Controlled Drug Delivery The Role of Self Assembling Multi Task Excipients 1st Edition M A Mateescu

Controlled Drug Delivery The Role of Self
Assembling Multi Task Excipients 1st Edition M A
Mateescu download
https://ebookultra.com/download/controlled-drug-delivery-the-
role-of-self-assembling-multi-task-excipients-1st-edition-m-a-
mateescu/
Explore and download more ebooks or textbooks
at ebookultra.com

Here are some recommended products for you. Click the link to
download, or explore more at ebookultra.com
Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral
Drug Delivery Basic Principles and Biological Examples 1st
Edition Kishor M. Wasan
https://ebookultra.com/download/role-of-lipid-excipients-in-modifying-
oral-and-parenteral-drug-delivery-basic-principles-and-biological-
examples-1st-edition-kishor-m-wasan/
Ocular transporters and receptors Their role in drug
delivery 1st Edition Ashim K. Mitra
https://ebookultra.com/download/ocular-transporters-and-receptors-
their-role-in-drug-delivery-1st-edition-ashim-k-mitra/
Drug Delivery 1st Edition Maria A. Popescu
https://ebookultra.com/download/drug-delivery-1st-edition-maria-a-
popescu/
Handbook of Polyester Drug Delivery Systems 1st Edition
Kumar
https://ebookultra.com/download/handbook-of-polyester-drug-delivery-
systems-1st-edition-kumar/

Profiles of drug substances excipients and related
methodology 1st Edition Harry G. Brittain
https://ebookultra.com/download/profiles-of-drug-substances-
excipients-and-related-methodology-1st-edition-harry-g-brittain/
Novel Delivery Systems for Transdermal and Intradermal
Drug Delivery 1st Edition Donnelly
https://ebookultra.com/download/novel-delivery-systems-for-
transdermal-and-intradermal-drug-delivery-1st-edition-donnelly/
Enhancement in Drug Delivery 1st Edition Elka Touitou
https://ebookultra.com/download/enhancement-in-drug-delivery-1st-
edition-elka-touitou/
Drug delivery systems 3rd ed Edition Cannon
https://ebookultra.com/download/drug-delivery-systems-3rd-ed-edition-
cannon/
Analytical Profiles of Drug Substances Excipients and
Related Methodology 1st Edition Harry G. Brittain (Eds.)
https://ebookultra.com/download/analytical-profiles-of-drug-
substances-excipients-and-related-methodology-1st-edition-harry-g-
brittain-eds-2/

Controlled Drug Delivery The Role of Self Assembling
Multi Task Excipients 1st Edition M A Mateescu Digital
Instant Download
Author(s): M A Mateescu, P Ispas-Szabo, E Assaad
ISBN(s): 9781907568459, 190756845X
Edition: 1
File Details: PDF, 13.38 MB
Year: 2015
Language: english

Controlled Drug Delivery.
? 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.2015 The concept of self-assembling
and the interactions involved
Chapter Outline
1.1 The concept of self-assembling 1
1.1.1 The concept of self-assembling by association/interaction processes 2
1.2 The nature of forces and types of interactions involved in self-assembly of
macromolecules 2
1.3 Hydrogels and their role in drug conception and development 5
1.3.1 Organogels and micelles for drug delivery 7
1.4 Self-assembling phenomena in solid dosage forms 7
1.4.1 Hydrogen association and flexibility of chains 7
1.4.2 Ionically stabilized excipients 10
1.4.2.1 Two-speed self-assembled monolithic devices 10
1.4.3 Hydrophobic stabilization of excipients and drug release mechanisms 11
1.4.3.1 The concept of self-assembling by inclusion processes 14
1.4.3.2 Inclusion complexes of starch with fatty bioactive agents 14
1.4.3.3 Inclusion complexes and hydrophobic assembly of starch excipients 15
1.5 Conclusions 17
References 17
1.1 The concept of self-assembling
Self-assembling can be defined as the capacity of certain molecules, macromolecules,
or composite materials to associate themselves and to form complexes and/or net-
works or other structures with novel properties. Some of these are particularly useful
in technological and biomedical applications. The self-assembling process can occur
at the molecular (including macromolecular) level and as a supramolecular organiza-
tion (Lehn, 1988, 1990, 1993, 1995; Phlip, 1996).
Molecular self-assembly is omnipresent in nature and has generated new approaches
in biomedicine, biotechnology, nanotechnology, polymer fields, and, recently, phar-
maceutical formulation, particularly in drug delivery. It is a spontaneous organization
of molecules under thermodynamic equilibrium conditions into a more stable struc-
ture that is stabilized by arrangements through noncovalent weak (Whitesides et al.,
1991; Ball, 1994), but numerous, hydrogen associations, ionic bonds, and van der
Waals interactions based on chemical complementarity and structural compatibility.
Their huge number can generate rapid and stable assembling of excipient matrices.
Some of these aspects are discussed in this chapter, but they are presented in more
detail in Chapters 2–5.
1

Controlled Drug Delivery 2
The self-assembling process can occur:
1. By association (with themselves and/or with different structures) via various types of
interactions (hydrogen associations, van der Waals forces, hydrophobic/stabilization, ionic
interactions, click noncovalent recognition)
2. By inclusion/complexation (structure A will include structure B), such as inclusion of com-
plexes of starch (clathrates), like iodine blue inclusion complexes of starch (known since
the early 1930s) or of cyclodextrins (Loftsson and Duchêne, 2007), and the recently studied
Rotaxanes with various oligomers (Ariga et al., 2008).
Self-assembled structures are largely discussed in relation to particular types of
excipients and in relation to drug delivery processes in other chapters. This section
aims only to define various types of interactions and to briefly discuss their possible
involvement in self-assembled organization of excipients.
1.1.1 The concept of self-assembling by association/interaction
processes
Macromolecular systems can markedly increase their size by covalent links between
different components via cross-linking (such as chains of polyacrylamide cross-linked
by the N,N′-bisacrylamide cross-linker, to produce a tridimensional material) (Sairam
et al., 2006; Kopeček and Kopečková, 2010).
In contrast, the origin of self-assembling is related to the ability of certain (macro)
molecules to interact noncovalently with (macro)molecules of the same type or dif-
ferent types, generating aggregates or composite materials.
This kind of assembling resulting in aggregation or reciprocal stabilization
between similar or different molecular items (structures or sequences) can be con-
sidered self-assembling by association. Numerous macromolecules (polysaccharides
or synthetic polymers) used as pharmaceutical excipients exhibit a strong capacity
to structure the pharmaceutical forms and/or to modulate the drug release because
of their assembling properties. This structuring ability resides, in most cases, in the
self-assembling capacity of polymeric excipients that is exerted through noncovalent
(hydrogen bonding, van der Waals forces, π–π interactions, and/or ionic) stabiliza-
tion. An understanding of such supramolecular assemblies will create tools for drug
conceptors to optimize drug formulations in terms of drug release profiles, pill shapes,
and their stability in physiological fluids.
1.2 The nature of forces and types of interactions
involved in self-assembly of macromolecules
Because there are various types of interactions involved in self-assembling processes,
the nature of the forces involved will modulate the variety of structural organiza-
tion for different matrices. Thus, for each material, the various shapes and sizes of
different forms that can be obtained can rely on molecular or supramolecular self-
assembly. These different interactions can be involved in association and stabilization

The concept of self-assembling and the interactions involved 3
of carbohydrates, proteins, nucleic acid, lipids or other materials of natural, synthetic,
or semisynthetic origin.
The self-assembly concept is strongly related to supramolecular chemistry (Lehn,
1988, 1990, 1993, 1995). The same forces inducing the stabilization of molecular
assembling are involved in supramolecular organization, but with the contribution of
a larger number of interactions and with the involvement of structural complemen-
tarity and recognition phenomena. Some aspects of supramolecular assembling are
discussed in Chapter 6 (protein associative interactions), and related materials for
implants and stents are discussed in Chapter 7.
These associations can be classified in terms of types of interactions involved in
self-stabilization, as follows:
1. Ionic stabilization
2. Dipole–dipole interactions
a. Ion–dipole and ion-induced dipole forces
b. Hydrogen bonding
3. π–π interactions
4. Van der Waals forces
a. Keesom (permanent dipole) force
b. Debye (induced dipole) force
5. Hydrophobic associations
Details of these forces and their roles in self-assembling can be found in the work
by Ege (2003).
In terms of relative strength, these interaction forces can be classified as shown in
Table 1.1.
Knowledge of such interactive forces is important because it allows formulators
to anticipate possible (desired or undesired) excipient–excipient or drug–excipient
interactions.
Ionic bonds: Among the noncovalent bonds, the electrostatic interactions are
robust and can form rapidly polyelectrolyte complexes when anionic macromolecules
(i.e., carboxylic polymers) are treated with cationic (i.e., polyamines) macromol-
ecules. Ionic self-assembly is presented in Chapter 4.
Hydrogen bonding: Hydrogen bonding is an interaction between polar molecules
in which hydrogen (H) is bound to a highly electronegative atom, such as oxygen (O),
nitrogen (N), sulfur (S), or fluorine (F).
In 2011, an IUPAC Task Group recommended a more adequate definition, as follows:
The hydrogen bond is an attractive interaction between a hydrogen atom from a
molecule or a molecular fragment X–H in which X is more electronegative than H
and an atom or a group of atoms in the same or a different molecule in which there
is evidence of bond formation.
A typical hydrogen bond may be presented as X–H⋯Y–Z, where the dots denote
the bond and X–H denotes the hydrogen bond donor (Arunan et al., 2011).
Hydrogen association is involved in stabilization of water, biological macro-
molecules (proteins, carbohydrates, nucleic acids), and several synthetic polymers

Controlled Drug Delivery 4
such as polyvinyl alcohol (PVA) and polyethylene glycol (PEG). The hydrogen of a
functional group (hydroxyl, ‒OH; carboxyl, ‒COOH; amino, ‒NH
2) can interact with
other different functional groups (hydroxyl, carbonyl ‒C═O, amine, amide, etc.).
Different groups of the same molecule can be involved in more than one hydrogen
bond, and thus dissociation energy can range between 10 and 100 kcal/mol. The
hydrogen associations are stronger than the van der Waals interactions, but weaker
than covalent or ionic bonds. The huge number of hydrogen bonds can strongly
stabilize water and aqueous fluids and provide particular characteristics to materials
such as polysaccharides (starch, chitosan, cellulose and derivatives), proteins, nucleic
acids able to generate abundant interchain hydrogen bonding, and matrix stabilization
leading to particularly stable structures (i.e., cellulose, chitosan, PVA). The hydrogen
attractions can be intramolecular (between parts of a same molecule) or intermolecu-
lar (Lehn, 1988, 1990).
Intramolecular hydrogen bonding participates in the stabilization of double-
stranded DNA (deoxyribonucleic acids) and of secondary and tertiary structures of
proteins. It also plays an important role in the structure of polymers and synthetic
(PVA) and natural (starch, chitosan, cellulose, agar, zein, albumin) polymers.
Dipole–dipole interactions: These are electrostatic interactions between perma-
nent dipoles in molecules that tend to align in order to increase attraction (reducing
potential energy). Examples of a dipole–dipole interaction can be that between polar
molecules, such as hydrogen chloride (HCl), carboxylic acids (i.e., acetic acid), and
amino acids. The positive end of a polar molecule will attract the negative end of
the other molecule and influence its position. Polar molecules have a net attraction
between them.
Ion–dipole and ion-induced dipole forces: These are similar to dipole–dipole and
induced dipole interactions, but they involve ions instead of only polar and non-polar
molecules.
Such types of interactions (Figure 1.1) are frequent at the excipient level (par-
ticularly ionically charged macromolecular excipients, i.e., polycarboxylates as
Eudragit
®
) or in drug–excipient or drug–drug interactions (or of all of these).
Ion-induced dipole forces consist of ions and non-polar molecules interacting.
Regarding dipole-induced dipole forces, the charge of the ion causes distortion of the
electron distribution on the non-polar molecule.
Table 1.1 Relative strength of
different associative bonds
Bond type Dissociation energy:
kcal/mol (Ege, 2003)
Ionic bonds 300–400
Hydrogen bonds 12–16
Dipole–dipole 0.5–2
Van der Waals forces <1

The concept of self-assembling and the interactions involved 5
Van der Waals forces: These are considered totality of intermolecular forces and
represent the sum of the attractive or repulsive interactions between molecules (or
between sequences of macromolecule), including forces between two permanent
dipoles (Keesom force) or between a permanent dipole and a corresponding induced
dipole (Debye force) or between two instantaneously induced dipoles (London dis-
persion forces).
Van der Waals forces are relatively weak compared with covalent bonds, but they
play a fundamental role in supramolecular organization in polymer chemistry and in
nanotechnology.
Intermolecular forces of attraction or repulsion between neighboring partners
(macromolecules or macro-ions) are weak compared with the intramolecular forces.
Hydrophobic interactions: These are often associated with other types of interac-
tions contributing to complex molecular self-assembling structures with water exclu-
sion from certain well-defined locations. Alternation of hydrophobic and hydrophilic
sequences with adequate distributions can generate pharmaceutical emulsions and
suspensions with oral or dermal applications (Nielloud, 2000).
These different types of interactions are the factors that contribute in various ways
to the structure of materials essential for pharmaceutical excipients and for different
biomaterials for medical applications.
1.3 Hydrogels and their role in drug conception
and development
A hydrogel is a three-dimensional network able to absorb large amounts of water
or biological fluids (Langer and Peppas, 2003; Drury and Mooney, 2003; Hoare
and Kohane, 2008; Deligkaris et al., 2010). Hydrogel networks can be obtained by
chemical cross-linking or stabilized by other associative noncovalent assembling
interactions. These hydrogel materials can be dried to obtain the powder for direct
compression to obtain a matrix that, when swollen in gastric or intestinal fluids, will
regenerate hydrogels able to control the drug delivery.
Usually, there are chemical and physical cross-linking methods (Hennink and van
Nostrum, 2002; Xiao, 2013) to prepare hydrogels (Figure 1.2).
+
–
–
–
+
+
+
–
+
–
+
–
+
–
+
–
Dipole–Dipole interactions
δ – δ + δ + δ – δ + δ –
(a)
Dipole–induced dipole
(b)
Momentary dipole– induced dipole
(c)
Figure 1.1 Schematical presentation of various dipole–dipole interactions.

Controlled Drug Delivery 6
Chemical cross-linking consists of reactions between polymer chains with suitable
bifunctional or multifunctional reagents or in polymerization of macromonomers, and
of click reactions between some specific groups of polymers. The reactive groups for
click reactions may exist in a polymer precursor or can be incorporated by function-
alization. The cross-linking agents can have either low or high MW.
Physical cross-linking of polymers involves noncovalent interactions as hydrogen
bonding or as electrostatic attraction between chains or groups with opposite charges,
with advantages in economical, biocompatible, and biodegradable aspects (Coviello
et al., 2007).
Chemically cross-linked starch hydrogels can be obtained by treatment with
bifunctional or multifunctional compounds such as glutaraldehyde, epichlorohy-
drin, tripolyphosphate, and bicarboxylic or tricarboxylic acid (details presented in
Chapter 2). Complex hydrogels can be obtained by association of various compatible
self-assembling materials. For instance, the boron/starch/PVA complex hydrogel with
markedly improved thermal stability (Bursali et al., 2011) can be obtained with vari-
ous cross-linkers.
Starch copolymerized and cross-linked simultaneously with vinyl monomers gen-
erated good superabsorbence and also a matrix for drug delivery systems (Li et al.,
2007; Parvathy and Jyothi, 2012).
Although chemical cross-linking reactions provide good features, some cross-
linkers are considered toxic and processing is often conducted at higher tempera-
tures that are harmful to bioactive substances. Consequently, physical cross-linking
or
or
Functionalization
:
:
:
:
:
:
: –OH, –COOH, –CHO,
–C=C–, –NCO, etc.
–C=C–, –SH, etc.
Chemical cross-linking by reacting
with di-or multifunctional reagent
Chemical cross-linking through
Charged or uncharged groups
Physical junction points
click reaction
Physical cross-linking via
various interactions
Figure 1.2 Chemical (cross-linking or derivatization and click reactions) and physical ways
of assembling of starch-based hydrogels.
From Xiao, 2013—with permission.

The concept of self-assembling and the interactions involved 7
completes the current chemical cross-linking, thus creating an attractive alternative
for biomedical applications. Details are extensively discussed in Chapter 2.
Physical hydrogels can be obtained by simply mixing starch with sodium alginate
and subsequently cross-linking with calcium ions.
Because of the interactions between hydroxyl groups (starch) and amino groups
(chitosan), starch and derivatives (i.e., hydroxyethyl starch) are miscible with chitosan.
1.3.1 Organogels and micelles for drug delivery
An interesting concept developed in late 1990s regarding organogels as semi-solid
systems in which an organic liquid phase is immobilized by a three-dimensional
network composed of self-assembled gelator fibers but it still maintains its liquid
composition; this was generated for new drug delivery with various forms of oral,
transdermal, and other parenteral methods of administration (Vintiloiu and Leroux,
2008). Lecithin organogels are the most investigated for topical delivery of active
agents such as diclofenac. Lecithin is an amphiphilic excipient that presents favora-
ble characteristics for transdermal delivery. Lecithin and oil can enhance permeation.
The incorporation of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) into lecithin
organogels presents the potential to apply analgesics close to the site of action, as in
the case of rheumatism.
Based on the model of lipid-forming membranes crucial to the function of
cells (Alberts et al., 2002), there is high interest in micelles as drug carriers. For
instance, Leroux and team (Satturwar et al., 2007) found that block copolymers of
poly(ethylene glycol) polyacrylate/methacrylate derivatives could self-assemble to
form amphiphilic structures, generating micelles with high loading capacities for
low-soluble candesartan cilexetil and affording its release in a pH-dependent fash-
ion. Ravenelle et al. (2008) described poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-block–poly(d,l-
lactide) copolymers (PVP-PLA) self-assembling and generating micelles with active
agents, such as propofol polymeric micelles that produce anesthesia in rats. Various
types of micelles and their role in drug delivery are discussed in Chapters 2 and 5.
1.4 Self-assembling phenomena in solid dosage forms
The associative forces involved in self-assembly are weak and reversible but numer-
ous, oriented, and affording a certain flexibility before stabilization, allows the possi-
bility to generate, via minor modifications, major changes in structural organizations
and in overall properties of such polymeric excipients. Drug delivery patterns reflect
how the multifunctionality of several excipient materials can be achieved and valor-
ized for pharmaceutical and biopharmaceutical applications.
1.4.1 Hydrogen association and flexibility of chains
An interesting example developed in the late 1990s involved starch: using the same
chemistry, same cross-linking reagent, and same reaction conditions, but slightly
different ratios of cross-linker/polymer, generated huge differences in excipient

Controlled Drug Delivery 8
properties for monolithic tablets (Dumoulin et al., 1998; Lenaerts et al., 1998). Starch
at a low cross-linking degree (cld), such as CL-Starch-6, affords long (up to 24 h)
and sustained release (Lenaerts et al., 1991; Mateescu et al., 1995), whereas a further
minor increase of cld (CL-Starch-11 and CL-Starch-20) totally changed the behavior
of CL-Starch to that of a disintegrant (30–40 s) and binder excipient (Dumoulin et al.,
1994). This occurred by only slightly varying the amount of cross-linker (Figure 1.3).
The cld (i.e., CL-Starch-6, CL-Starch-11, CL-Starch-20) represents the amount of
cross-linker used to reticulate 100 g of polymer. The epichlorohydrin, initially used as
cross-linker, was then changed with phosphorous oxychloride or with sodium trimet-
aphosphate (largely used in food industry), with the same results regarding the effect
of cld on the features of CL-Starch excipients.
In contrast, for many polymers there is a continuous relationship between the
cld and the main characteristics (interchain size, swelling, hydration). An example
is the cross-linked dextran (Sephadex
®
, a known chromatographic material type)
(Hagel, 2001); at increasing cld, continuous decrease of swelling and of water
regain were found. Similar behavior is present in many other materials such as
agarose (Sepharose
®
), cellulose, polyacrylamide-bisacrylamide, and polystyrene-
divinyl-benzene (Kazakevich and LoBrutto, 2007). PVA was the first material for
which we have noticed non-monotonous dependencies of these properties on the cld
(Mateescu et al., 1984); high amylose starch was the second (Lenaerts et al., 1991;
Mateescu et al., 1995).
0
5
10
15
20
25
01 02 03 04 0
Other polymers
CL-Starch-6
sustained release
Cross-linking agent / polymer (g/100g)
Drug release time(h) CL-Starch-20
binder-disintegrant
Figure 1.3 Drug release time from monolithic tablets with cross-linked starch and
hypothetical assembling of various cross-linking degrees.

The concept of self-assembling and the interactions involved 9
The understanding at that time was that such non-monotonous dependencies
occur for materials in which both hydrogen associations and flexibility of chains are
determinant for the main characteristics of these polymers. Then, these particular
properties of starch were studied more in-depth (Lenaerts et al., 1998; Ispas-Szabo
et al., 2000), mechanistic insights were investigated (Dumoulin et al., 1998), and an
assembling model (Figure 1.4) was hypothesized (Shiftan et al., 2000).
The overall structural hypothesis was that double helices that arise from amylose
branches can be better stabilized at a lower cld that allows enough chain flexibility
and thus enhances self-assembly by hydrogen association (Figure 1.3). At higher cld
(i.e. CL-Starch-20), the hydrogen association is not allowed at a similar extension, but
cross-linking between chains of amylose and amylopectin occurs at a higher density.
This will limit chain flexibility and decrease hydrogen bonding (Ispas-Szabo et al.,
2000). Furthermore, this will expose hydroxyl groups acting as binder in the solid
state and as a fast disintegrant in dissolution fluids (Dumoulin et al., 1994). The fast
hydration of hydroxyl groups may keep granules insoluble (because of cross-linking),
but not the shape of the tablet, which is rapidly disintegrated (Cartilier et al., 1997).
These drastically different properties obtained with the same type of treatment (but a
different ratio of reagents) fit well with the concept of multitask excipients (Mateescu
et al., 1995; Cartilier et al., 1997). Starch was known as material generating binder
excipients (Trubiano et al., 1985) that was commercialized by Kargill Inc. and by
Colorcon Inc. (Shailendra et al., 2012); disintegrant excipients such as sodium starch-
glycolate (carboxymethyl-starch) cross-linked under the trademarks of Primojel
®

(Bolhuis et al., 1994) and—commercialized by DFE Pharma or Explotab
®
(Pahwa
and Gupta, 2011) commercialized by JRS Pharma. Another sodium carboxymethyl
starch is GLYCOLYS
®
, which is produced by Roquette Pharma. All these materials
based on carboxymethyl starch are considered to be superdisintegrants.
Self-assembly double helix
(a) OH
+
solution
(c) Wash
(d) Rapid drying
(e) Hydratation of tablet
(b) H
2C–CH–CH
2Cl
O
––
AmyloseAmylopectin
+
Figure 1.4 Self-assembly double-helix formation on hydration of cross-linked high amylose
starch. The black dots show amylose grafted to amylopectin.
From Shiftan et al. (2000)—with permission.

Controlled Drug Delivery 10
The drastic change in behaviour of CL-Starch was intriguing, and understanding the
mechanism of drug release or for fast release will definitely serve the formulators to elab-
orate concepts or to better valorise, adapt or improve the current formulation procedures.
The huge differences in the cross-linked starch (CL-Starch) at different cld have been
ascribed to the capacity of starch to generate assembled structures, mostly controlled by
hydrogen associations. These self-assembling aspects have been extended to other starch
derivatives and to other polymeric materials such as chitosan (Le Tien et al., 2003), algi-
nate (Le Tien et al., 2004a,b), PVA (2004) and other types of self-assembling such as ionic
(Mulhbacher et al., 2001; Calinescu et al., 2005, 2007, 2012; Calinescu and Mateescu,
2008; Mateescu et al., 2006) and hydrophobic (Le Tien et al., 2003) stabilizations.
1.4.2 Ionically stabilized excipients
Carboxymethylation is the substitution (mechanism SN1) of part of the hydroxyl
groups (i.e., of glucose units) with anionic carboxymethyl (CM) groups, which
improve the hydrophilicity of starch, cellulose, or other polycarboxylic excipients.
The carboxyl groups of such excipients respond diversely to different pH values of
gastric acidity and to neutral or slightly alkaline pH values of intestinal and colonic
media (mechanisms and release profiles are discussed in Chapter 2). They are proto-
nated and more compact in gastric acidity and are deprotonated and ionized in neutral
pH values in the intestinal tract, leading to hydration, erosion, and accelerated release.
If the target delivery is the colon, then the formulation should contain modulators (i.e.,
chitosan). In the intestinal lumen, the carboxylic groups are ionized and they can eas-
ily associate with the amino groups of chitosan in a type of click ionic association with
CM-Starch:chitosan (Assaad et al., 2012), currently known as polyelectrolyte compl-
exation (PEC). Such self-assembling associations of PEC are discussed in Chapter 4.
1.4.2.1 Two-speed self-assembled monolithic devices
Carboxylated materials (alginate, starch, cellulose) can interact with multivalent cati-
ons by complexation. This phenomenon is also known as ionotropic gelation or ionic
stabilization.
When gelified as microspheres or compressed as monolithic dosage forms, the car-
boxyl polymer complexed with multivalent cations presented greater hydration or water
absorption capacity than their sodium or potassium salts or were not ionized at all (Le
Tien and Mateescu, 2013). Furthermore, such an ionic-polymer complex with Ca
2+
was
described as mechanically stable at any pH value (gastric acid or intestinal media); when
associated in formulation with a disintegrating agent (i.e., povidone) and with a modu-
lating agent, it formed a matrix able to deliver an active principle at different speeds. Fast
release was first, followed by a sustained release for at least 6 h or more. This approach
was called “two release rates” or 2RR (Le Tien and Mateescu, 2013) and seems useful
for delivery of anti-inflammatory agents (i.e., ibuprofen), with fast release for pain-relief
followed by sustained release to maintain the anti-inflammatory action and pain relief.
Carboxylic excipients are considered to generate a stable matrix in gastric acid
(pH < 3). Initially under sodium or potassium carboxylate (‒COO
−
Na
+
), salt forms;

The concept of self-assembling and the interactions involved 11
in gastric acidity, they will be protonated into carboxylic acid (‒COOH) groups that
are stabilized via several polar interactions, thus limiting or decreasing hydration
(Assaad and Mateescu, 2010). The release profile observed with those matrices had
low speed at first (because of protonation), and then, in intestinal fluid, the carboxyl
(‒COOH) is deprotonated and ionized (‒COO
−
), with relatively fast release.
In contrast, in the 2RR system, the carboxyl polymer complexed with multivalent
cations (Ca
2+
) in gastric acidity will still possess higher hydration within the matrix,
maintaining the tablet integrity and allowing the dissolution of active principle,
whereas the disintegrating agent contributes to the initial fast release. Simultaneously
with the fast delivery of a limited amount of the active principle, the carboxyl groups
involved in complexation with multivalent cations are progressively protonated,
thereafter inducing the formation of a stable matrix that slows the release of the active
principle. In the intestinal environment, the matrix is gradually deprotonated, forming
carboxylate, which can interact with the modulating agent (e.g., glucosamine), thus
controlling the release of the active principle at a slower rate.
There are commercial formulations affording two release rates for various
active agents formulated as a bilayer, such as certain forms of acetaminophen (i.e.,
Tylenol
®
). Muscle aches and body pain caplets have a first layer dissolve quickly to
relieve pain fast and a second layer that is time-released to provide extended relief
for the day. With the Ca
2+
-induced assembly of carboxylated excipients such as car-
boxymethyl starch (CM-Starch) providing the release of the active principle in two
rates (2RR), the novelty is that they can be formulated as monolithic devices (Le Tien
and Mateescu, 2014), thus differing in the current biphasic or multilayer tablets. The
modulating agents (a pharmaceutically accepted compound with amino groups) may
prolong the active principle’s release, inducing self-assembling within the matrix. It
is supposed that the amino-modulating agent (i.e., polyvinylpyrrolidone, glucosamine
and its salts, choline, lecithin, phosphatidylcholine, or amino acids such as lysine,
tyrosine, glutamine) will slow the release of active principle by interacting ionically
or by hydrogen binding with carboxylic groups of the excipient (e.g., CM-Starch or
CM-Cellulose) complexed with Ca
2+
. Once the divalent cation (Ca
2+
) is released,
the amino-modulator will stabilize the carboxylic excipient (self-assembling), thus
prolonging the active principle’s controlled release.
In line with the concept of “minor alterations–major changements” in this text-
book, an example is the case of change in chitosan self-stabilization by hydrogen
associations, via mild alterations induced by chitosan N-acylation with adequate fatty
acyl chlorides, into a hydrophobic self-assembly (Le Tien et al., 2003).
1.4.3 Hydrophobic stabilization of excipients and drug release
mechanisms
In terms of monolithic devices, hydrophobic self-assembling found for glycol-palmi-
toyl chitosan by Uchegbu (Noble et al., 1999; Martin et al., 2002) and for an acyl-
chitosan (Le Tien et al., 2003) substantially improved drug delivery profiles.
The N-acylation with acyl chlorides of fatty acids of different increasing chain
lengths (C
6–C
16) enhanced the hydrophobic character of chitosan and made important

Controlled Drug Delivery 12
changes in its structural organization. Although unmodified native chitosan (NC)
exhibited a low degree of order (DO) and weak tablet-crushing strength, the chi-
tosan acylated with a short caproyl chain length (C
6) presented similar properties
but significant (maximal) swelling, probably due to a loss of hydrogen association
when compared with the NC (Figure 1.5). Acylation with longer side chains (C
8–C
16)
resulted in higher crushing strength but lower swelling. The best mechanical charac-
teristics and drug release properties were found for palmitoyl (C18) chitosan tablets
(acetaminophen as a tracer). This high stability was ascribed to hydrophobic interac-
tions between side chains in a more organized (Figure 1.5) structure. Infrared spec-
troscopy, X-ray diffractometry of palmitoyl chitosan (PC), and proton NMR analyses
were consistent with a hydrophobic self-assembling model (Le Tien et al., 2003). The
X-ray pattern of NC and of the other N-acylated chitosans showed peaks of low inten-
sity, whereas PC clearly exhibited the highest DO, suggesting important changes; it
seems that these hydrophobic interactions can enhance the stability and participate
in a self-assembled network organization. Good mechanical behavior was observed
for CC- and PC-based tablets on exposure to phosphate buffer (pH 7.2), maintaining
their integrity for 24 h. No change of volume was noted for PC tablets. This behavior
suggests higher stability for longer acyl chains, with totally different properties.
The chitosan derivative with short acyl chains (i.e., CC) exhibited marked swelling
(two-fold to three-fold of initial volume), creating a hydrogel texture. The conditions
can be summarized as not enough hydrogen bonding and not yet hydrophobic-stable.
With the increase of acyl chain lengths, this capacity to hydrate was gradually lost,
probably because of greater hydrophobicity, leading to very low swelling for OC,
MC, and PC tablets.
30
25
20
15
10
5
0
02468 10 12 14 16
0
1
2
3
Acyl chain length (Carbon number)
Crushing strength (
, kp)
Order degree ()
Swelling volume (
, mL/g)
Figure 1.5 DO and mechanical properties of native and acylated chitosan with side acyl
chains of various lengths.
From Le Tien et al. (2003)—with permission.

The concept of self-assembling and the interactions involved 13
Concerning the release kinetics, although the NC tablets rapidly disintegrated
(t
90%~1 h), those based on acylated chitosans remained intact in aqueous medium,
with relatively short release times (t
90%~4–6 h) for OC and MC tablets (approximately
12 h for CC) and a longer release (30 h) for PC. Drug dissolution kinetics showed
longer release times for higher degrees of functionalization, that is, from 24 h (45%
substitution) up to 90 h (for 69% substitution), suggesting PC excipients as interesting
candidates for oral and subdermal pharmaceutical applications. This could be attrib-
uted to a hydrophobic barrier limiting access of water and dissolution of the drug.
According to Siepmann and Peppas (2001), among the three primary mechanisms
of release control (erosion, diffusion, and swelling followed by diffusion), erosion
may take place via hydration of the bulk, with the polymer being slowly degraded
starting from the periphery of the tablet. In the case of PC excipients, diffusion was
thought to be the release mechanism, despite the unhydrated matrix for the PC tab-
lets. In contrast, in the case of CC hydrogel-forming tablets, the release mechanism
appeared controlled by swelling followed by diffusion (Le Tien et al., 2003). For the
PC, the X-ray diffraction indicated a structure with a pronounced DO, totally differing
from that of NC (believed to be essentially characterized by hydrogen bonding). The
two hypothetic structures are schematically presented in Figure 1.6, with the model of
NC stabilized by hydrogen associations (Figure 1.6A). However, for the PC, the pal-
mitoyl arms seem involved in a self-assembling structure stabilized by hydrophobic
interactions (Figure 1.6B). A higher degree of substitution would generate increasing
hydrophobic interactions and enhance the stability following a “hydrophobic self-
assembling” model. For tablets formulated with PC, the relatively high drug loading
(up to 60% of acetaminophen) could be of interest for further development of dosage
forms of smaller size that could be useful for implant applications to deliver antibiot-
ics, steroids, peptide hormones, and contraceptives.
(A)
(B)
Hydrogen
bonding
Hydrophobic
interactions
Figure 1.6 Schematic presentation of network stabilization for NC (A) and PC (B).
From Le Tien et al.—with permission.

Controlled Drug Delivery 14
1.4.3.1 The concept of self-assembling by inclusion processes
Inclusion complexes with a V-helix form of starch have been known for more than
60 years (i.e., the blue clathrate of iodine), and those with linear alcohols have been
known since the 1990s (Brisson et al., 1991; Buléon et al., 1984; Le Bail et al., 1995;
Whittam et al., 1989). Different complexes of Vh amylose with fatty acids have been
obtained (Biliaderis and Galloway, 1989; Godet et al., 1995a, 1993) and a model of
inclusion of the aliphatic part of monoacyl lipids in the cavity of Vh amylose was
proposed (Godet et al., 1995b). It consists of a six-fold left-handed helix repeating at
0.80 nm, in which the complexing agent is included.
1.4.3.2 Inclusion complexes of starch with fatty bioactive agents
A novel approach to formulate highly hydrophilic bioactive agents was proposed by
first grafting an aliphatic chain onto the hydrophilic molecule, and then assembling
this lipophilized agent by trapping its aliphatic chain into the helical cavity (Lorentz
et al., 2012). This approach allowed, for instance, formulation of chlorogenic acid
(5-caffeoylquinic acid)—a hydrophilic phenolic compound with antioxidant proper-
ties provided by its previous lipophilization as palmitoyl chlorogenic acid and com-
plexation of the acyl chain by the Vh starch. Inclusion of monoacyl lipids and those
of various smaller ligands, such as alcohols or flavor compounds, is an assembling
process in which the small included molecules are able to induce the formation of
left-handed amylose single helices, generating stable assemblies.
There is a major interest in omega-3 oil, a lipidic bioactive agent acting as an
antioxidant. This product is currently commercialized in capsule form, which pre-
sents relatively low omega-3 content and limited stability. A solid dosage form of
omega-3 oil was proposed by Le Tien et al. (2014) based on the CM-Starch excipient
able to form an inclusion complex with the oil and to generate stable structures using
a powder or tablet matrix that can control omega-3 delivery. Carboxymethyl-Starch
(CM-Starch) was found to maintain a V-helical structure (Assaad and Mateescu,
2010; Lemieux et al., 2010). The helical structure of CM-Starch was considered
a key element allowing stabilization of omega-3 and its release in intestinal fluid.
Physical evaluation, X-ray diffraction data, and iodine probes (Friciu et al., 2013)
suggested that omega-3 oils including diglyceride and triglyceride forms were mostly
incorporated into the single helix V-form of CM-Starch. The X-ray diffraction analy-
sis showed that omega-3 can play an important role in enhancing the order degree
for the CM-Starch matrix. Based on this premise, a hypothetical structure for the
CMS/omega-3/gelatin complex was proposed (Le Tien et al., 2014). It is supposed
that monoglycerides, diglycerides, and triglycerides can be included in the V-type
helix structure contributing to a kind of internal hydrophobic self-assembling. Thus,
omega-3 can play the role of bioactive agent to be delivered and also can act as a
stabilizer. Furthermore, the CMS/omega-3/gelatin excipient can behave as a stabilizer
and protector of other active principles that can be associated with the formulation.
In that case, omega-3 can protect lipophilic compounds susceptible to oxidation (i.e.,
vitamins, antibiotics, and antiviral and antitumor agents).

The concept of self-assembling and the interactions involved 15
The processing consists of a spray-drying procedure to obtain a stable omega-3/
CM-Starch/gelatin powder that can be used to produce monolithic tablets by
direct compression. The gelatin was added to enhance stabilization of the CMS/
omega-3 complex via polar interactions. Furthermore, the CM-Starch matrix includ-
ing omega-3 oil decreased the duration of gastric residence and floatability, favoring
intestinal delivery and increased compliance reducing the fish smell.
1.4.3.3 Inclusion complexes and hydrophobic assembly
of starch excipients
For certain drugs expected to act locally in the colon, there is a need for delivery
devices to be able to limit the gastric or upper intestinal systemic absorption (which
will decrease effectiveness and generate side effects). There are various delayed
release systems that are currently commercialized; most of them are based on pH-
dependent release, which is sensitive to gastrointestinal pH variation. This pH sensi-
tivity can induce some less controlled release patterns due to individual differences in
terms of gastric and/or intestinal pH values from one subject to another, thus generat-
ing some risks for certain medications.
A novel self-assembled excipient consisting of fatty agents located in the inner
hydrophobic cavity of carboxymethyl starch (CMS) was introduced for various pur-
poses (Friciu et al., 2013). The fatty agent for complexation was, for example, lecithin
(phosphatidylcholine), which is an ester of phosphatidic acid (L-1,2-diacyl-glycero-3-
phosphate) with choline (Figure 1.7).
In contrast to Vh able to form starch including single-chain fatty acids (Godet et al.,
1995), CM-Starch appeared able to complex lecithin with the two-acyl chains of the
phosphatidylcholine (Friciu et al., 2013) and even tri-acyl omega-3 (Le Tien et al.,
2014). A possible explanation of this difference in the V-helix of starch is the presence
of external carboxylic groups (i.e., at C6) of CM-Starch that can be hydrated and thus
exert a kind of dilatation of the inner hydrophobic cavity, which may complex two or
even three fatty chains. In addition to this inclusion assembly, the complex CM-Starch/
lecithin may be self-assembled by a kind of hydrophobic stabilization (Figure 1.8), as
in case of N-acylated chitosan (Figure 1.6). Self-assembled CM-Starch/lecithin can
involve, beyond inclusion complexes, ionic interactions between negatively charged
carboxylic groups of CM-Starch and positively charged quaternary nitrogen (trimethyl
ammonium) of choline residue of another lecithin (not included in the V-helix of
OC H
3
CH
3
CH
3
N
+
P
O
ROO O
OOO
R'
R, R' = fa tty acid residues
Figure 1.7 Structure of lecithin (phosphatidylcholine).

Random documents with unrelated
content Scribd suggests to you:

takaisin keskustaan. Taistelun ulkomuoto muuttui kokonaan, sillä nuo
keveät lippukunnat muodostivat nyt ikäänkuin kujan, jonka keskelle
husaarit hurjassa vauhdissa lensivät, ajaen edellään miehiä ja
hevosia, murskaten ja pusertaen kuoliaaksi mitä eteen sattui. Ulvoen
ja karjuen pakenivat kasakat mäkeä pitkin kaupunkia kohti. Jos
Wierszulin sivusta olisi voinut päästä yhtymään Poniatowskin
sivustaan, niin olisivat kasakat joutuneet saarroksiin ja
perinpohjaisen tuhon omiksi. Kuitenkaan eivät Wierszul ja
Poniatowski voineet saada aikaan tätä yhtymistä, sillä pakenevien
hyökyaallot olivat liian voimakkaat ja sentähden he vain iskivät
sivuilta, kunnes kädet hakkaamisesta puutuivat.
Nuori Krywonos, vaikka olikin miehuullinen ja hurja kasakka,
kadotti nyt kokonaan päänsä, sillä hän oli huomannut, että hänen
täytyi asettaa oma kokemattomuutensa sellaista johtajaa vastaan
kuin ruhtinas. Muiden etunenässä kääntyi hän kaupunkia kohti.
Pakenevan sattui sivustasta huomaamaan likinäköinen herra Kuszel.
Heti kannusti hän hevosensa ja iski sapelillaan nuorta kasakkaa
kasvoihin. Hän ei kuitenkaan saanut häntä surmatuksi, sillä
leukahihna pidätti miekanterän. Krywonos sai ainoastaan haavan ja
lannistui entistä enemmän.
Tätä tehdessään oli Kuszel sentään vähällä menettää henkensä,
sillä samassa hetkessä syöksyi hänen kimppuunsa Burdabut, johtaen
Kalnikin rykmentin jätteitä.
Kaksi kertaa oli hän koettanut tehdä vastarintaa husaareille, mutta
kaksi kertaa oli hänen täytynyt ikäänkuin yliluonnollisen voiman
torjumana ja lyömänä peräytyä muiden mukana. Vihdoin oli hän,
saatuaan joukkonsa jäännökset järjestykseen, päättänyt iskeä
Kuszeliin sivultapäin ja tunkeutua hänen rakuunojensa läpi

avonaiselle kentälle. Ennenkuin hän kuitenkaan kykeni murtamaan
rakuunojen rivejä, oli kaupungille ja mäelle johtava tie painanut
hänet niin kauvas, että nopea pako kävi mahdottomaksi. Husaarit
pidättivät nyt rynnäkön ja alkoivat, taisteltuaan rikki keihäänsä,
hakata miekoillaan. Syntyi sekasortoinen, villi, armoton taistelu ja
mellakka, missä sekä ihmiset että hevoset hioten ja huohottain
kamppailivat. Ruumis kaatui ruumiin päälle, hevosten kaviot
vajosivat hytkiviin ruumiisiin. Siellä täällä ahtautuivat taistelevat niin
likelle toisiaan, ettei ollut tilaa heiluttaa sapelia. Lyötiin
sapelinkahvoilla, veitsillä ja nyrkeillä. Hevoset alkoivat ähkiä. Kuului
jo huutoja: "armahtakaa, ljahit!" Nämä äänet toistuivat yhä
taajemmin, ne miltei voittivat miekkojen kalskeen, raudan
kolahdukset rautaa vastaan, kuolevien korskinan ja kauhean
voihkeen. "Armahtakaa, herrat!" kuului yhä surullisemmin. Mutta
armahduksen välkettä vain ei kuulunut tuon taistelevan ihmisvallin
ylle. Vain tulipalo välkkyi tänne kuin mikäkin aurinko myrskyn
yläpuolella.
Yksin Burdabut kalnikilaistensa etunenässä ei pyytänyt armoa. Kun
ei hänellä ollut riittävää tilaa taistella, teki hän itselleen tilaa puukon
avulla. Ensinnä syöksi hän lihavan herra Dzikin kimppuun ja, iskien
häntä vatsaan, kaatoi hänet hevosen selästä. Tuskin ehti ritari
huutaa: "oi Jeesus!" Hän ei enään noussut kavioiden alta, jotka
tallasivat hänen sisälmyksiään. Nyt oli tullut tilaa ja heti löi Burdabut
sapelilla halki Sokolskin sekä kypärän että pään. Sitte kaatoi hän
maahan herra Pryjamin ja herra Certowiczin hevosineen. Tila tuli yhä
avarammaksi. Nuori Zenobiusz Skalski löi häntä päähän, mutta sapeli
luiskahti hänen kädestään ja kosketti vain lappeellaan. Burdabut
puolestaan iski häntä vasemmalta nyrkillään kasvoihin, tappaen
hänet siihen paikkaan. Kalnikilaiset seurasivat johtajaansa iskien ja
tikareillaan hakaten. "Noita, noita!" huusivat husaarit. "Rauta ei

pysty häneen, hän on hullu mies!" Burdabut riehui, vaahto viiksissä
ja silmissä vimma. Vihdoin huomasi hän Skrzetuskin, tunsi hänet
upseeriksi, koska hänellä oli husaaritakki vain toisessa hihassa, ja
syöksyi häntä kohti.
Kaikki pidättivät henkeään ja keskeyttivät taistelun katsellakseen
näiden molempien kauheaa taistelua. Jan herraa ei ollut peloittanut
huuto "noita!" mutta viha riehui hänen sielussaan, kun hän näki
ympärillään näin paljon hävitystä. Hammasta purren syöksyi hän
raivoten Burdabutia vastaan. Alkoi sellainen taistelun temmellys, että
hevosetkin nousivat takajaloilleen. Rauta kalskahteli rautaa vastaan
ja yhtäkkiä lensi kasakan sapeli puolalaisen miekan iskusta
kappaleiksi. Näytti jo siltä, ettei mikään mahti enään voi pelastaa
Burdabutia, kun hän äkkiä hypähti ja tarttui herra Skrzetuskiin sillä
tavalla, että molemmat näyttivät muodostavan yhden ruumiin.
Puukko välkkyi husaarin kurkulla. Nyt näytti varma kuolema jo
olevan Skrzetuskin silmien edessä, sillä hän ei enään voinut lyödä
miekallansa. Nopeana kuin salama päästi hän aseensa, joka riippui
hihnassa, ja tarttui kädellään Burdabutin käteen. Hetkisen hytkivät
nuo kaksi kättä ilmassa, mutta rautainen oli varmaan herra
Skrzetuskin puserrus, koska kasakka ulvahti kuin susi. Kaikkien
nähden putosi samassa veitsi hänen puutuneista sormistaan niinkuin
jyvä tähästä. Silloin päästi herra Skrzetuski hänen puserretun
kätensä ja painoi tuon kauhean miehen otsan satulannastaa vastaan,
samalla siepaten vasemmalla kourallaan nuijan vyöltään ja
läjähyttäen kerran ja toisen. Kasakan rinnassa korahti ja hän putosi
hevosen selästä.
Sen nähdessään päästivät kalnikilaiset voihkivan huudon ja
syöksyivät kostamaan hänen kuolemaansa. Samassa hetkessä

ryntäsivät kuitenkin husaarit heidän kimppuunsa ja tuhosivat joka
miehen.
Husaarivallin toisessa päässä ei taistelu kuitenkaan herjennyt
hetkeksikään, sillä siellä oli tungos vähempi. Siellä raivosi
miekkoineen herra Longinus, olkapäällään Anusian nauha.
Seuraavana päivänä katselivat upseerit hämmästyksellä näitä
paikkoja, osoitellen toisilleen käsien mukana pois hakattuja
olkapäitä, otsasta leukaan halkaistuja kalloja ja kauhealla tavalla
kahtia lyötyjä vartaloja, kokonaista tietä ihmis- ja hevosruumiita, ja
kuiskasivat toisilleen: katsokaa, tämä on Podbipientan jälkeä. Itse
ruhtinaskin katseli ruumiita ja vaikka hän seuraavana päivänä oli
erinäisten uutisten johdosta suuresti huolissaan, ei hän voinut olla
ihmettelemättä, sillä tuollaisia iskuja ei hän vielä ollut eläessään
nähnyt.
Taistelu oli kuitenkin jo alkanut kallistua loppua kohti. Raskas
ratsuväki syöksyi uudestaan eteenpäin, ajaen edellään niitä
zaporogilaisrykmenttejä, jotka olivat olleet suojassa mäen alla.
Lopuksi katkaisivat Kuszelin ja Poniatowskin lippukunnat pakenevilta
paluutien. Saarrettuina puolustautuivat nämä epätoivoisasti, kaatuen
viimeiseen mieheen, mutta kuolemallaan vapauttivat he toisia, sillä
kun Wierszul kaksi tuntia myöhemmin hovitatariensa etunenässä
ensimäisenä marssi kaupunkiin, ei hän enään tavannut sillä
ainoaakaan kasakkaa. Vihollinen oli käyttänyt hyväkseen pimeyttä,
sade kun oli sammuttanut tulipalon, nopeasti lähtenyt kaupungista,
ottanut mukaansa tyhjät vankkurit, siirtynyt joen toiselle puolelle,
hävittänyt sillat takaansa ja vain kasakoille ominaisella nopeudella
muodostanut vaunuleirin. Ne muutamat kymmenet aatelismiehet,
jotka linnoituksessa olivat pitäneet puoliaan, olivat nyt päässeet
vapaiksi. Ruhtinas antoi Wierszulille tehtäväksi rangaista niitä

kaupunkilaisia jotka olivat liittyneet kasakoihin, ja marssi itse
eteenpäin. Mutta vaunuleiriä ei hän voinut valloittaa ilman tykkejä ja
jalkaväkeä. Vihollinen oli polttamalla sillat voittanut aikaa, koska joen
yli saattoi päästä vain kauvempana olevia tokeita myöten, ja
poistunut niin nopeasti, että ruhtinaan ratsuväen väsyneet hevoset
tuskin olisivat saattaneet sitä saavuttaa. Kasakat eivät kuitenkaan,
niin kuuluisia kuin olivatkin puolustustaidostaan vaunuleireissä, nyt
puolustautuneet niin urhoollisesti kuin tavallisesti. Kauhea tieto siitä
että itse ruhtinas ajaa heitä takaa, oli nähtävästi vienyt heiltä
rohkeuden niin että he täydellisesti epäilivät pelastumistaan. Ja
varmaan olisi heidän viimeinen hetkensä jo koittanutkin, sillä herra
Baranowski oli koko yön kestäneen pommituksen jälkeen valloittanut
heiltä neljäkymmentä vankkuria ja kaksi tykkiä, jollei Kiowan
vojevoda olisi vastustanut takaa-ajon jatkamista ja vetänyt takaisin
väkeänsä. Sen johdosta syntyi hänen ja ruhtinaan välillä kiivas
väittely, jonka monet rykmentinpäällikötkin kuulivat.
— Miksikä te nyt, kysyi ruhtinas, — tahdotte jättää vihollisen
rauhaan, kun taistelussa niin päättäväisesti soditte häntä vastaan?
Tämän aamun epäröimisellä menetätte kunnian, jonka illalla
saavutitte.
— Herra ruhtinas, vastasi vojevoda, — en tiedä mikä henki teissä
asuu, mutta minä olen lihaa ja luuta ja tarvitsen työn jälkeen lepoa,
samoin minun mieheni. Aina niinä käyn vihollista vastaan niinkuin
tänäänkin, jos hän tekee vastarintaa, mutta lyötyä ja pakenevaa
minä en aja takaa.
— Mutta he ovat kuin ovatkin lyötävät viimeiseen mieheen!
huudahti ruhtinas.

— Ja mitäs hyötyä siitä on? sanoi vojevoda. — Kun me olemme
saaneet nuo tuossa lyödyiksi, niin tulee vanha Krywonos, polttaa,
hävittää ja surmaa, niinkuin hän teki Strzyzawkassa, ja meidän
vimmastamme saavat koston onnettomat ihmiset.
— Oo, minä näen jo, huusi ruhtinas vihoissaan, — että te, niinkuin
kanslerikin ja muutamat päälliköt, kuulutte rauhan kannattajiin, jotka
sovitteluilla tahtoisivat sammuttaa kapinan. Jumalan avulla siitä
kuitenkaan ei tule mitään niin kauvan kuin minä pidän sapelia
kourassani.
Siihen lisäsi Tyszkiewicz:
— Minä en kuulu mihinkään puolueeseen, vaan Jumalalle, sillä
minä olen vanha ja tulen pian seisomaan hänen edessänsä. Älkää
siis ihmetelkö, jollen tahdo, että liian suuri, sisällisessä sodassa
vuodatettu veren taakka olisi painamassa minua… Jos herra ruhtinas
on pahoillaan siitä ettei hän tullut valtakunnan sotavoimien
sijaispäälliköksi, niin sanon siihen: vaikkakin tämä toimi
oikeudenmukaisesti olisi kuulunut niin urhoolliselle miehelle, oli
sittenkin parempi, että kävi niinkuin kävi, sillä muuten olisi tämä
kapina ja sen mukana tämä onneton maa hukkunut vereen.
Jeremin juppiterimaiset kulmakarvat vetäytyivät kokoon, hänen
kurkkunsa pullistui ja silmistä alkoi singota sellaisia salamoja, että
kaikki läsnäolevat kävivät levottomiksi vojevodan puolesta. Samassa
lähestyi kuitenkin nopein askelin herra Skrzetuski ja sanoi:
— Teidän ruhtinaallinen armonne, on tullut tietoja vanhasta
Krywonosista.

Ruhtinaan huomio kääntyi heti toisaalle ja hänen suuttumuksensa
vojevodaan heikkeni. Hänen eteensä tuotiin neljä miestä, joista kaksi
oli vanhaa, kunnianarvoisaa pappia. Nähdessään ruhtinaan
heittäytyivät nämä polvilleen hänen eteensä.
— Pelasta, ruhtinas, pelasta! toistelivat he, kurottaen häntä kohti
käsiään.
— Mistä te olette? kysyi ruhtinas.
— Me olemme Polonnesta. Vanha Krywonos on saartanut linnan ja
kaupungin. Jollei sinun sapelisi riipu hänen kaulansa yllä, niin
hukumme me kaikki.
Ruhtinas lausui:
— Minä tiedän, että Polonneen on paennut paljon ihmisiä, mutta
enimmäkseen vähävenäläisiä, kuten minulle on ilmoitettu. Ansioksi
Jumalan edessä teille on, ettette ole liittyneet kapinaan, vaan
nousseet vastarintaan ja pysyneet uskollisina äidillenne, Puolan
valtakunnalle. Kunhan vain en teidän puoleltanne saisi kokea
sellaista petosta, jommoista sain kokea Niemirowissa.
Mutta sanantuojat vannoivat kaikkien taivaan pyhien olentojen
kautta, että he odottavat ruhtinasta pelastajanaan ja ettei minkään
petoksen ajatus hetkeksikään olisi voinut johtua heidän mieleensä.
He puhuivatkin totta, sillä Krywonos, joka oli lähettänyt heitä vastaan
viisikymmentä tuhatta miestä, oli vannonut tuhoavansa heidät juuri
siksi, että he vähävenäläisinä eivät liittyneet kapinaan.
Ruhtinas lupasi heille apua. Koska hänen päävoimansa kuitenkin
olivat Bystrzykissä, täytyi hänen odottaa niitä. Lohdutetuin mielin

läksivät lähettiläät. Mutta ruhtinas kääntyi Kiowan vojevodan puoleen
ja sanoi:
— Suokaa anteeksi, herra vojevoda, huomaan jo itsekin, että
täytyy jättää pikku-Krywonos rauhaan ja lähteä ahdistamaan isä-
Krywonosia. Nuorempi saattaa kauvemmin odottaa hirttonuoraansa.
Toivottavasti ette jätä minua tässä uudessa yrityksessä.
— Tietysti en, vastasi vojevoda.
Samassa kajahtivat torvet, ilmoittaen lippukunnille, jotka olivat
lähteneet vaunuleiriä kohden, että niiden on palattava. Täytyi
myöskin levätä ja antaa hevosten levähtää. Illansuussa saapui
Bystrzykistä kokonainen divisiona, ja sen mukana herra Stachowicz,
joka tuli Braclawin vojevodan luota. Ihastuneena kirjoitti herra Kisiel
ruhtinaalle, että tämä on toinen Marius, joka pelastaa isänmaan
perikadon partaalta. Hän puhui kirjeessään ilosta, jonka ruhtinaan
tulo Dnieperin takaa oli herättänyt kaikissa sydämissä ja toivotti
hänelle yhä uusia voittoja. Vasta kirjeen lopulla tuli ilmi varsinainen
syy siihen, että hän oli tarttunut kynään. Siinä ilmoitti Brusilowin
herra, että neuvottelut ovat alkaneet ja että hän itse muiden
komisariusten mukana lähtee Bialocerkiewiin, toivoen pysäyttävänsä
Chmielnickin liikkeet ja saavansa hänet tyydytetyksi. Lopuksi pyysi
hän ruhtinaalta, ettei tämä ennen neuvottelujen alkua kovin
ahdistaisi kasakkoja, vaan mikäli mahdollista lakkauttaisi sotatoimet.
Jos ruhtinaalle olisi ilmoitettu, että koko hänen Dnieperin-takainen
alueensa on tuhottu ja kaikki linnat hävitetyt maan tasalle, niin ei se
olisi koskenut hänen sydämeensä niin kipeästi kuin tämä kirje.
Tilaisuudessa olivat läsnä herra Skrzetuski, herra Baranowski, herra
Zacwilichowski, molemmat Tyszkiewiczit ja Kierdejt. Ruhtinas peitti

käsillään silmänsä ja taivutti päänsä taaksepäin, ikäänkuin nuoli olisi
sattunut hänen sydämeensä.
— Häpeä, häpeä! Jumala, anna minun mieluummin sortua kuin
nähdä tällaista tapahtuvan.
Syvä hiljaisuus vallitsi läsnäolevien joukossa. Ruhtinas jatkoi:
— Minä en enään tahdo elää tässä valtakunnassa, sillä tänään on
minun täytynyt sitä hävetä. Kasakkain ja talonpoikain laumat ovat
upottamaisillaan isänmaan vereen. Pakanakunnan kanssa yhdessä
ovat ne kääntyneet omaa äitiänsä vastaan. Hetmanit ovat lyödyt,
armeijat tuhotut, maahan tallattuna on kansan kunnia, majesteetti
on häväisty, kirkot poltetut, papit ja aateli surmattu, naiset raiskatut.
Ja miten vastaa valtakunta näihin turmion tekoihin ja tähän
häpeään, jota ajatellessaankin esi-isämme olisivat kuolleet? Se
vastaa pettäjän, häpäisijänsä kautta, että se alkaa neuvottelut
pakanain liittolaisen kanssa ja lupaa hänelle tyydytystä. Oi hyvä
Jumala, anna kuoleman tulla, sillä me emme voi elää tässä
maailmassa, me jotka tunnemme isänmaan häväistyksen ja olemme
valmiit panemaan alttiiksi päämme sen puolesta.
Kiowan vojevoda vaikeni, mutta Braclawin alituomari herra
Krzysztof lausui:
— Herra Kisiel ei edusta valtakuntaa. Mutta ruhtinas huomautti:
— Älkää puhuko minulle herra Kisielistä, sillä minä tiedän varsin
hyvin, että hänen takanaan on kokonainen puolue. Hänen kanssaan
samaa mieltä ovat: primas, valtakunnan esipiispa, kansleri, ruhtinas
Dominik ja monet ylimykset, jotka nyt interregnumin aikana hoitavat
valtakunnan hallitusta ja edustavat sen majesteettia, tai oikeammin

sanoen häpäisevät sitä suuren kansan arvolle sopimattomalla
heikkoudella, koska tällaista tulta ei ole lupa sammuttaa
neuvotteluilla, vaan verellä, sillä parempi on ritarikansan sortua kuin
katalasti alentua ja koko maailmassa herättää ylenkatsetta itseään
kohtaan.
Ja ruhtinas peitti jälleen käsillään silmänsä. Hänen surunsa ja
tuskansa oli siinä määrin liikuttava, että päälliköt vaivoin pidättivät
esiintunkevat kyyneleensä.
— Herra ruhtinas, rohkeni vihdoin herra Zacwilichowski lausua, —
heiluttakoot he kieltänsä, me heilutamme edelleenkin miekkaa.
— Totta tosiaan, vastasi ruhtinas, — sydän pakahtuu, kun
ajattelee, mitä tässä nyt on tehtävä. Mehän läksimme, hyvät herrat,
tänne, kun kuulimme isänmaan uhkaavasta turmiosta, läksimme läpi
palavien metsien ja upottavien soiden, nukkumatta, syömättä,
pannen liikkeelle viimeisetkin voimamme pelastaaksemme äitimme
tuhosta ja häpeästä. Kätemme ovat työstä puuduksissa, nälkä
kiertää sisälmyksiämme, haavojamme kirvelee, mutta me emme
välitä näistä vaivoista, kunhan vain voimme pitää kurissa vihollisen.
Minulle sanotaan, että minun olisi pitänyt tulla sotajoukkojen
sijaispäälliköksi — päättäköön koko maailma, ovatko ne jotka tämän
päällikkyyden ovat saaneet arvokkaammat. Minä otan Jumalan ja
teidät todistajikseni, etten minä enempää kuin tekään, palkinnon ja
korkeiden arvojen toivossa vuodata vertani, vaan puhtaasta
isänmaanrakkaudesta. Vaan mitä ilmoitetaankaan meille nyt, kun me
olemme menehtymäisillämme? Ilmoitetaan, että herrat Varsovassa ja
herra Kisiel Huszczassa miettivät mitä tarjottaisiin viholliselle sen
tyydyttämiseksi! Häpeä, häpeä!
— Petturi Kisiel! huusi herra Baranowski.

Tämän kuullessaan nousi herra Stachowicz, vakava ja rohkea
mies, kääntyi Baranowskiin päin ja sanoi:
— Olen Braclawin herra vojevodan ystävä ja hänen edustajansa,
en salli että häntä täällä nimitetään petturiksi. Hänenkin hapsensa
ovat murheesta valjenneet ja hänkin palvelee isänmaataan parhaan
ymmärryksensä mukaan, erehtyen ehkä, mutta rehellisesti.
Ruhtinas ei kuullut tätä vastausta, sillä hän oli vaipunut suruunsa
ja mietteisiinsä. Baranowskikaan ei uskaltanut hänen läsnäollessansa
käydä riitelemään, vaan tuijotti teräksisin katsein herra
Stachowicziin, ikäänkuin hän olisi tahtonut sanoa: "kyllä me vielä
tapaamme toisemme", ja laski kätensä miekan kahvalle. Sillävälin oli
Jeremi kuitenkin havahtunut mietteistään ja lausui synkästi:
— Tässä ei ole muuta neuvoa kuin joko rikkoa kuuliaisuutta
vastaan — sillä hehän nyt muodostavat esivallan kuninkaanvaaleihin
asti —, tai uhrata isänmaan kunnia, jota työmme on tarkoittanut…
— Kuuliaisuuden puutteesta johtuu kaikki paha tässä
valtakunnassa, lausui Kiowan vojevoda arvokkaasti.
— Sallimmeko siis, että isänmaata häväistään? Jos meille
huomenna sanotaan, että meidän on nuora kaulassa mentävä Tuhaj-
bejn ja Chmielnickin luo, niin teemmekö senkin kuuliaisuuden
nimessä?
— Veto, lausui Braclawin alituomari herra Krzysztof.
— Veto, toisti herra Kierdej.
Ruhtinas kääntyi rykmentinpäälliköidensä puoleen:

— Puhukaa te, vanhat soturit, sanoi hän. Herra Zacwilichowski
virkkoi:
— Herra ruhtinas, olen seitsemänkymmenen vuoden vanha, olen
rehellinen vähävenäläinen, olen ollut kasakkakomisarius ja
Chmielnicki on kutsunut minua isäkseen. Minun siis pitäisi pikemmin
puhua neuvottelujen puolesta. Mutta jos minun on valittava häpeä
tai sota, silloin vielä haudan partaallakin sanon: sota.
— Sota! toisti herra Skrzetuski.
— Sota, sota! toisti kymmenkunta ääntä, niiden joukossa herra
Krzysztof, herrat Kierdej, Baranowski ja melkein kaikki läsnäolevat.
— Sota, sota!
— Tapahtukoon teidän sanojenne-mukaan, vastasi vakavana
ruhtinas ja löi komentonuijallaan herra Kisielin avonaista kirjettä.

KAHDESTOISTA LUKU.
Päivää myöhemmin, kun sotajoukot olivat pysähtyneet Rylcowiin,
kutsui ruhtinas herra Skrzetuskin luokseen ja sanoi:
— Joukkomme ovat heikot ja väsyneet ja Krywonosilla on
kuusikymmentä tuhatta miestä, ja hänen joukkonsa kasvaa päivä
päivältä, sillä rahvasta tulvii lakkaamatta hänen luokseen. Kiowan
vojevodaan ei myöskään voi luottaa, koska hän pohjaltaan kuuluu
rauhanpuolueeseen ja vain vastahakoisesti seuraa minua. Meidän
täytyy kuin täytyykin jostakin saada apujoukkoja. Nyt olen kuullut,
että lähellä Konstantynowia on kaksi rykmenttipäällikköä, Osinski,
joka komentaa kuninkaallista kaartia, ja Korycki. Ottakaa
suojaksenne sata hovikasakkaani ja lähtekää viemään näille herroille
minulta kirjettä, jossa pyydän heitä kiireesti ja viivyttelemättä
tulemaan luokseni, koska parin päivän perästä ryntään Krywonosia
vastaan. Te suoritatte kaikki tehtävät paremmin kuin muut, siksi
lähetän teidät, ja asiani onkin tärkeä.
Herra Skrzetuski kumarsi ja lähti jo samana iltana menemään
Konstantynowia kohti, voidakseen yöllä kulkea huomaamattomana.
Joka suunnalla kierteli Krywonosin tiedustelijoita tai rahvaanjoukkoja,
jotka väijyivät metsissä ja teillä, ja jotta ei tapahtuisi viivytystä, niin

oli ruhtinas käskenyt välttämään taistelua. Ääneti kulkien saapui
herra Skrzetuski Wisowaty-Stawille ja tapasi siellä molemmat
päälliköt. Hän iloitsi suuresti heidät nähdessään. Osinskilla oli
erinomainen, ulkomaiseen malliin harjoitettu rakuunakaarti ja
saksalaisia. Koryckilla taas oli vain saksalaista jalkaväkeä, ne olivat
melkein pelkästään kolmenkymmenvuotisen sodan aikaisia
veteraaneja, niin oivia ja peloittavia sotilaita, että ne päällikkönsä
kädessä toimivat kuin yksi ainoa miekka. Molemmat rykmentit olivat
lisäksi erinomaisesti varustetut ja niillä oli runsaasti ampumavaroja.
Kuullessaan että lähdetään ruhtinaan luo, päästivät sotamiehet
ilohuutoja, sillä he ikävöivät taistelua ja tiesivät, ettei sitä lajia toisen
komennon alla tarjota niin viljalti. Onnettomuudeksi antoivat
rykmentinpäälliköt kuitenkin kieltävän vastauksen, he olivat nimittäin
molemmat ruhtinas Dominik Zaslawskin alaisia ja heille oli annettu se
nimenomainen käsky, etteivät he saa liittyä Wisniowieckiin. Turhaan
selitti heille herra Skrzetuski millaisen kunnian he voisivat saavuttaa
palvellessaan sellaista johtajaa, ja minkä suuren palveluksen he
tekisivät maalle. Rykmentinpäälliköt eivät suostuneet, vaan
huomauttivat puolestaan, että kuuliaisuus on sotaväen ylin laki ja
velvollisuus. Sen he kyllä lisäsivät, että saattaisivat liittyä
ruhtinaaseen, jos heidän rykmenttiensä pelastus sitä vaatisi.
Alakuloisena sai herra Skrzetuski niin ollen lähteä paluumatkalle,
tietäen kuinka kipeästi tämä uusi pettymys tulee koskemaan
ruhtinaaseen, jonka joukot todella olivat uupuneet marsseista,
alituisista taisteluista, yksityisten joukkueiden kurittamisesta ja
lakkaamattomasta valvomisesta, sekä nälästä ja levon puutteesta.
Melkein mahdotonta oli tällaisissa olosuhteissa mitellä voimia
kymmentä kertaa lukuisemman vihollisen kanssa. Herra Skrzetuski
huomasi selvään, että sotatoimet Krywonosia vastaan näin ollen
väkisinkin pitkistyvät, sotajoukon täytyy saada pitempi lepo ja

odottaa uusien veresten aatelisjoukkojen tuloa. Mieli näiden
ajatusten vallassa lähti herra Skrzetuski kasakkainsa etunenässä
taivaltamaan takaisin ruhtinaan luo. Paluuretken täytyi tapahtua
ääneti, varovasti ja vain öiseen aikaan, täytyi karttaa Krywonosin
tiedustelijoita ja noita lukuisia irtonaisia joukkueita, joita liikkui
kaikkialla ja joihin kuului kasakoita ja rahvasta. Usein ovat ne varsin
voimakkaita ja saattoivat harjoittaa väkivaltaa koko seudulla,
polttaen herraskartanoja, surmaten aatelia ja ottaen kiinni mänteillä
kulkevia pakolaisia. Skrzetuski pääsi onnellisesti Baklajn ohi ja tuli
Mszyniecin metsiin, jotka olivat hyvin tiheät ja täynnä petollisia
rotkoja. Onneksi suosi matkaa nyt pitkien sateiden jälkeen kaunis
sää. Oli ihana heinäkuun yö, kuu ei paistanut, mutta taivas oli
täynnä tähtiä. Sotamiehet kulkivat kapeaa metsäpolkua, oppainaan
Mszyniecin metsänvartiat, jotka olivat luotettavaa väkeä ja
erinomaisesti tunsivat metsänsä. Ympärillä vallitsi syvä hiljaisuus,
vain kuivien oksien ritinä niiden joutuessa kavioiden alle, katkaisi sitä
tuontuostakin. Yhtäkkiä sattui herra Skrzetuskin ja sotamiesten
korviin jokin kaukainen, laulua muistuttava hyminä, jonka huudot
silloin tällöin katkaisivat.
— Seis, sanoi herra Skrzetuski hiljaa, pysähdyttäen sotamiehet. —
Mitä siellä on?
Vanha metsänvartia likeni häntä ja sanoi:
— Herra, siellä on mielipuolia, ne kuljeskelevat nyt metsässä ja
huutavat. Kauhu on tehnyt heidät hulluiksi. Eilen me tapasimme
eräänkin aatelisnaisen, joka käveli, katseli mäntyjä ja huusi: "lapset,
lapset!" Nähtävästi olivat talonpojat tappaneet hänen lapsensa. Hän
tuijotti meihin ja alkoi voihkia niin sydäntäsärkevästi, että jalkamme

vapisivat kun sitä kuuntelimme. Sanotaan sellaisia olevan paljon,
täällä pitkin kaikkia metsiä.
Vaikka herra Skrzetuski olikin peloton ritari, niin kävi väristys
hänen lävitseen kiireestä kantapäähän asti.
— Mutta se taitaakin olla suden ulvontaa? Kaukaa on vaikea
eroittaa mitä se on.
— Mitä vielä, hyvä herra, nyt ei metsissä ole susia, ne ovat kaikki
menneet kyliin, niillä on siellä yllin kyllin ruumiita.
— Kauheita aikoja, sanoi ritari, — jolloin sudet asuvat kylissä ja
metsissä ulvovat mielipuolet. Jumala, Jumala!
Hetken perästä vallitsi taasen täysi hiljaisuus, kuului vain tavallinen
humina honganlatvoissa. Pian nuo kaukaiset kaiut kuitenkin taasen
alkoivat kuulua, tällä kertaa vahvistumistaan vahvistuen.
— Hei, virkkoi metsänvartia yhtäkkiä, — tuntuu siltä kuin siellä olisi
suurempikin joukko ihmisiä. Jääkää te, herrat, tähän tai menkää
hiljaa eteenpäin. Minä käyn toverini kanssa katsomassa.
— Menkää, sanoi herra Skrzetuski, — me jäämme tänne
odottamaan.
Metsänvartiat katosivat ja viipyivät poissa tunnin ajan. Herra
Skrzetuski alkoi jo käydä kärsimättömäksi, jopa epäillä, että hänelle
hankitaan jotakin ansaa, kun mies vihdoin sukelsi esiin pimeydestä.
— On siellä, sanoi hän, lähestyen Skrzetuskia.
— Kuka?

— Kapinallisia talonpoikia.
— Onko niitä paljonkin?
— Noin kaksisataa.
— En tiedä, herra, mitä nyt olisi tehtävä. He ovat juuri siinä
rotkossa, jonka läpi on mentävä. Siellä palaa tuli, vaikkei sen välke
voi näkyä, se kun on niin alhaalla. Vartioita ei heillä ole, heitä voi siis
kyllä lähestyä kaaripyssyn kantaman päähän.
— Hyvä, sanoi herra Skrzetuski, kääntyi sotamiestensä puoleen ja
jakeli käskyjä kahdelle vanhemmalle.
Yhtäkkiä alkoi joukko liikkua eteenpäin nopeasti, mutta niin ääneti,
että vain oksien ritinä ilmaisi sen kulkevan. Ei kilahtanut kannus
kannusta vastaan, ei kalskahtanut sapeli, hevoset, opetettuina
hiipivään käyntiin ja salaisiin hyökkäyksiin, kulkivat sudenaskelin,
korskumatta ja hirnumatta. Saavuttuaan paikalle, missä tie teki
äkillisen mutkan, huomasivat sotamiehet heti edempänä tulia ja
häämöittäviä ihmishahmoja. Nyt jakoi herra Skrzetuski miehensä
kolmeen osastoon, joista yksi jäi paikalleen, toinen läksi kulkemaan
pitkin rotkon syrjää sulkeakseen rotkon vastapäisen suun, ja kolmas
astui ratsujen selästä, ryömiäkseen vatsallaan eteenpäin ja
asettuakseen rotkon reunalle aivan talonpoikien yläpuolelle.
Herra Skrzetuski, joka oli keskimäisessä osastossa, katsahti nyt
alas ja näki aivan silmiensä edessä, kahden tai kolmensadan
askeleen päässä, koko leirin: oli sytytetty kymmenkunta nuotiota,
mutta ne eivät palaneet täydellä liekillä, sillä kunkin päällä riippui
kiehuva ruokakattila. Savun ja keitetyn lihan haju tuli selvästi herra
Skrzetuskin ja sotamiesten sieraimiin. Patojen ympärillä seisoskeli ja

makaili talonpoikia, juoden ja jutellen. Muutamilla oli kädessä
viinapullo, toiset nojasivat keihäitä vastaan, joiden teriin oli pistetty,
ikäänkuin voitonmerkiksi miesten, naisten tai lasten poikkihakattuja
päitä. Tulen välke heijastui niiden kuolleisiin silmäteriin ja irvisteleviin
hampaisiin. Sama välke valaisi talonpoikien villejä ja julmia kasvoja.
Tuolla aivan rotkon seinämällä nukkui kymmenkunta heistä,
äänekkäästi kuorsaten, toiset juttelivat, toiset kohentelivat tulia,
joista silloin pärskähti ilmaan kultaisia kipunakimppuja. Suurimman
nuotion ääressä istui, hartiat rotkon seinään ja herra Skrzetuskiin
päin, tanakka vanha vaari, näpäytellen harppua. Hänen ympärillensä
oli puoliympyrään kerääntynyt noin kolmekymmentä kapinallista.
Herra Skrzetuskin korviin kuuluivat seuraavat sanat:
— Hei, vaari, laula kasakka Holotasta.
— Ei, huusivat toiset, — Marusia Bohuslawkasta!
— Hiiteen Marusia, huusivat useimmat äänet. — Laula Potokin
herrasta!
"Vaari" kosketti kieliä, rykäisi ja alkoi laulaa:
Pysähdy ja käänny, katso kaikkialla mikä ihme suuri: erot
on nyt poissa, yhdenvertaisia rikas, köyhä juuri. Hallitseehan
meitä oikeudessansa itse maailman luoja, vääryydet hän
korjaa, ylpeät hän kaataa, hän se köyhää suojaa.
Siinä ukko hetkeksi keskeytti laulunsa ja huoahti. Hänen
esimerkkiään noudattaen huokailivat myöskin talonpojat. Yhä
useampia talonpoikia kokoontui hänen ympärilleen — mutta herra
Skrzetuski, vaikka tiesikin kaikkien miestensä olevan valmiina, ei

antanutkaan merkkiä ryntäykseen. Tämä hiljainen yö, palavat
nuotiot tuossa, villit ihmishahmot ja kesken jäänyt laulu herra Mikolaj
Potockista, tämä kaikki herätti ritarissa kummallisia ajatuksia,
kummia tunteita, herätti kaihon, josta ei hän voinut tehdä tiliä
itselleen. Hänen sydämensä haavat, jotka eivät vielä olleet ehtineet
parantua, avautuivat, syvä suru menetetystä menneisyydestä,
kadotetusta onnesta, sen hiljaisista ja rauhallisista hetkistä, ahdisti
häntä. Hän vaipui heltyneenä ajatuksiinsa, mutta ukko lauloi
edelleen:
Pysähdy ja käänny, ihmettä katso, sotilas hurja. Temmellät
turhaan, kaikki nyt muuttuu, onnesi nurja kaatavi sun ja
kohta jo omaan sorrut sa miekkaan, tuumasi ylpeät haihtuvat
kaikki kuin vesi hiekkaan.
Vaari herkesi taasen laulamasta. Samassa luiskahti erään
sotamiehen käden alta kivi, alkaen ritisten vieriä alaspäin. Muutamat
talonpojat varjostivat nyt kädellä silmiään ja rupesivat katselemaan
ylöspäin, metsää kohden. Silloin huomasi herra Skrzetuski hetken
tulleen, laukaisi pistolinsa ja ampui keskelle joukkoa.
— Lyö, surmaa! huusi hän ja kolmekymmentä sotamiestä ampui
melkein talonpoikia silmiin ja syöksyi ammuttuaan, sapelit kädessä,
salaman nopeudella alas rotkon rinnettä, pelästyneiden ja
hämmentyneiden kimppuun.
— Lyö, surmaa! kaikui rotkon toiselta suulta.
— Lyö, surmaa! kaikui villisti vastaan rotkon vastaiselta suulta.
— Jeremi, Jeremi!

Hyökkäys oli niin odottamaton ja pelästys niin kauhea, että
talonpojat, vaikka asestettuina, eivät tehneet juuri ensinkään
vastarintaa. Kapinallisten leirissä oli kerrottu, että Jeremi pahan
hengen avulla saattaa olla ja tapella yhtaikaa monessa paikassa. Ja
nyt tuo nimi, pudoten keskelle joukkoa joka ei aavistanut mitään,
aivan kuin paholaisen nimi todella löi aseet heidän käsistään.
Sitäpaitsi ei keihäitä ja viikatteita, olisi voinut käyttääkään näin
ahtaassa paikassa. Siksipä talonpojat, työnnettyinä kuin
lammaslauma rotkon vastakkaiselle seinämälle, saaden siinä
sapeliniskuja otsaan ja kasvoihin, lyötyinä ja tallattuina ojentelivat
käsiään kauhusta hulluina ja koettivat käydä kiinni leppymättömään
teräkseen, mutta menehtyivät. Hiljainen metsä kajahteli kauheasta
melusta. Muutamat talonpojat koettivat päästä pakoon kiipeämällä
ylös jyrkkää seinämää, mutta turhaan raatelivat he siinä käsiään,
sillä pian putosivat he sapelien teriin. Muutamat kuolivat tyyninä,
toiset ulvoivat armoa, muutamat peittivät käsillään kasvonsa, kun
eivät he tahtoneet katsoa silmiin kuoleman hetkeä. Toiset taas
heittäytyivät kasvoilleen maahan. Mutta yli sapelien kalskeen ja
kuolevien voihkinan kuului yhä hyökkääjien ääni: "Jeremi, Jeremi!"
— huuto, joka nostatti hiukset pystyyn talonpoikien päässä ja teki
kuoleman heille kahta kauheammaksi.
Vaari läjähytti harpullaan yhtä sotamiehistä niin että tämä pyörähti
kumoon, toista hän tarttui käteen torjuakseen sapeliniskua, ja mylvi
kaiken aikaa kauhuissaan kuin aarniohärkä.
Kun toiset huomasivat tämän, juoksivat hekin lyömään häntä,
mutta silloin riensi herra Skrzetuski paikalle ja huusi:
— Ottakaa hänet elävänä!

— Seis! mylvi vaari, — minä olen aatelismies. Loquor latine! En ole
mikään vaari. Seis, sanon teille, ryövärit ja lurjukset, tammanvarsat.
Vaari ei kuitenkaan ollut ehtinyt lopettaa litaniaansa, kun
Skrzetuski katsahti häntä silmiin ja huudahti niin että rotkon seinät
kajahtivat:
— Zagloba!
Ja yhtäkkiä heittäytyi hän kuin villipeto hänen kimppuunsa, painoi
sormet hänen olkapäihinsä, vei kasvonsa hänen kasvojaan vastaan
ja huusi, ravistaen häntä kuin höyhentä:
— Missä on ruhtinatar, missä on ruhtinatar?
— Elää, on terveenä ja turvassa! huudahti ukko vastaan. — Mutta
päästäkää minut, piru vieköön; pihdeistänne, ihanhan te puserratte
minusta hengen.
Ritarin, jota eivät orjuus, haavat, tuska tai hirveä Burdabut olleet
voineet kukistaa, lamautui nyt kuullessaan onnellisen sanoman.
Hänen kätensä vaipuivat, hänen otsalleen puhkesi hiki, hän putosi
polvilleen, peitti kasvot käsillään ja jäi, nojaten päätään rotkon
seinää vastaan, siihen äänettömäksi. Kaikesta päättäen hän kiitti
Jumalaa.
Loputkin onnettomista talonpojista olivat nyt hakatut maahan.
Kymmenkunta virui köysiin sidottuna leirissä, ne oli määrä jättää
pyövelin käsiin kiusattaviksi tunnustusta varten, muut makasivat
kuolleina maassa. Taistelu oli tauonnut, melu laannut. Sotamiehet
kokoontuivat nyt johtajansa ympärille, mutta kun he näkivät hänet
polvillaan kallion juurella, katselivat he, häntä levottomina, epäillen,

että hän ehkä oli haavoitettu. Mutta hän nousi ja hänen kasvonsa
olivat niin kirkkaat, että olisi luullut aamuruskon koittaneen hänen
sielussaan.
— Missä ruhtinatar on? kysyi hän Zaglobalta.
— Barissa.
— Onko hän turvassa?
— Sehän on mahtava linna, joka ei pelkää mitään hyökkäystä. Hän
on rouva Slawoszewskin ja nunnien hoidossa.
— Ylistys olkoon Jumalalle kaikkivaltiaalle! sanoi ritari ja hänen
äänessään värisi syvä heltymys. — Antakaa minulle kätenne,
sydämeni pohjasta kiitän teitä.
Äkkiä hän kääntyi sotamiesten puoleen.
— Onko vankeja paljonkin?
— Seitsemäntoista, vastasivat sotamiehet. Herra Skrzetuski
virkkoi:
— Minua on kohdannut suuri ilo ja minä tahdon armahtaa. Heidät
saa päästää vapaiksi.
Sotamiehet eivät olleet uskoa korviansa. Sellaista tapaa ei
tunnettu
Wisniowieckin sotajoukoissa. Skrzetuski rypisti kulmakarvojaan.
— Heidät saa päästää vapaiksi, toisti hän. Sotamiehet poistuivat,
mutta hetken perästä kääntyi vanhempi esauli takaisin ja sanoi:

— Herra luutnantti, he eivät rohkene lähteä.
— Ovatko he päästetyt köysistä?
— Ovat.
— Jätämme heidät sitte tänne ja nousemme itse ratsun selkään.
Puoli tuntia myöhemmin liikkui retkikunta jälleen ääneti kapealla
polulla. Kuukin nousi ja sen pitkät valkoiset solmut tunkivat metsän
sisään asti, valaisten salaperäiset pimennot. Herra Zagloba ja
Skrzetuksi, jotka ratsastivat joukon etunenässä, keskustelivat.
— Kertokaa minulle kaikki mitä vain tiedätte, sanoi Skrzetuski —
Te siis riistitte hänet Bohunin käsistä?
— Niin, minä juuri. Ja lähtiessä minä vielä käärin sen roiston kallon
niin ettei hän pääsisi huutamaan.
— Te menettelittekin totta tosiaan niinkuin piti. Mutta mitenkäs te
saitte hänet Bariin?
— Siitä olisi paljonkin kerrottavaa, mutta paras säästää ne toiseen
kertaan, sillä minä olen julmasti fatigatus ja kurkkuni on aivan
kuivunut, kun on pitänyt laulaa moukillle. Eikö teillä ole mitään
juotavaa?
— Onhan minulla kenttäpullo täynnä viinaa. Kas tuossa.
Herra Zagloba tarttui läkkiseen pulloon ja vei sen huulilleen.
Seurasi pitkä pulputus. Mutta herra Skrzetuksi joka
kärsimättömyydessään ei saanut odotetuksi sen loppumista, jatkoi
kyselyään:

— Onko hän terve?
— No vielä häntä kysyy, vastasi herra Zagloba, — kuivaan
kurkkuun ovat kaikki juomat terveelliset.
— Mutta minähän kysyn ruhtinatarta.
— Jaa ruhtinatarta. Hän on kuin kauris.
— Kiitos Jumalalle kaikkivaltiaalle. Onko hänen Barissa hyvä olla?
— Ei hänen taivaassakaan olisi parempi. Hänen kauneutensa
tähden vaalivat häntä kaikki. Rouva Slawoszewski rakastaa häntä
kuin omaa tytärtään. Ettekä te voi rukousnauhastannekaan laskea
kuinka moni kavaljeeri siellä rakastuu häneen, mutta hän välittää
niistä yhtä vähän kuin minä nyt tuosta teidän tyhjästä pullostanne,
sillä hänen rakkautensa palaa vain teille.
— Antakoon Jumala hänelle terveyttä, tuolle ihanimmalle, puhui
herra
Skrzetuski iloissaan. — Hän siis muistelee minua?
— Muisteleeko — minäpä sanon teille, etten ymmärrä mistä hän
saa keuhkoihinsa ilmaa kaikkia huokauksiansa varten. Kaikki häntä
vaalivat, varsinkin nunnat, sillä hän on sulollaan kokonaan
valloittanut heidät. Hänhän se minutkin lähetti näille seikkailuretkille,
joilla nyt olen ollut vähällä kadottaa terveyteni, jotta tapaisin teidät
ja saisin tietää, elättekö ja oletteko terveenä. Usein hän jo tahtoi
lähettää sanansaattajiakin luoksenne, mutta kukaan ei ruvennut
sanansaattajaksi. Ja niin minun lopulta kävi häntä sääli, että lähdin
teidän leiriinne. Jollei minulla olisi ollut tuota valepukua, niin olisin

varmaan menettänyt pääni. Mutta talonpojat pitävät minua kaikkialla
laulajavaarina, sillä minä laulankin sangen kauniisti.
Herra Skrzetuski ei ilolta saanut sanaa suustaan. Tuhannet
ajatukset ja muistot täyttivät hänen päänsä. Helena astui hänen
silmiensä eteen ilmielävänä, aivan sellaisena jommoisena hän oli
nähnyt hänet Rozlogissa, viimeisen kerran ennen lähtöään Sicziin:
ihanana, punaposkisena, solakkana, mustat samettisilmät täynnä
sanomatonta lumoa. Skrzetuskista tuntui nyt, että hän näkee hänet
tuossa, että hän tuntee lämmön joka huokuu hänen poskiltaan ja
kuulee hänen suloisen äänensä. Hän muisti heidän kävelynsä
kirsikkatarhassa, hän muisti käen, ja kysymykset, jotka oli sille
tehnyt, hän muisti Helenan kainon hämmennyksen, kun se oli
kukkunut heille kaksitoista poikaa. Hän oli menehtymäisillään, sydän
ikäänkuin raukesi rakkaudesta ja ilosta. Kaikki menneet kärsimykset
olivat vain pisara meressä. Hän ei itsekään ymmärtänyt mikä hänen
oli. Milloin hän olisi tahtonut huutaa, milloin taas langeta polvilleen ja
kiittää Jumalaa, milloin vain muistella ja sitte taas kysellä ja kysellä
loppumattomiin.
Vihdoin hän alkoi uudestaan:
— Hän siis elää, hän on terve?
— Elää, on terve, vastasi herra Zagloba kuin kaiku.
— Ja hän on lähettänyt teidät?
— Hän.
— Onko teillä kirjettä häneltä?
— On.

— Antakaa tänne.
— Se on neulottu kiinni vaatteisiini. Ja nythän on yö, malttakaa
mielenne.
— Minä en voi, näettehän sen itsekin.
— Näen.
Herra Zagloban vastaukset kävivät yhä lyhyemmiksi. Lopulta hän
alkoi nyökytellä päätään, hän nyökäytti kerran, toisen, ja nukahti
vihdoin.
Skrzetuski huomasi, ettei mikään auta ja vaipui mietteisiinsä. Ne
keskeytyivät vasta siitä, että alkoi kuulua töminää, joka ilmaisi
jonkun suuremman ratsastajaosaston nopeaa lähenemistä. Herra
Poniatowskihan sieltä tuli hovikasakkoineen, ruhtinas oli lähettänyt
heidät Skrzetuskia vastaan, peläten että jokin onnettomuus olisi
häntä kohdannut.

KOLMASTOISTA LUKU.
Helposti käsittää millä mielellä ruhtinas otti vastaan tiedon Osinskin
ja Koryckin kiellosta, kun Skrzetuski aamun koittaessa toi sen
hänelle. Kaikki oli siis nyt noussut pystyyn. Vain tuon rautaisen
ruhtinaan suuri sielu saattoi siinä kestää taittumatta, joutumatta
epätoivoon ja avuttomuuteen. Turhaan oli hän siis tuhlannut
jättiläisomaisuutensa sotajoukkojen ylläpitämiseen, turhaan oli hän
riuhtonut kuin leijona verkossa, turhaan oli hän katkaissut kapinalta
pään toisensa perästä, turhaan näyttänyt miehuuden ihmeitä —
kaikki oli kuin olikin ollut turhaa. Sittenkin oli tullut hetki, jolloin
hänen täytyi tuntea voimattomuutensa, vetäytyä jonnekin kauvas
pois, rauhallisille seuduille, ja jäädä mykkänä katselemaan mitä
Ukrainassa tapahtuu. Ja mikä oli näin herpauttanut hänen voimansa?
Eivät kasakkain miekat, vaan hänen omiensa haluttomuus. Eikö
hänellä, kun hän toukokuussa marssi tänne Dnieperin takaa, ollut
syytä toivoa, että jahka hän ensinnä kotkana ylhäältäpäin iskee
keskelle kapinaa, jahka hän yleisen pelästyksen ja hämmennyksen
vallitessa ensimäisenä nostaa sapelinsa pään päälle, niin koko
valtakunta yhtäkkiä rientää hänen avukseen ja uskoo hänen käsiinsä
voimansa ja rankaisevan miekkansa? Mutta mitä oli tapahtunut?
Kuningas oli kuollut ja hänen kuoltuaan oli ylipäällikkyyden sijaisuus
annettu toisiin käsiin — hän, ruhtinas oli mielenosoituksellisesti

sivuutettu. Siinä ensimäinen Chmielnickille tehty myönnytys. Eikä
ruhtinaan kärsimys ollutkaan siinä ettei hän saanut tuota korkeaa
arvoa, vaan siinä, että tämä tallattu valtakunta jo oli vajonnut niin
syvälle, ettei se enään tahtonut ryhtyä taisteluun elämästä ja
kuolemasta, vaan peräytyy yhden kasakan tieltä ja koettaa
neuvotteluilla pysäyttää hänen röyhkeän kätensä. Machnowkan
voiton jälkeen saapui leiriin yhä huonompia tietoja. Ensinnäkin tuli
sanoma, että herra Kisiel on ryhtynyt neuvotteluihin, sitte että
kapinan aalto jo on vyörynyt Volynian Polesieen, ja vihdoin noiden
kahden rykmentinpäällikön kielto, joka selvään osoitti miten
epäystävällinen ylipäällikönsijainen, ruhtinas Dominik Zaslawski-
Ostrogskin mieliala Wisniowieckiä kohtaan oli. Herra Skrzetuskin
poissaollessa oli leiriin lisäksi saapunut herra Korsz-Zienkowicz
ilmoittamaan, että koko Owruczin maa jo on tulessa. Sikäläinen
hiljainen rahvas ei tahtonut liittyä kapinaan, mutta Krzeczowskin ja
Polksienzycin johtamat kasakat olivat väkivallalla pakoittaneet sen
astumaan riveihinsä. Herraskartanot ja kylät poltettiin, aateliset,
jotka eivät palaneet, surmattiin, muiden muassa vanha herra Jelec,
Wisniowieckin perheen uskollinen palvelija ja ystävä. Ruhtinas oli
suunnitellut, että hän yhdessä Osinskin ja Koryckin kanssa ensin lyö
Krywonosin ja sitte marssii pohjoiseen, Owruczyn suunnalle, sitte
hän pyytää Liettuan hetmanin yhteistoimintaan kanssaan
saadakseen viholliset kahden tulen välille. Mutta kaikki nämä
suunnitelmat raukesivat nyt tyhjiin, kun ruhtinas Dominik oli kieltänyt
molempia rykmentinpäällikköjä auttamasta Wisniowieckia. Lubnien
herra näet ei kaikkien marssien, taistelujen ja vaivojen jälkeen ollut
tarpeeksi voimakas taistelemaan Krywonosia vastaan, varsinkin kun
ei hän varmasti voinut luottaa Kiowan vojevodaan. Sillä sydämeltään
ja mieleltään kuului herra Janusz todella rauhanpuolueeseen. Hän oli
tosin taipunut Jeremin arvovallan ja mahdin edessä, hänen oli tosin

olojen pakosta täytynyt käydä samaa tietä hänen kanssaan, mutta
jota enemmän hän näki Wisniowieckin arvovallan horjuvan, sitä
suurempi halu hänessä heräsi vastustaa ruhtinaan sotaisia pyyteitä,
kuten pian oli käyvä ilmi.
Herra Skrzetuski teki tiliä matkastaan ja ruhtinas kuunteli häntä
vaieten. Kaikki upseerit olivat läsnä ja kaikkien kasvot synkistyivät,
kun he kuulivat että everstit olivat kieltäytyneet. Kaikki silmät
kääntyivät ruhtinaaseen päin, kun hän lausui:
— Ruhtinas Dominik oli siis todella lähettänyt heille kiellon?
— Oli, he näyttivät paperin minulle.
Jeremi nojasi kyynärpäänsä pöytää vasten ja peitti kasvot
kädellään.
Hetken perästä hän sanoi:
— Totta tosiaan, tämä alkaa käydä ylivoimaiseksi. Täytyykö minun
todella toimia aivan yksin, ja sensijaan että minua autettaisiin, saan
vielä osakseni vastuksia. Olisinhan minä voinut mennä maatiloilleni,
vaikkapa aina Sandomiriin asti ja istua siellä rauhassa. Mutta mistäpä
muusta syystä tämän tein, jollen rakkaudesta isänmaahan? Ja kas
tässä nyt palkinto vaivoista, omaisuuden menetyksestä, verestä…
Ruhtinas puhui tyynesti, mutta hänen äänessään värisi sellainen
katkeruus ja tuska, että sääli valtasi kaikkien sydämet. Vanhat
päälliköt, veteraanit Putywlin, Starecin, Kumejkin taisteluista ja
nuoret voittajat viime sodasta katselivat häntä sanomattoman
huolestuneina, sillä he tiesivät, mitä raskasta taistelua tuo rautainen
mies käy itsensä kanssa, kuinka hirveästi hänen ylpeytensä mahtaa
kärsiä niistä nöyryytyksistä, jotka ovat vyöryneet hänen ylitseen.

Hänen, ruhtinaan Jumalan armosta, hänen, Vähävenäjän vojevodan
ja valtakunnan senaattorin, hänen täytyi väistyä tuollaisten
Chmielnickien ja Krywonosien tieltä. Hänen, joka oli melkein hallitsija
ja joka vielä äsken oli ottanut vastaan vieraiden hallitsijoiden
lähettiläitä, hänen täytyi peräytyä kunnian kentältä sulkeutuakseen
johonkin pieneen linnaan odottamaan tulosta sodasta, jota toiset
johtaisivat, tai nöyryyttävistä sovitteluista. Hänen, joka oli luotu
suuria tehtäviä varten, hänen jossa oli voimaa kukistamaan
kapinoitsijat, hänen täytyi nyt tuntea voimattomuutta!
Koko hänen olennossaan kuvastui tällä hetkellä kärsimys ja vaiva.
Hän oli paljon laihtunut, silmät olivat vaipuneet syvälle, hiukset,
mustat kuin korpin siipi, alkoivat harmaantua. Mutta eräänlainen
suuri traagillinen lepo oli laskeutunut hänen kasvoilleen, sillä ylpeys
kielsi häntä ilmaisemasta kärsimystään.
— Haa, tapahtukoon vain niin, sanoi hän. — Me näytämme tuolle
kiittämättömälle isänmaalle, ettemme kykene yksin taistelemaan sen
puolesta, vaan kaatumaankin. Olisin todella mieluummin kuollut
kunniakkaammalla kuolemalla, nimittäin todellisessa sodassa eikä
tällaisessa talonpoikaismelskeessä. Mutta se on kuin onkin nyt
mahdotonta.
— Herra ruhtinas, keskeytti hänet Kiowan vojevoda, — älkää
puhuko kuolemasta, sillä vaikka tosin emme tiedä mitä Jumala on
kullekin meistä määrännyt, niin voi sen tuloon kuitenkin vielä olla
pitkältä. Minä ihailen teidän ruhtinaallisen armonne sotaneroa ja
ritarillista uljuutta, mutten silti voi soimata sijaiskuningasta, kansleria
enkä ylipäällikönsijaista, jos he neuvotteluilla koettavat ehkäistä tätä
sisällistä sotaa. Sillä veljesverihän siinä vuotaa ja kuka tulee

Welcome to our website – the ideal destination for book lovers and
knowledge seekers. With a mission to inspire endlessly, we offer a
vast collection of books, ranging from classic literary works to
specialized publications, self-development books, and children's
literature. Each book is a new journey of discovery, expanding
knowledge and enriching the soul of the reade
Our website is not just a platform for buying books, but a bridge
connecting readers to the timeless values of culture and wisdom. With
an elegant, user-friendly interface and an intelligent search system,
we are committed to providing a quick and convenient shopping
experience. Additionally, our special promotions and home delivery
services ensure that you save time and fully enjoy the joy of reading.
Let us accompany you on the journey of exploring knowledge and
personal growth!
ebookultra.com

Controlled Drug Delivery The Role of Self Assembling Multi Task Excipients 1st Edition M A Mateescu

About This Presentation

Slide Content

Tags

Categories

Download

Quick Actions

Statistics

Related Slideshows

Controlled Drug Delivery The Role of Self Assembling Multi Task Excipients 1st Edition M A Mateescu

About This Presentation

Slide Content

Slide 1

Slide 2

Slide 3

Slide 5

Slide 6

Slide 7

Slide 8

Slide 9

Slide 10

Slide 11

Slide 12

Slide 13

Slide 14

Slide 15

Slide 16

Slide 17

Slide 18

Slide 19

Slide 20

Slide 21

Slide 22

Slide 23

Slide 24

Slide 25

Slide 26

Slide 27

Slide 28

Slide 29

Slide 30

Slide 31

Slide 32

Slide 33

Slide 34

Slide 35

Slide 36

Slide 37

Slide 38

Slide 39

Slide 40

Slide 41

Slide 42

Slide 43

Slide 44

Slide 45

Slide 46

Slide 47

Slide 48

Slide 49

Slide 50

Slide 51

Slide 52

Tags

Categories

Download

Quick Actions

Statistics

Related Slideshows

TLE-9-Prepare-Salad-and-Dressing.pptxkkk

LESSON 1 ABOUT MEDIA AND INFORMATION.pptx

GRADE-8-AQUACULTURE-WEEKQ1.pdfdfawgwyrsewru

Feelings PP Game FOR CHILDREN IN ELEMENTARY SCHOOL.pptx

Jeopardy_Figures_of_Speech_Template.pptx [Autosaved].pptx

Jeopardy_Figures_of_Speech.pptxvdsvdsvsdvsd