

24. VI. Efectos Sistémicos y Clínicos Multiorgánicos de la Obesidad La obesidad genera una serie de consecuencias fisiopatológicas que afectan múltiples órganos y sistemas. Estas alteraciones se derivan de la inflamación crónica de bajo grado, la resistencia a insulina, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la lipotoxicidad . A continuación se describen los principales efectos clínicos multiorgánicos asociados a la obesidad.

25. A. Sistema cardiovascular La obesidad contribuye al desarrollo de hipertensión arterial, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y arritmias. La hiperleptinemia , junto con la activación del sistema nervioso simpático y el eje renina-angiotensina-aldosterona, eleva la presión arterial. La disfunción endotelial promovida por la inflamación y los radicales libres reduce la disponibilidad de óxido nítrico (NO), favoreciendo la vasoconstricción y el daño vascular. Además, la resistencia a insulina y la dislipidemia aceleran la formación de placas ateroscleróticas.

26. B. Sistema endocrino y metabolismo La obesidad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, debido a la resistencia periférica a insulina y la disfunción progresiva de las células beta pancreáticas. El tejido adiposo ectópico en hígado, músculo y páncreas contribuye a la lipotoxicidad y a la pérdida de función secretora de insulina. La obesidad también se asocia con hipogonadismo, síndrome de ovario poliquístico y alteraciones tiroideas subclínicas.

27. C. Hígado La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) es una manifestación frecuente. Comienza con la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos y puede progresar a esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. La resistencia a insulina y la lipólisis aumentada favorecen la captación hepática de ácidos grasos libres. La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo contribuyen a la necroinflamación hepatocelular.

28. D. Sistema respiratorio La obesidad reduce la distensibilidad torácica y pulmonar, genera hipoventilación alveolar y altera la mecánica respiratoria. Se relaciona con el síndrome de apnea obstructiva del sueño, el síndrome de hipoventilación obesogénica , y mayor riesgo de asma. La leptina también puede tener un efecto directo proinflamatorio sobre las vías aéreas.

29. E. Sistema musculoesquelético El exceso de peso corporal somete a las articulaciones, en especial rodillas y columna, a una carga mecánica crónica. Esto acelera la degeneración del cartílago articular, favoreciendo la aparición de osteoartritis. Adicionalmente, la inflamación sistémica puede afectar la homeostasis ósea y muscular, reduciendo la masa muscular (sarcopenia).

30. F. Sistema nervioso central La obesidad se asocia con deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, depresión y ansiedad. La inflamación neurohipotalámica afecta la plasticidad sináptica, mientras que la resistencia a insulina cerebral contribuye al daño neuronal. Además, la obesidad altera el eje intestino-cerebro, modulando la función cerebral a través del microbioma y mediadores inflamatorios.

31. G. Sistema inmunológico y oncogénesis El estado inflamatorio crónico, el aumento de adipocinas proinflamatorias y la disfunción inmune facilitan la inmunosupresión relativa y el ambiente protumoral . Se ha observado una mayor incidencia de cánceres como el de colon, mama, endometrio, páncreas y riñón en individuos obesos. La leptina estimula la proliferación celular, mientras que la disminución de adiponectina reduce la vigilancia inmunológica antitumoral.

32. En conjunto, estos efectos evidencian que la obesidad no debe considerarse solo un exceso de peso, sino una enfermedad sistémica con repercusiones clínicas multisistémicas que afectan severamente la calidad y expectativa de vida del paciente.