CLASE DE REPASO DE LINFOCITOS T Y B INMUNOLOGIA

REPASO

1. INMUNOLOGIA BASICA TEMA: ACTIVACION DE LINFOCITOS T Y B   Escuela Profesional TECNOLOGÍA MÉDICA ESPECIALIDD DE LABORATORIO CLINICO Y ANATOMIA PATOLOGICA Periodo académico : 2025-I Semestre: VI CICLO Sesión de clase: 7-8 Docente: Mg.TM: MIRANDA MACAVILCA, George Cristiani

2. “ Ser una Escuela Profesional líder y competitiva a nivel regional en la formación de profesionales en Tecnología Médica comprometidos en investigación con responsabilidad social en beneficio de la sociedad”. “Formar íntegramente a los tecnólogos médicos dedicados al diagnóstico, prevención, tratamiento y rehabilitación de la salud, a través de la investigación e innovación, haciendo uso de la tecnología con responsabilidad social en beneficio de la sociedad” LA ESCUELA PROFESIONAL DE TECNOLOGÍA MEDICA, APROBADA POR RESOLUCIÓN DE CONSEJO DE FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD N.º 0706-2023-CF.F.CC.SS.-UPLA

3. Las células T CD4+ y CD8+ salen del timo y entran a la circulación como células en reposo (etapa GO) estas c élula s T v í r g e n e s s o n m adura s , p e r o t o da vía n o se han unido a un an t í g e n o S o n c élula s m ó v iles y r e c irculan c o n t inuam e n t e e n t r e la sangre, la linfa y los tejidos linfoides secundarios, incluso ganglios linfáticos, en busca de antígeno ac t i v ación d i v e r s a d e c élulas Si una célula T virgen encuentra una APC que exprese un MHC-péptido al cual p ueda uni r s e , ini c iará un p r o g rama d e c uyo fin e s pro duci r una ga m a que dirigen los esfuerzos destinados a eliminar infección, U nió n T C R - MHC péptido A la in t era cc ió n e n t r e una APC y un L T p ara lograr la activación de este último, se le conoce c o m o s inap s is in m un o ló gi c a , y r e q uier e d e 3 tip o s d e s e ñ ales p ara s e r e x itosa, C o r r ec e p t o r e s C D 4 y C D 8 M o lécul a s d e adhesió n Ligando c oes t im ula dor Citocinas Señal 1 A g r e gado s e n la p a r te centra l d e la sina p si s , Es insu f iciente m o lécul a s a um enta n la Proporcionados solo por APC funcionales , estas emisión de señales de TCR y se denominan en conjunto receptores y ligandos coestimuladores “positivos” Dirigen la diferenciación de células T hacia subtipos de células efectoras distintas

4.  Aumenta la proliferación y la supervivencia indu c idas po r T C R al c oop era r c o n s e ñ ales de receptor de célula T para inducir la expresión de la citocina pro-proliferativa IL-2 , y el miembro de la familia bcl-2 prosupervivencia, bcl-xL , CD-28 C D8O ( B 7- 1) CD86 (B7-2), y e x pr e s ado s po r APC profesionales Ligandos N o e s e x pr e s ado s obr e c élula s T v í r g e n e s ; m ás b ie n , po r c élula s T d e m e m oria y e f e c tora s , De se m p e ñ a un p ap e l c l a v e e n el mantenimiento de la actividad de células T efectoras y de memoria ya diferenciadas ICOS I C O S - L e x pr e s ado po r alguno s L B , APC y L T Ligandos

5. la uni ón T C R - M H C , C T L A - 4 a c t úa p ara “f r e nar ” la in f lue n c ia pro li f era t i v a de R e gulació n n e ga t i v a d e la r e s p ue s ta inmunitaria (p, ej,, reducción de la inflamación) CTLA-4 C D8O ( B 7- 1) CD86 (B7-2), y e x pr e s ado s po r APC profesionales Ligandos Regulación negativa de la respuesta inmunitaria R e gulació n d e la dif e r e n c iación d e T R EG, P D - 1 y BT L A P D - L 1 o P D - L 2 e x pr e s ado s po r APC pro f e s io nal e s , L T y L B y c élula s tu m o rales Li g a n d o s PD - 1 H E V M Exp r e s ado po r algunas APC, c élula s T y B Li g a n d o s BT L A

6. aus e n c ia d e una s e ñ al c o e s ti m ulad o ra Si un TCR de célula T en reposo es unido (señal 1) en idónea (señal 2), e s a c élul a T p e r d e rá la c ap aci d ad d e r e s p ue s ta a estimulación subsiguiente, un estado denominado an e r gia Expresan las cifras altas de moléculas del MHC clase II que se requieren p ara la ac t i v ación d e c élula s T y fi g ur an e n t r e lo s d o s únicos tip o s d e c élulas c apac e s d e e x pr e s ar liga n do s c o e s t i m ulado r e s

7. interacción coestimulante, activadora Un a e n t r e una c élul a T v i r g en y una APC, típicamente dura 6 a 8 h , periodo que permite el d e s a r ro llo d e una c asc ada d e e v e n tos d e e m i s ió n d e s e ñ ales que indu c e n dif e r e n c iación ha c ia d i v e r s o s s u b tip o s de c élula s e f e c toras y d e m emo r ia di s ti n tas funcionales La s c élula s T ac t i v adas y s u prog e ni e ad q uie r e n capacidades singulares: L T auxilia r e s ( C D4) L T c itotóxi c o s ( C D8) Adquieren la capacidad para secretar factores que aumentan la activación y proliferación de otras células: regulan la activación de LB y la producción de anticuerpos; aumentan la capacidad fagocítica, antimicrobiana, citolítica y de presentación de antígeno de macrófagos; además de que son indispensables p ara e l de s a r ro llo d e m e m oria d e c élula s B y T C D8+ p ara i n du c ir la m ue r t e Adqui e r e n la c apaci d ad d e c é lulas blanco, y se convierten en linfocitos T “asesinos” o “citotóxicos ”

8. Las células T auxiliares CD4+ son en particular diversas El tipo de célula TH efectora en el que una célula T virgen (también llamada una célula THO) se convierte depende en gran parte de la clase de infección que ocurre Dan lugar a la dif e r e n c iación ha c ia c élulas a ac t i v ar c élula s B T H 2 , qu e a y udan p ara qu e s e c r e t e n an ti c ue r po s qu e p ued e n opsonizar bacterias y neutralizar las toxinas qu e p ro duc e n aum e n t an actividad citolítica indu c e dif e r e n c iación d e c élula s T C D4+ hacia auxiliares TH1 que la d e m acróf a g o s y c élula s T CD8 Infecciones bacterianas extracelulares Bac t eriana s in t rac e lula r e s y v i r us r egula n el d e s t ino fun c ional S o n c itoci n as que d e c é lulas T , Es t as c itoci n as ( s e ñ al 3) s e d e nomina n así p or qu e s e e n c a r ga n d e guia r una c élula T auxiliar ha c ia uno d e v ari o s destinos efectores diferentes, ARN b i c a t e nario (virus) La s s e ñ ales d e P R R r egula n e l de s ti no qu e u n a c élul a T adop t ará d e s p ués de activación T L R 3 s obr e CD IL2 TH1 Gu s ano s y helmintos P R R s obr e c élula s inna t as (mastocitos) IL4 TH2

9. Cada uno de los subgrupos de células auxiliares T principales se caracteriza por: citocinas polarizantes 1) U n j u e g o d e di s ti n to qu e induce la expresión de: g e n m ae s t r o 2) U n r egulad o r d e qu e r egul a la e x pr e s ió n de citocinas efectoras C itoci n as e f e c toras 3) qu e la pob lación d e c élula s T pro duce una v e z qu e e s tá po r c o m p le t o dif e r e n c iada IL-12: producida por CD después de un encuentro con agentes patógenos por medio de PRR ( TLR4, TLR3 ), Regulada en dirección ascendente en respuesta a IFN- γ , generado por LT y NK C itoci n as po lari zan t es T H 1 IFN- γ también induce c ambio d e c lase de an ti c ue r po s e n c élula s B ha c ia cla se s I g G qu e ap o y an la f a g o c itosis y la f i j a c ió n de c o m p le m e n to  IL-18: producida por CD , promueve la proliferación de LTH1 y aumenta su propia producción de IFN- γ  IFN- γ : activa macrófagos , y aumenta la actividad mic robicida ; regula en dirección ascendente la cifra d e MHC I I y s e c r e t a c itoci n as c o m o I L - 12 , qu e a um e n t a n mas la diferenciación TH

10. Citocinas polarizantes TH2 IL-4: Incluso en presencia de IFN- γ e IL-12, las células T vírgenes se diferenciarán hacia efectoras TH2 en presencia de IL-4 Citocinas efectoras TH2 I L - 4 : Se c r e t a I L - 4, IL - 5, I L - 6, IL - 9, IL - 1O e I L - 13 induce diferenciación, activación y migración de eosinófilos, y promueve la activación de células B y el cambio de clase hacia IgE, Los anticuerpos I g E t a m b i é n m e dia n r e a c c i o n e s a l é r gi c a s e o sinó filos Los expresan r ec e p t o r e s d e Ig E qu e , cua n d o es t á n u n idos po r enlac e s c o va lente s , lib er a n m ediad o r e s inf la m a t ori o s p a ra a t a c a r gu s a nos redondos Citocinas efectoras TH1 ac t i v ación d e lin f o c itos T c i t o t ó x i c o s y m a c ró f a go s , Secreta IL-2, IFN- γ y linfotoxina- α (TNF- β ), y se encarga de muchas fun c io n es c lási c as m e d iadas po r c élula s , inc luso Protege contra agentes patógenos in t rac e lula r es R e gulació n c r u z ada: Las principales citocinas efectoras producidas por TH1 y TH2 ( IFN- γ e IL-4 , respectivamente) promueven el crecimiento del subgrupo que las produce e inhiben el desarrollo y la actividad del sub grupo opuesto

11. Citocinas polarizantes TH17 I L - 6 y T G F - β IL-23: involucrada en la finalización del compromiso al destino TH17, y es inducida en APC mediante interacciones con PAMP , que incluyen c o m po n e n t e s d e la p a r e d m i c ó t i ca , c o n TL R 2 Citocinas efectoras TH17 Se llaman así porque producen IL-17A, citocina asociada con respuestas inflamatoria y autoinmunitaria crónicas, incluso las que dan lugar a enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y esclerosis múltiple, Las células TH17 son el tipo de célula inflamatoria dominante asociada con trastornos autoinmunitarios crónicos Citocinas polarizantes TREG Regula de manera negativa las respuestas de células T y desempeña un papel crucial en la tolerancia periférica al limitar la actividad de c élula s T auto in m unitarias  T G F - B Citocinas efectoras TREG  I L - 1O y T GF - β , regulan en dirección descendente la inflamación por medio de sus efectos inhibidores sobre APC, o al ejercer su

12. Citocinas polarizantes TFH  I L - 6 e I L - 21 Citocinas efectoras TFH I L - Secretan IL-4 , pero están mejor caracterizadas por su secreción de 21 qu e indu c e dif e r e n c iación d e c élula s B , pob lación i m po r ta n te d e c élula s T d e m e m oria Al menos 9O% de las células efectoras muere por apoptosis después de que el antígeno es eliminado, pero dejan una e s p e c ífi c as p ara an t í g e n o reactividad aumentada m ás rá p ida, rob us t a y e f i c az Son de vida prolongada y quiescentes , pero muestran respuesta con a una e x po s i c ió n s u b s iguie n te al m i s m o antígeno, Esta respuesta inmunitaria secundaria es tanto qu e una r e s p ue s ta p rimaria Se distinguen dos subgrupos de células T de memoria, las células T de m e m oria c e n tral e s ( TCM ) y las c é lulas T d e m e m oria efectoras (TEM) Residen en tejidos linfoides secundarios y viajan entre los mismos Viajan hacia tejidos terciarios (piel, pulmón, hígado e intestino ) y entre los mismos, Se encuentran en una mejor situación para contribuir a la primera línea de defensa contra reinfección T C M T EM

13. lin f o c itos B m adu r o s Las células B se originan a partir de una célula madre hematopoyética , por la línea linfoide, Pasan por diferentes e t apas ha s t a c o n v e r t i r s e e n s us 2 p rin c ipales f o r m a s : y L B d e la z o n a m a r ginal Migran hacia los folículos linfoides, dirigidos por quimiocinas y recirculan e n t r e e s to s , la s an gr e y e l s i s t e m a lin f áti c o e n b us c a d e an t í g e n o s a lo s c uales uni r s e , Ti e n e n una v ida m e d ia ap r o x i m ada de 4,5 meses

14. d e p e n di e n t e d e T Se divide en 2 tipos: activación e ind e p e n di e n t e d e T 2° señal L a e s propo rcionada p o r un L T ac t i v ad o , qu e se une a l L B ta n to po r m e d io d e s u r e c e p tor d e an t í g e n o (TCR) como mediante una interacción entre CD40 sobre la célula B y CD40L (CD154) sobre la célula TH activada, s umini s tra c itoci n as y o tras s e ñ ales Finalm e n t e , la c élul a T unida a s u c é lula B p a r e j a p ara c o m p l e t ar s u a c t i va c ión El L B s e une a l antígeno por m e di o d e s us r e c e p to r e s I g , El an t í g e n o e s in t e r naliz a d o d e n t ro d e lo s L B , dond e e s pro c e s ado y v uel t o a e x pr e s ar e n f o r m a de péptidos presentados en el surco de unión a an t í g e n o d e m o l é c ulas d e M H C I I ( 1 ° s e ñal ) ¡RECUERDA! Los LB son capaces de reconocer determinantes antigénicos sobre antígenos naturales , no procesados , mientras que las células T deben reconocer antígeno como un péptido presentado en el contexto de antígenos de MHC, Es t e pro c e s o d e ac t i v ación s e ll e v a a c ab o e n el á r e a o z o n a d e c élula s T

15. Lo s L B ac t i v ado s eli g e n uno d e lo s s iguie n t e s 2 d e s ti no s : LB migran hacia las fronteras de la zona de células T , forman un foco primario y se diferencian hacia plasmablastos, Esp acio e x tra fo li c ular Pla sm ab las t o s : c élula s B q ue aún p ued e n d i v idi r s e y p r e s e ntar ant í g e n o a c él u l a s T , p e r o q ue y a han e m p e z ado a s e c r e t a r ant i c ue r p o s , m ani f e s ta c io n es m ás t e m p ranas Los plasmablastos en el foco primario secretan cifras medibles de IgM aproximadamente a los cuatro días después de contacto con an t í g e n o , y d e ello s d e p e n d e n las d e la r e s p ue s ta d e an ti c ue r po s L B co m i e nza a d i v id i r s e ráp ida m e n t e hasta alcanzar una diferenciación terminal y c o n v e r ti r s e e n c é l u la p l a s m á t i c a ( n o es unirse a antígeno, neutralizarlo y/u opsonizarlo Es t as c élula s propo rcionan c ifras altas d e an ti c ue r po s qu e p ued e n p ara f a g o c itosis po r macrófagos Sin embargo, su afinidad por el antígeno a m e n udo e s r ela t i v am e n t e b a j a , y a que tod a vía n o s e ha n ll e v ado a c ab o lo s pro c e s o s d e hipe r m uta c ió n s o m áti c a y s e l e cc ión d e an t í g e n o , P o r e nd e , lo s a n ti c ue r po s s e c r e t ado s po r las c élula s p las m áti c as qui z á s i r v an p rin c ip alm e n t e p ara r e s trin g ir el núm e ro d e m i c rob io s e n ta n to s e liberan l o s an t i c ue r po s d e al t a afi n idad Es d e n t ro d e l c e n t r o g e r m inal dond e o c u r rirá n lo s s iguie n t es e v e n tos e n la dif e r e n c iación de c é lulas B , c a pa z d e d i v i s i ó n c el u D l a e s r c )

16. C e n t r o s g e r m inal e s 4 - 5 día s d e s p ués d e qu e o c u r r e ac t i v ación d e LB dependiente de T en la zona de células T, algunas células B e n t ran a lo s f o lí c ul o s , proliferación acu m ulacio n es d e c élula s B Ahí, p asan po r rá p ida, lo qu e d a po r r e s ultado la f o r m ación d e g rand e s e s p e c ífi c as p ara an t í g e n o El f o lí c ulo se a g randa a m e d ida qu e l o s L B qu e e s tán entrando proliferan, Este folículo pululante se denomina C ENT R O GER M I N AL S ó lo ocu r r e d e s p ués d e c o n t ac t o c o n an t í g e n o , a f e c ta las r e giones v aria b les d e las cad e na s p e sada y li g er a d e an ti c ue r po s , y r e q uier e la uni ón d e c élula s T , qu e d e b en s e r c ap ac e s d e in t era c tuar c o n c élula s B po r m e d io d e uni ó n CD40-CD40L, A c o n t inuación lo s g e n e s d e lo s L B qu e co di f i c an p ara I g quedan sujetos 2 procesos importante: H I P ERMUT A C IÓ N SOMÁ TI C A M e c ani s m o b iol ó gi c o qu e ha c e c ambiar al an ti c ue r po d e una c lase a o tr a , po r e j e m p l o , d e l i s o tipo I g M a I g G . C O N MUT A C IÓ N DE C LA S E DE I G

17. d e r e c e p to r es La s c élula s B d e b e n r e c ib ir s e ñ ales c o e s ti m ulad o ras provenientes de CD40 o, en ocasiones, tipo Toll de célula B para emprender la RCC , La señal de citocina recibida por la célula B determina c uál c lase d e I g s in t e t iz ará Señal e s d e r e c o mbinació n d e c ambio d e c lase SI N D R O M E DE H I P ER I G M LI G ADO A X Es un trastorno de inmunodeficiencia en el cual los LTH no expresan CD40L, Los pacientes que sufren este trastorno expresan IgM, pero no otros isotipos, Esos pacientes tampoco forman centros germinales , no generan poblaciones de células de memoria , y sus anticuerpos no muestran evidencia de hipermutación somática , Algunos L B m aduran a c é lulas p la s m á ti c as ( C P) Una fracción LB del centro germinal empezará a regular en dirección ascendente la expresión de IRF-4, lo que anuncia el inicio de su diferenciación hacia C P s e c r e t o ras d e an ti c ue r po s Exp r e s ió n de r e c e p to r e s d e C X CR 5 ( las r e t ie n e e n el centro germinal Exp r e s ió n de r e c e p to r e s d e C X CR 4 ( p e r m ite qu e salgan d e l gan g lio y c ircule n )

18. r e s p ue s ta p rimaria L a s e carac t eriz a po r un periodo de retraso, que refleja el tiempo que se r e q uier e p ara la d i v i s ió n y d i f e r e n c iación d e c élula s B dentro de los focos primarios, y su movimiento hacia el centro germinal, Predomina IgM Respuesta primaria (Primoinfección) r e s p ue s ta s e c undaria L a al an t í g e n o e s ta n to m ás rá p ida c o m o m ás fue r te que la p rim e ra, P r e d o m ina I g G R e s p ue s t a s e c undaria ( R e in f e cc ión)

19. Ciertos subgrupos de LB han adquirido mecanismos para responder con p r o d u cc i ó n d e anti c ue r p o s a cla se s p a r t i c ular e s d e an t í g e no s , s in a y uda de células T, Estos ANTIGENOS suelen ser repetitivos, polivalentes, y están compartidos entre muchas especies microbianas y caen en 2 subclases: Antí g e n o T I - 1 Ejemplificado por lipopolisacáridos bacterianos (LPS) L a e s ti m ulació n d e c élula B e s tá o c u r rien d o p o r m e d io d e l r e c e p tor in n ato TL R 4, y s ó lo una p e queña m inor ía d e lo s an t i c ue r po s pro du c idos s er á c ap az d e uni r s e de manera directa al antígeno TI-1, Antí g e n o T I - 2 P o li s acáridos b ac t eriano s c ap s ula r e s o f l a g eli n a po li m éri c a estimular parcialmente S ó lo pu e d en L B e n aus e n c ia c o m p le t a d e ay uda d e o t ras c é lula s , N o p ued e n e s ti m ular L B in m adura s , y n o a c túan c o m o ac t i v ado r es policlonales

20. C élula s B qu e m e dia n la r e s p ue s ta d e an t í g e n o s TI S o n e l comp o n e n t e m ay o ritario d e las r e s p ue s tas d e L B a an t í g e n o s TI , P r e d o m inan e n las c a v id a d es p l e ural y p e riton e a l , y e s prob ab le qu e su p rin c ip al fun c ió n s e a pro t e g e r e s tas c a v idad e s c o r po rales c o n t ra infección bacteriana, L B B - 1 por bacterias del intestino y del sistema r e s p irator i o , Los anticuerpos secretados por LB B-1 han evolucionado para reconocer determinante antigénicos expresados y s e diri g e n p rin c ip alm e n t e ha c ia an t í g e n o s r e p e t idos c o m unes c o m o la fosfatidil colina (componente de las paredes celulares de neumococos),

21. Células B que median la respuesta de antígenos TI respuesta a antígenos transportados por la sangre Residen en la zona marginal del bazo y están especializadas p ara m o s t rar qu e en t ran al s i s t e m a inmuni t ario po r m e di o d e la ZM esplénica, L B d e la Z o n a Ma r gi n al ( ZM) c ifras altas d e IgM Producen e s p e c ífi ca p ara an t í g e n o e n el tran s c u r s o d e t r e s a c uatro d ías d e s p ués d e e s ti m ulació n antigénica

22. Ac t i va c ión t i m o d e p e n d i e n t e Ac t i va c ión t i m o I d e p e n d i e n t e P R O TEI C A afini dad M e m oria inmunológica An t í g e n o d e na t ural e za Reconocimiento por LB-B2 (clásicos) 2 s e ñ ales d e ac t i v ación: M H C I I - T C R y C D4 - C D4 L Maduració n de • N O a c t i v ación po li c lo nal p a r e d c elula r bac t eriana (TI-1) o polisacáridos C o m po n e n t e s d e la c apsula r e s ( TI - 2 ) Reconocimiento por LB- B1 (principalmente) y LB de la zona marginal Reconocimiento por receptores innatos como TLR4 NO maduración de afinidad, NO memoria inmunológica activación po li c lo na l c o n an t í g e n o s T I - 1

23. ¡ G r a c i a s !