Immunologian perusteet: valkosolutyyppien yhteistyö, elinsiirrot, allergia

Immunologiaa

1. 7. Johdatus immuunireaktioiden ihmemaailmaan

Tässä tiedostossa tulen kertomaan yhtä ja toista elimistön puolustusjärjestelmän ja siihen
kuuluvien valkosolujen toiminnasta. Odotettavissa ovat seuraava jutut ja judanssit:

7.1. Valkosolutyypit
7.2. Valkosolutyyppien yhteistyö ja T-soluaktivaatio
7.3. B-soluaktivaatio ja vasta-ainemolekyylien rakenne
7.4. Vasta-aineiden monimuotoisuuden geneettinen selitys
7.5. Klonaalinen valinta eli mikrobi-infektion torjunta käytännön tasolla
7.6. Monoklonaaliset vasta-aineet tieteen palveluksessa
7.7. Elinsiirtoihin liittyviä valkosoluasioita
7.8. B7-signaalit
7.9. Ja vielä yksi huomio
7.10. Lähitarkastelussa T-soluaktivaatio ja MHC-reseptorityypit
7.11. MHC I ja MHCII-reseptorien toimenkuvat ovat erilaiset
7.12. T-solureseptorien rakennevaatimukset
7.13. Sitten rykäys autoimmuunisairauksista
7.14. Allergiat ja elimistömme puolustusjärjestelmä
7.15. Luonnolliset tappajat, Natural Killer Cellsit eli NKC:t
7.16. Dendrosyytit eli dendriittisolut
7.17. Muiskaukset, maiskaukset, pusut eli SMACit
7.18. GFP eli Green Fluorescent Protein

Sinun kannattaa ensin vain lukaista läpi koko aapiseni, jotta saat jonkinlaisen kokonaiskuvan siitä,
mitä on odotettavissa. Myöhemmillä lukukerroilla voit sitten pysähtyä pohtimaan asioita
syvällisemmin. Helli kuitenkin jo ekalla lukukerralla kuvan 35 havainnollistamia käsitteitä:

1) Antigeeni = puolustusreaktion laukaiseva yhdiste (tavallisimmin taudinaiheuttajan sisältämä
proteiini tai sen pieni osa). Tämän voisi muistaa siitä, että ”anti” tarkoittaa torjumista ja ”geeni”
aiheuttajaa.

2) Antibody eli immunoglobuliini eli vasta-ainemolekyyli = Pöpöjen torjuntaan tarkoitettu proteiini
(näitä tuottavat B-valkosolut).

2. Immuunijärjestelmämme on tapana jakaa humoraaliseen (=vasta-ainevälitteiseen) ja
soluvälitteiseen (enkuksi ”cell mediated”) osaan.


7.1. Valkosolutyypit

Kaikki verisolutyyppimme syntyvät luuytimessä sijaitsevien kantasolujen (kaikkikykyisiä ja
erilaistumattomia) jakautuessa tytärsoluiksi. Toisesta tytärsolusta kehittyy verisolu, toinen pysyy
kantasoluna (kuva 36a).

Kuva 35. Käsitteet antigeeni ja
vasta-aine.

3. Luuytimessä
oleva kantasolu
Valmis verisolu (punasolu,
verihiutale, megakaryosyytti,
kaikki valkosolutyypit)
Kantasolu
Verisoluja syntyy luuytimen
kantasolujen jakautuessa.
Jakautumisessa syntyy yksi
verisolu ja yksi uusi kantasolu.
Näin kantasolujen määrä säilyy
vakiona.
B- ja T-solureseptoreiden rakenteesta vastaavien
kromosomijaksojen pilkkominen tapahtuu
vasemmanpuoleisen nuolen kuvaamassa
vaiheessa (siis se geneettinen lotto, josta
kerrotaan kohdassa ”7.4. Vasta-aineiden
monimuotoisuuden geneettinen selitys”).
Kuva 36a. Verisolutyypit syntyvät siten, että luuytimessä
sijaitsevat kantasolut jakautuvat yhdeksi valmiiksi
verisoluksi ja yhdeksi kantasoluksi.





Olen koonnut oheiseen taulukkoon (kuva 36b) tärkeimmät valkosolutyyppimme sekä jokaisen
ryhmän keskeisimmät ominaisuudet. Tämän kaltainen yhteenveto on suureksi avuksi, jos joudut
esim. lääketieteellisissä opinnoissasi aihetta penkomaan. Kirjallisuudessa käytetään usein

4. sekaisin tieteellistä ja suomalaista nimistöä. Samassa tekstissä voi vilahdella välillä valkosolujen
ryhmänimiä, välillä taas tarkasti rajattujen yksittäisten valkosolutyyppien nimistöä. Tuollainen
hyppeleminen hierarkiatasolta toiselle tahtoo aiheuttaa päänsärkyä, ellei jo ennestään osaa
aihepiiriä perusteellisesti, ja kukapa opiskelija sitä osaisi. Kuva 36b on siis käyttökelpoinen
sanakirja silloin, kun haluat tutustua alan kirjallisuuteen. Pahoittelen kuvassa käyttämääni pientä
kirjasinkokoa. Tulostaminen lienee järkevin vaihtoehto tavoitellessasi lukukelpoisuutta.

5. Monosyytit eli makrofagit
- aluksi veressä, siirtyvät myöhemmin
muihinkin kudoksiin
- T-auttajat aktivoituvat vasta, kun
makrofagit tai dendriittisolut esittelevät
niille pöpöistä peräisin olevia proteiineja
Vihaiset makrofagit
- T-auttajat saavat
tavalliset makrofagit
suuttumaan
T-auttajat
- aktivoivat T-tappajia
ja B-plasmasoluja
erittämällä
lymfokiineja
- muuttavat
makrofagit vihaisiksi
- toiminta estyy
AIDS:ssa
Agranulosyytit
= jyväsettömät
valkosolut
Granulosyytit
= jyvässolut
2. Eosinofiiliset
- fagosytoivia (siis
solusyöntiin
kykeneviä)
- aitotumallisten
taudinaiheuttajien
torjunta
3. Basofiiliset
- erittävät
hepariinia ja
histamiinia
(allergioissa)
- kutsutaan myös
syöttösoluiksi
enkuksi mast cells

Lymfosyytit eli
imusolut
- viihtyvät etenkin
imusolmukkeissa ja
muissakin
lymfaattisissa
kudoksissa (=
imusuonet ja perna)
T-solut
- kypsymispaikka
Thymus eli
kateenkorva
- aktivoiduttuaan
vastaavat ns.
soluvälitteisestä
immuniteetista
(cell mediated
response)
B-solut
-kypsymispaikka
linnuilla ns.
Fabriciuksen
bursa (suolistossa)
- aktivoiduttuaan
vastaavat ns.
humoraalisesta eli
vasta-aineisiin
perustuvasta
immuniteetista
(humoral
response)
Luonnolliset tappajat
eli Natural Killer
Cellsit (NKC)
- tuhoavat
syöpäsoluja ja
virustartunnan
saaneita soluja
T-tappajat
- liuottavat pöpöt
kuoliaaksi
T-estäjät
- estävät valkosoluja
tuhoamasta elimistön
omia kudoksia
- puuttuminen lisää
riskiä autoimmuu-
nisairauksiin, kuten
MS-tauti, diabetes,
nivelreuma…
B-palsmasolut
- erittävät vasta-
aineita →
houkuttelvat
syöjäsoluja
- aktivoivat ns.
komplementin
Muistisolut
- Kaikista T-
solutyypeistä ja B-
plasmasoluista
syntyneet saman
nimiset
muistisolut
Valkosolutyypit
(toimintaan ja
ulkonäköön
perustuva
luokittelu)
1. Neutrofiiliset
- fagosytoivia (siis
solusyöntiin
kykeneviä)
- 50 % valkosoluista
Kuva 36b.
Valkosolutyypit
Dendriittisolut eli dendrosyytit
- esittelevät pöpöproteiineja, samoin
kuin makrofagit
- esiintyvät pintakudoksissa kuten
iholla ja limakalvoilla
-

6. Perinteisten nimien lisäksi valkosolutyyppejä kutsutaan usein kirjainlyhenteillä. Nämä ovat
seuraavat (mukana ovat myös englannin kieliset nimitykset, joista lyhenteet on johdettu):

T-tappaja = Killer T-cell= Cytotoxic T-lymphocyte = CTL = CD8-cell
T-auttaja = Helper T-cell = Helper T-lymphocyte = HTL = CD4-cell
T-estäjä = Supressor T-cell = Supressor T-lymphocyte = STL
Luonnolliset tappajat = Natural Killer Cells = NK-cells
Basofiiliset jyvässolut = Syöttösolut = Mast Cells
Makrofagit, dendriittisolut ja muut antigeenejä esittelevät solut = Antigen Presenting Cells = APC


Valkosolutyypit eroavat ulkonäkönsä perusteella toisistaan varsin vähän. Olennaisimmat erot
ovatkin näkymättömiä ja sisältyvät solujen ulkopinnalla oleviin reseptoreihin. Nämä ovat muotonsa
puolesta Y-kirjainta muistuttavia proteiineja. Ne sojottavat solukelmussa Y:n haarukkaosa
ulospäin. Reseptoreillaan valkosolut tunnustelevat ympäristöään etsien muun muassa
taudinaiheuttajia. Myös valkosolujen välinen yhteistyö perustuu reseptorien avulla tapahtuvaan
”käsipäivää-menettelyyn”.


7.2. Valkosolujen välinen yhteistyö
Valkosolut kommunikoivat keskenään tietyn ”etiketin” mukaan (kuva 37).

7. 4.…aineita (lymfokiinejä
esim. interleukiinit ja
interferonit), jotka
aktivoivat…
5.…B-solut
tuottamaan vasta-
aineita, jotka…
2. …erilaistumattomille
T-solujen esiasteille,
jotka alkavat jakautua
tuottaen …
8.… T-tappajia, jotka
liuottavat pöpöt
kuoliaaksi …
3… T-auttajia, jotka
tuottavat …
6.…merkitsevät pöpön
tarttumalla sen
ulkopintaan …
1. Makrofagit tai
dendriittisolut
esittelevät pöpön
proteiineja…
7.…makrofagit
muuttumaan
vihaisiksi
makrofageiksi,
jotka…
9.… popsivat pöpön
suihinsa…
Kuva 37 . Valkosolujen yhteistyökaavio.

Pöpön saapuessa elimistöön ensikäden arvion tilanteen vaarallisuudesta tekevät antigeenien
esittelyyn erikoistuneet solut: makrofagit tai dendriittisolut (englanniksi Antigen Presenting Cells,
lyhennettynä APC). Näitä on runsaasti imusolmukkeissa, pernassa, ihossa ja limakalvoilla.

Makrofagit ja dendriittisolut sulattelevat pöpön sisällään ja paketoivat pöpöproteiineista katkomiaan
palasia makrofageille ja dendriittisoluille ominaisiin ”Y-kirjaimiin”, ns. MHC-reseptoreihin (Kuva 38,
lähempi selvitys tästä reseptorityypistä tulee elinsiirroista kertovassa kappaleessa 7.7.). MHC-
reseptoriensa avulla ne sitten esittelevät löydöksiään erilaistumattomille T-soluille (T-soluille
ominaisille ”Y-kirjaimille”), jotka tämän tuloksena aktivoituvat.

8. Aktivoituminen tarkoittaa sitä, että T-solut alkavat jakautua. Samalla ne saavat selkeän identiteetin
erilaistumalla joko T-auttajiksi tai T-tappajiksi. Jokaista mikrobihyökkäystä vastaan kehittyy
kumpaakin solutyyppiä edustavia T-solulinjoja.

T-auttajat tuottavat vereen lymfokiineiksi kutsuttuja proteiineja, jotka tehostavat muiden
valkosolutyyppien toimintaa. Erityisesti lymfokiinit tehostavat B-solujen vasta-ainetuotantoa (vasta-
aineet tarttuvat mikrobeihin ja houkuttelevat paikalle niiden syöntiin erikoistuneita
valkosolutyyppejä, kuten makrofageja). Lymfokiinien vaikutuksesta makrofagit myös aktivoituvat
eli muuttuvat vihaisiksi makrofageiksi.

Lymfokiinit ovat valkosolujen molekulaarisia hätähuutoja. Lymfokiinit on yksi sytokiinien alatyyppi.
Valkosolut havaitsevat alhaisiakin lymfokiinipitoisuuksia ja vainukoirien tapaan osaavat suunnistaa
kohti kasvavia lymfokiinipitoisuuksia.

Makrofagi tai
dendriittisolu
paloittelee pöpön
sisältämät proteiinit
monenlaisiksi
erilaisiksi peptideiksi
ja esittelee niitä T-
soluille.
Kuva 38. Makrofagit ja dendriittisolut aktivoivat T-soluja esittelemällä niille
vierasantigeenejä. Koska kussakin taudinaiheuttajassa on valtava määrä
erilaisia proteiineja, syntyy yhden taudinaiheuttajan tuhoamiseen suuri
joukko erilaisia T-tappaja- ja T-auttajaklooneja.
MHC-reseptori
MHC-reseptori
T-solu
T-solu
Vierasantigeeni

9. T-soluaktivaatio siis käynnistää varsinaisen torjuntareaktion yhteistyökaavioni esittämällä tavalla.
Ajattele mielessäsi tarjoilijoita (makrofagit ja dendriittisolut) ja nälkäistä ravintolayleisöä (muut
valkosolutyypit). Syöminen alkaa vasta, kun tarjoilijat kantavat sapuskan pöytään.

Tyypillistä puolustusreaktiolle on, että se menettää tehonsa, jos yhteistyöverkosta poistetaan
yksikin valkosolutyyppi. Näin käy esim HIV-infektiossa. Nämä virukset sattuvat nimittäin asumaan
T-auttajasolujen sisällä. Tällöin puolustusreaktio katkeaa alkuunsa, sillä yhteistyö
valkosolutyyppien välillä ei ole mahdollista.

7.3. B-soluaktivaatio ja vasta-ainemolekyylien (eli B-solureseptorien eli
immunoglobuliinien) rakenne

Vasta-aineet ovat muodoltaan Y-kirjainta muistuttavia proteiineja. Ne rakentuvat modulaarisesti,
toisin sanoen pienempien osaproteiinien liittyessä yhteen (Kuvat 39a ja 40).



-




Raskas ketju (Heavy Chain)
Kevyt ketju (Light Chain)
F F
C C
D
E
B
A
E
D
A
B
Kuva 39a. Immunoglobuliinien eli vasta-aineiden eli B-
solureseptorien rakenne.

Vasta-aineet ovat proteiineja, jotka koostuvat pienistä
osaproteiineista (kirjaimet A- F). Jokaista immunoglobuliiniin
kuuluvaa osaproteiinia koodaa yksi geeni valmiin B-solun tumassa,
vaikka B-solun tuottaneessa emosolussa (=luuytimen ns. kantasolut)
onkin alun perin jokaista osaproteiinia varten useita
geenivaihtoehtoja. Osaproteiinien geenit sisältävä kantasolun
kromosomi on eräänlainen geneettinen kirjahylly. Geneettisen
kirjahyllyn toimintaperiaate selviää kuvista 40a ja 40b.

10. Osaproteiineista muodostuu suurempia kokonaisuuksia kahdessa vaiheessa. Ensimmäisen
yhteenliittymisen tuloksena syntyy yksi pari ns. kevyitä ketjuja (kirjaimet E ja D) ja yksi pari ns.
raskaita ketjuja (kirjaimet A,B,C ja F). Englanniksi kokoluokkien nimet ovat light ja heavy chain.
Toisessa vaiheessa nämä keskikokoiset proteiiniosat liittyvät yhteen niin, että tuloksena on kuvan
39a havainnollistama symmetrinen kokonaisuus.

Solubiologisessa ammattikirjallisuudessa edellä esittämieni kuuden eri aakkosen tilalla käytetään
merkintöjä CH1, CH2, CH3, VH, CL ja VL. Merkintätavat juontavat seuraavista sanoista: H =
Heavy, L = Light, V = Variable ja C = Constant. Vastaasi mahdollisesti tuleva lyhenne Fab
tarkoittaa Y-kirjaimen haarukkaosaa kokonaisuutena ja Fc pelkkää Y-kirjaimen tyveä. Älä siis
ihmettele, jos törmäät tällaisiin merkintätapoihin.

B-solut aktivoituvat, kun niiden pinnalla olevat reseptorit takertuvat taudinaiheuttajan pinnalla
oleviin proteiineihin (kuvat 39b ja 39c). Tämä edellyttää sitä, että tarttuvien proteiinien
ulkomuodot sopivat toisiinsa hyvin tarkasti. Koska taudinaiheuttajien proteiinirakenteet aikojen
saatossa vähitellen muuttuvat, vaaditaan myös B-solureseptoreilta samanlaista
muuntautumiskykyä.


























Bakteeri tai muu
taudinaiheuttaja
Kuva 39b. Eri B-soluyksilöt tunnistavat samastakin
taudinaiheuttajasta kukin eri antigeenejä. Huomaa kuvasta värit ja
kunkin B-soluyksilön reseptorien hienorakenne. Reseptorit loksahtavat
antigeenin muotoihin kuin avain lukkoon.
Kahden eri B-solun
reseptorirakenteet
poikkeavat hieman
toisistaan. Siksi ne
myös kiinnittyvät
erilaisiin
antigeeneihin.
Antigeenejä eli puolustusreaktion
laukaisevia proteiineja (tavallisimmin)
B-solu
B-solu
B-solu
Yksittäisen B-solun
kaikki reseptorit ovat
samanlaisia.

11. Tällainen geneettiseltä toimintaperiaatteeltaan varsin kekseliäs muuntautumiskyky niillä onkin. B-
soluja muodostavissa kantasoluissa oleva rajallinen määrä geenejä voi näet tuottaa lähes
rajattoman valikoiman erilaisia vasta-ainemolekyylirakenteita. Miten tämä tapahtuu, ymmärrettiin
vasta 1980-luvulla (kuvat 40a ja 40b).

7.4. Vasta-aineiden monimuotoisuuden geneettinen selitys (sama periaate koskee myös T-
solureseptoreita)

B-solureseptorien rakennetta koodaavat geenit sijaitsevat kaikilla ihmisillä tietyssä samaisessa
kromosomissa (kuva 40a). Luuytimen kantasoluissa tässä kromosomissa on B-solureseptorin
jokaiselle osaproteiinille alun perin kokonainen joukko vaihtoehtoisia ja peräkkäin sijaitsevia
geeniversioita. Näistä jokaiseen valmiiseen B-soluun päätyy eräänlaisen geneettisen
lottoarvonnan tuloksena lopulta kuitenkin vain yksi. Muut vaihtoehtoiset geeniversiot leikataan
pois kantasolun jakautumisen (edellä ollut kuva 36a) aikana.

B
1. B-solureseptori takertuu kiinni
bakteerin pinnalla olevaan
antigeeniin
B
B
Bakteerin
pinnalla oleva
antigeeni
2. Aktivoitunut B-solu alkaa
jakautua. Se ja sen tytärsolut
alkavat karistaa reseptoreitansa
verinesteeseen.
Vapaita vasta-
ainemolekyylejä
Kuva 39c. B-solujen aktivoituminen.

12. Geeni 1
Geeni 2
Geeni 3
Geeni 4 jne.
Suurennos kromosomin yhden
”käsivarren” sisältämästä
DNA-rihmasta.
Solu, tuma ja yksi sen
sisältämistä
kromosomeista.
Kuva 40a. Solu, kromosomi ja geenit.

Voimme ajatella kantasolussa olevien geeniversioiden rikkautta ikään kuin geneettisenä
kirjahyllynä (kuva 40b). Kuvaan olen piirtänyt kromosomia kuvaavan DNA-molekyylin
luikertelemaan hyllystöä pitkin. Esitystapa on perusteltu, sillä B-kantasoluissakin osaproteiinien
geeniversiot sijaitsevat kaikki samassa kromosomissa ja vierekkäin.

13. Kukin hylly (A-F) kuvastaa yhden osaproteiinin rakenneohjeiden sijaintia kantasolun
kromosomissa. Hyllyillä olevat kirjat taas symboloivat kromosomissa olevia saman osaproteiinin
rakenneohjeeksi kelpaavia vaihtoehtoisia geeniversioita. Jokaiselta hyllyltä heitetään valmistuvan
B-solun ”reppuun” (=tumaan) vain yksi kirja (=geeniversio) satunnaisotannalla.
A

B

C

D

E

F
Kuva 40b. Vasta-ainemolekyylien monimuotoisuuden geneettinen selitys.

Kirjahyllyllä olevat kirjat kuvaavat immunoglobuliinin osaproteiinien geenejä B-
soluja muodostavan kantasolun kromosomissa. Kukin hylly (kirjaimet A – F)
edustaa yhden osaproteiinin rakenneohjeeksi sopivien geenien ketjua
kromosomissa. Jokaiselta hyllyltä heitetään lopulta vain yksi kirja (geeniversio)
syntyvän B-solun reppuun (=tumaan) satunnaisotannalla. Suurin vaihtoehtoisten
geeniversioiden määrä yksittäisellä hyllyllä on 180. Pienintä muuntelu on
osaproteiinin F kohdalla. Tätä immunoglobuliinin varsiosaa koodaamaan on vain
viisi erilaista geeniversiota. Näiden mukaan erotetaan viisi erilaista
immunoglobuliinien pääryhmää IgA, IgD, IgE, IgM ja IgG.

Jos havaintomallina käyttämämme kirjahylly olisi lottokuponki, siinä olisi
sadoittain numeroita, joista rastitettaisiin vain kuusi kuhunkin B-soluun.
Yksittäinen B-solu tuottaa vain yhdenlaisia vasta-ainemolekyylejä. B-soluja
tuottavien kantasolujen tumassa tapahtuvan geneettisen ”lottoamisen” vuoksi on
äärimmäisen epätodennäköistä, että kahdella eri B-solulla olisi täsmälleen
samanlaiset reseptorit (paitsi jos ne ovat saman jakautumaan aktivoituneen B-
solun jälkeläisiä eli samaa kloonia).

DNA levitettynä hyllyjä pitkin kulkevaksi
nauhaksi

14. Kutakin osaproteiinia varten on aivan tietty määrä vaihtoehtoisia geeniversioita. Alhaisin tämä
määrä on vasta-ainemolekyylin tyviosan muodostavalla proteiinilla (kirjain F). Tästä tunnetaan vain
viisi erilaista muunnelmaa. Näiden mukaan nimetään vasta-ainemolekyylien päätyypit, joita niitäkin
tunnetaan siis viisi.

1) IgM: Viisi tyvestään toisiinsa liittynyttä Y-kirjainta (lumihiutale). Liittyminen tapahtuu J-ketjuksi
kutsutun ”laituriproteiinin” muodostaessa lumihiutaleen ytimen. Erittyy infektion alkuvaiheessa.

2) IgG: Runsain immunoglobuliini. Erittyy etenkin uusintainfektioissa. Laukaisee
komplementtijärjestelmän. (Komplementiksi kutsutaan veressä valmiina olevaa proteiinien
joukkoa, jotka aktivoivat toinen toisensa tietyssä järjestyksessä ja joista viimeisimpänä aktivoituva
proteiinityyppi pystyy liuottamaan reikiä bakteereiden solukelmuun. Komplementtitekijät toimivat
samalla periaatteella kuin veren hyytymiseen osallistuvat hyytymistekijät. Kummassakin
reaktiokulussa aktivaation teho kymmenkertaistuu aktivaatioketjun jokaisella portaalla. Tämä
johtuu siitä, että yksi ensimmäisen vaiheen proteiini aktivoi kymmenen toisen vaiheen proteiinia,
joista taas jokainen aktivoi kymmenen seuraavan vaiheen proteiinia jne.. Tämän kaltainen ns.
vesiputousmalli on tyypillinen myös esimerkiksi toisiolähettiviesteille, joita hormonit käynnistävät
kohdesolujensa sisällä.)

3) IgA: Asettuvat elimistön solujen pinnalle ”siilinpiikeiksi” estäen näin pöpöjen lähestymisyritykset.
IgA:ta esiintyy etenkin limakalvoilla, maidossa, kyynelissä, ysköksissä ja suolinesteessä.
Molekyylit koostuvat yhdestä tai kahdesta Y-kirjaimesta.

4) IgE: Kiinniittyvät ns. syöttösolujen (basofiilisiä granulosyyttejä) pinnalle allergiareaktioissa.
Muuten osallistuvat aitotumallisten taudinaiheuttajien, kuten suolistoloisten, hätistämiseen.

5) IgD: Toimintaa ei tarkasti tunneta. Pysyttelevät kiinni B-solujen ulkopinnassa.

Voimakkaimmin muuntelevia ovat Y-kirjaimen haarukkaosassa sijaitsevat osaproteiinit. Kevyen
ketjun ulkopään (kirjain D) muodostavaa osaproteiinia varten on olemassa peräti 180 erilaista
geeniversiota.

Modulaarisuuden lisäksi vasta-ainemolekyylien rakennepiirteitä monipuolistaa se, että täsmälleen
samanlaisetkin osaproteiinit voivat kiinnittyä niitä ympäröiviin osaproteiineihin useammissa
vaihtoehtoisissa asennoissa.

Kaikesta edellä esittämästäni seuraa, että jos kirjahylly olisi lottokuponki, siinä olisi sadoittain
numeroita, joista rastitettaisiin kuusi kuhunkin B-soluun. Ymmärrät varmaan, että on äärimmäisen
epätodennäköistä, että tällä menetelmällä syntyisi kahta reseptorirakenteeltaan täsmälleen
samanlaista B-solua. Tähän reseptorirakenteiden tavattomaan muuntelevuuteen perustuu
elimistömme kyky puolustautua lähes kaikkia mahdollisia mikrobihyökkäyksiä vastaan.
Uusia reseptorirakenteita tuotetaan nimittäin kaiken aikaa ikään kuin kokeilumielellä (kuvaus
seuraavan otsikon alla). Omaehtoisesti kehittyvä puolustusjärjestelmä on olemassaolomme ehto.
Jäykkä ja sopeutumiskyvytön puolustusjärjestelmä olisikin elinkelvoton muuntumiskykyisyyttä
uhkuvassa mikrobimaailmassa.

7.5. Klonaalinen valinta eli mikrobi-infektion torjunta käytännön tasolla

15. B-solu siis aktivoituu, jos jokin vierasantigeeni, esimerkiksi bakteerin pinnalla oleva proteiini,
tarttuu B-solureseptorin haarukkaosan kärkiin. Tarttuminen tapahtuu proteiineille tyypilliseen
tapaan avain-lukko-periaatteella. Tämä tarkoittaa sitä, että yksittäinen bakteeri ei suinkaan saa
kimppuunsa mitä tahansa B-soluyksilöitä. Vain sellaiset B-solut aktivoituvat, joiden
reseptorirakenne ”tunnistaa” bakteeriproteiinien rakenteen.

Aktivoituminen tarkoittaa, että B-solu tiputtaa reseptorinsa veriplasmaan. Samalla B-solu alkaa
tuottaa samanlaisia reseptoreita suurin määrin. Kaikki nekin päätyvät verinesteen vietäviksi. T-
tappajat puolestaan alkavat tuhota kohteita, joihin vasta-ainemolekyylit kiinnittyvät. Useimmiten siis
taudinaiheuttajia.

Aktivoituneet B-solut alkavat myös jakautua tuottaen itsensä kaltaisia jälkeläisiä, jotka nekin
alkavat tiputella reseptoreitaan verinesteeseen. Siksi kulloiseenkin mikrobitilanteeseen parhaiten
soveltuvat B-solut yleistyvät ja vähemmän hyödylliset B-solutyypit muuttuvat vähemmistöksi. Näin
toteutuu evolutiivinen kilpajuoksu alati muotoaan muuttavien taudinaiheuttajien kanssa.

Osa tarpeellisuutensa osoittaneista B-soluista muuttuu ns. B-muistisoluiksi, jotka jäävät vereen
pitkiksi ajoiksi ja jatkossa aktivoituvat nopeasti tutun mikrobin kohdatessaan.

B-solut ovat eräänlainen mikrotason esimerkki elimistön sisällä tapahtuvasta luonnonvalinnasta.
Sen raaka-aineena on satunnaisesti määräytyvä vasta-aineiden rakenne. Englannin kielessä asia
tunnetaan nimellä ”clonal selection” (suomeksi klonaalinen valinta).

Klonaalinen valinta kohdistuu myös T-soluihin. Niidenkin ulkopinnalla on B-solureseptoreita
suuresti muistuttavia modulaarisesti (siis pikkuosasista) rakentuvia reseptoreja.

Toisin kuin B-solut, T-solut eivät reseptoreillaan pysty kiinnittymään vierasantigeeneihin
sellaisinaan (vaikkapa vapaina liikkuviin bakteereihin). T-solut havaitsevat antigeenin vain, kun se
tarjoillaan niille MHC-reseptorien avulla (jo edellä ollut kuva 38).

Vaikka T-soluaktivaatio onkin hieman B-soluaktivaatiota monimutkaisempaa, sen tuloksena
kutakin vierasta proteiinia vastaan syntyy T-auttaja- ja T-tappajasoluklooneja. Aktiivisen T-tappajan
reseptorit solahtavat MHC-reseptori /antigeeniyhdistelmän muotoihin. Näin se tunnistaa ja sitten
tuhoaa jokaisen sellaisen kohdesolun, jonka pinnalta se löytää aktivaation alun perin aiheuttaneen
MHC-reseptori /antigeeniyhdistelmän. Tällainen hyökkäys käynnistyykin helposti, sillä vaikka T-
soluaktivaatioon kykenevät vain makrofagit ja dendriittisolut, lähes kaikissa muissakin elimistömme
soluissa on MHC-reseptoreita.

T-solureseptorien toimintaan perustuva puolustusreaktio on terveytemme kannalta yhtä tärkeä
kuin vasta-ainevälitteinenkin (siis B-solureseptoreihin perustuva). Asiasta tulee uudelleen puhetta
autoimmuunisairauksia käsittelevässä kappaleessa 7.13.

T-soluaktivaation ja siihen sisältyvän klonaalisen valinnan tuloksena elimistöön rikastuu
hyödyllisiksi osoittautuneita T-muistisoluja.


7.6. Monoklonaaliset vasta-aineet tieteen palveluksessa

16. Rokotteet sisältävät heikennettyjä taudinaiheuttajia tai niistä eristettyjä proteiineja. Rokotuksen
tuloksena eri valkosolutyypit aktivoituvat yhteistyökaavion mukaisella tavalla. Jos rokottamalla
aktivoituja B-soluja laitetaan kasvatusmaljalle, jossa on riittävästi aminohappoja vasta-
ainetuotantoa varten, B-solut jatkavat vasta-aineiden tuottamista myös elimistön ulkopuolella.
Maljalta vasta-aineita voidaan rikastaa.

B-solujen tuottamat vasta-aineet ovat kohdemolekyylinsä valinnassa äärimmäisen nirsoja. Ne
kiinnittyvät vain ja ainoastaan siihen proteiiniin, joka B-soluaktivaation alun perin käynnisti.
Erikoistuneisuus tarjoaa mahdollisuuden valmistaa B-solujen avulla täsmätyökaluja solubiologisia
tutkimuksia varten. Tämä tapahtuu seuraavasti:

1. Laboratoriohiiri rokotetaan jollakin tieteellistä mielenkiintoa herättävällä proteiinilla. Tällöin
hiirulaisen B-solut aktivoituvat.
2. Proteiinialtistuksen jälkeen hiiripoloiselta poistetaan paitsi nirri myös perna. Se sisältää
paljon valkosoluja, myös B-soluja.
3. Pernasta poimitaan B-soluja kasvatusmaljoille. Kullekin kasvatusmaljalle asetetaan
kasvamaan täsmälleen yksi B-solu. Kasvatuksen helpottamiseksi B-solu on tapana
yhdistää syöpäsolun kanssa. Viljelmään lisätään aminohappoja (proteiinien perusosia)
vasta-ainemolekyylien raaka-aineeksi (tarvittaessa voidaan käyttää radioaktiivisista raaka-
aineista tehtyjä aminohappoja).
4. B-solun ja sen jakautumisen tuloksena syntyvien tytärsolujen (B-solukloonin) tuottamat
vasta-aineet rikastetaan kasvatusliuoksesta. Koska kullakin maljalla on yksi (=mono) B-
soluklooni, kasvatusliuoksessa on vain yhtä vasta-ainemolekyylityyppiä. Näin tuotettuja ja
maljalta rikastettuja vasta-ainemolekyylejä kutsutaankin monoklonaalisiksi vasta-aineiksi.
5. Solubiologisia tutkimuksia varten monoklonaaliset vasta-aineet on useimmiten vielä tarpeen
jatkokäsitellä siten, että niiden Fc-osaproteiiniin, siis vasta-ainemolekyylin kahvaosaan,
liitetään valoa hohtava proteiini GFP.


Monoklonaalisia vasta-aineita voidaan käyttää vaikkapa tietyn proteiinin tunnistamiseen jostakin
kudosleikkeestä. Tämä voi olla ajankohtaista esimerkiksi silloin, kun halutaan selvittää toimiiko
kyseistä proteiinia koodaava siirrosgeeni vastaanottajaksi valitussa eliössä vai ei. Kun leike
upotetaan liuokseen, jossa vasta-ainetta on, vasta-ainemolekyylit tarttuvat kohdeproteiineihinsa.
Jos vasta-ainemolekyyleihin on yhdistetty GFP, leikkeessä on valonhohtoisia täpliä. Ellei näin käy,
kyseistä proteiinia ei esiinny näytteessä. Siirtogeeni ei toimi.

Monoklonaalisia vasta-aineita voidaan käyttää myös kohdeproteiinien ”rampauttamiseen”.
Kohteeseensa kiinnittyvä vasta-ainemolekyyli estää proteiinin normaalin toiminnan. Siksi
monoklonaalista vasta-ainetta verenkiertoon ruiskuttamalla voi selvitä kohdeproteiinin merkitys
vaikkapa laboratoriohiiren hyvinvoinnille.

Monoklonaalisia vasta-aineita voidaan käyttää myös lääkeaineina. Tällöin niitä kutsutaan
immunoglobuliineiksi. Esimerkiksi maksatulehduksia (hepatiitit) vastaan kannattaa ottaa
immunoglobuliiniruiske jo vaikkapa Pietariin matkustettaessa. Monia tutkimustyössä usein
tarvittavia vasta-aineita voi nykyisin ostaa valmiiksi pullotettuina.

Monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-aineiden vasta-aineet soveltuvat monin muinkin tavoin
lääketieteen tarpeisiin. Seuraavassa olen esitellyt niistä muutaman (kuvat 41 – 43).

17. 1. Superantigeenit (= toi)
houkuttelevat laajempaa
T-solujen joukkoa kuin
tavanomaiset antigeenit
2. Eristetään
syöpäsoluille ominaisia
antigeeneja
Kuva 41. Esimerkki vasta-aineiden hyödyntämisestä
syöpäkasvainten torjunnassa. Superantigeenit ovat aineita, jotka
vetävät puoleensa poikkeuksellisen laajaa eri T-solukloonien
joukkoa. Kuvan esittämä hoitomuoto on osoittautunut
uskomattoman tehokkaaksi jopa laajalle levinneiden
syöpäkasvainten hoidossa.

Monoklonaaliset vasta-aineet ja superantigeenit kiinnitetään
toisiinsa geenitekniikan avulla. Kummankin rakenneohjeen
sisältävä geeni eristetään ja ne kiinnitetään toisiinsa. Kun tämä
yhteenliittymä siirretään bakteerisoluihin, bakteerit tuottavat
yhdistelmägeenin koodaamaa yhdistelmäproteiinia.
Syöpäsolu
T-tappaja
Tavallinen
antigeeni
Makrofagi
T-solun
esiaste
Syöpäsolu
4. Kun yhdistetään
syöpäantigeeneja tunnistavat
monoklonaaliset vasta-aineet
superantigeenien kanssa, tuloksena
on T-tappajasoluja syöpäsolujen
kimppuun tehokkaasti
houkutteleva lääkeaine.
Makrofagi
3. Tuotetaan syöpäantigeenin
tunnistavia monoklonaalisia
vasta-aineita
T-solun
esiaste
T-tappaja
T-solun
esiaste
T-tappaja

18. 1. HI-virus pääsee T-auttajasoluihin vain telakoitumalla
T-auttajasolujen ulkopinnalla olevien CD4-
apureseptorien kanssa. Tämä tapahtuu HI-viruksen
ulkopinnalla olevien GP120-proteiinien (pienet
mustavalkoiset palloset) avulla.
T-auttajasolu
Terveen
ihmisen T-
auttajasolu
2. Tutkijat eristävät CD4-
apureseptoreita ja
tuottavat niiden avulla
monoklonaalisia anti-CD4-
vasta-aineita.
3. Jos anti-CD4-vasta-aineita ruiskutetaan ihmisen
vereen, ne kiinnittyvät T-solun CD4-
apureseptoreihin estäen HI-viruksen GP120-
proteiinia telakoitumasta CD4-apureseptoreihin.
Koska telakoituminen estyy, ei virus pääse solujen
sisälle eikä voi lisääntyä.
HIV
Kuva 42. Esimerkki monoklonaalisiin vasta-aineisiin perustuvasta
AIDS-lääkkeestä.

Viruksen pääsyä valkosolujen sisään edeltää telakoituminen, joka
tapahtuu HI-viruksen pinnalla olevien GP120- ja T-solujen pinnalla
olevien CD4-proteiinien välillä. Vasta-aineita voitaisiin tuottaa
kumman tahansa telakoitumisessa tarvittavan proteiinin
salpaamiseen. Kuvassa vasta-aineita on tuotettu CD4-proteiineja
varten.

Menetelmän käytöstä ei vielä ole kokeellisia tuloksia.
CD4-apureseptoreita
GP120-
proteiini

19. Insuliinimolekyylejä
3. Tuotetaan monoklonaalisia
vasta-aineita, jotka
kiinnittyvät insuliinin vasta-
aineisiin (vasta-aineen vasta-
aineita siis)
Insuliinireseptori
Vasta-aineen vasta-aine
1. Insuliiniin kiinnittyvät
vasta-ainemolekyylit
estävät insuliinin
normaalin toiminnan
4. Kun vasta-aineen vasta-aineita
ruiskutetaan potilaan verenkiertoon,
insuliinimolekyylit voivat jälleen
toimia normaalisti.

5. Kiintoisa yksityiskohta on, että
vasta-aineen vasta-aineet vaikuttavat
elimistössä insuliinin tapaan. Nehän
ovat insuliinimolekyylin ”negatiivin
negatiiveja” eli siis alkuperäisen
insuliinimolekyylin muotoisia
”positiiveja”.
Rasvasolu
2. Tutkijat eristävät
insuliinin vasta-ainetta
Kuva 43. Vasta-aineiden vasta-aineiden (anti-antibody) käyttö
insuliiniresistenssin hoidossa. Joillakin aikuistyypin diabetesta
sairastavilla potilailla insuliinia erittyy normaalisti, mutta se ei vaikuta
ns. insuliiniresistenssin vuoksi. Tällöin elimistön omat B-solut
tuottavat vasta-ainemolekyylejä, jotka tarttuvat insuliinimolekyyleihin.








7.7. Elinsiirtoihin liittyviä valkosoluasioita

Valkosolujen yhteistyöhön tutustuessamme kerroin makrofageista ja dendrosyyteistä
(yhteisnimeltään APC eli Antigen Presenting Cells), joiden tärkeänä tehtävänä on aktivoida T-
soluja. Tämän ne tekevät esittelemällä näille vieraita proteiineja. Esittely tapahtuu makrofagien ja

20. dendrosyyttien pinnalla olevien reseptorien avulla. Makrofagit ja dendrosyytit haalivat sisäänsä
bakteereita ja kuolleiden solujen osia, pilkkovat näiden sisältämiä proteiineja lyhyiksi
aminohappoketjuiksi ja pakkaavat ne pintareseptoriensa haarukoihin. Samoin käy infektoituneiden
makrofagien ja dendrosyyttien solulimassa tuotetuille virusten proteiineille.

T-soluaktivaatio tosiaankin edellyttää, että antigeenit ovat kiinnittyneinä makrofagien tai
dendrosyyttien pintareseptoreihin. T-soluaktivaatio siis poikkeaa B-soluaktivaatiosta siinä, että T-
solureseptorit eivät tunnista elimistössä vapaina ajelehtivia vierasantigeenejä. Esimerkiksi vapaina
liikkuvat bakteerit jäävät siis T-soluilta huomaamatta.

Makrofagien ja dendrosyyttien reseptoreita kutsutaan MHC-proteiineiksi (Major Histocompatibility
Complex, suomeksi kudosyhteensopivuustekijä). Ihmisen MHC-molekyyleistä käytetään myös
lyhennettä HLA (Human Leucocyte Antigen). Ihmisen MHC-reseptorigeenit sijaitsevat kuudennen
kromosomin lyhyemmässä käsivarressa.

Makrofageja ja dendrosyyttejä on paitsi veressä myös useimmissa kudoksissamme tavallisten
solujen väliin soluttautuneina. Lepotilassa olevat T-solut seilaavat verenkiertomme mukana ja
lukevat makrofagien ja dendrosyyttien MHC-reseptoreita omilla reseptoreillaan (kuva 44). APC-
solujen ja T-solujen reseptorit sopivat yhteen avain-lukko-periaatteella ja MHC-reseptorit ovat
ikään kuin tunnussana, joka makrofagien ja dendrosyyttien on lausuttava oikein. Tunnussana
muuttuu virheelliseksi, jos reseptoriin on tarttunut vieras proteiini. Väärä tunnussana saa T-solut
aktivoitumaan.

21. Kuva 44. Makrofagit ja dendrosyytit aktivoivat T-soluesiasteita esittelemällä
niille vierasantigeenejä. Koska kussakin taudinaiheuttajassa on valtava
määrä erilaisia proteiineja, syntyy yhden taudinaiheuttajan tuhoamiseen suuri
joukko erilaisia T-tappaja- ja T-auttajaklooneja.
Makrofagi tai
dendrosyytti paloittelee
pöpön sisältämät
proteiinit
monenlaisiksi
erilaisiksi peptideiksi
ja esittelee niitä T-
soluille.
MHC-reseptori
MHC-reseptori
T-solun
esiaste
T-solun
esiaste
Vierasantigeeni


T-solujen aktivoituminen noudattaa samaa darwinistista luonnonvalintaa kuin B-solujenkin.
Aktivoitunut T-solu alkaa jakautua ja kaikki sen jälkeläiset pystyvät kiinnittymään vain sellaiseen
vieraaseen (MHC-reseptorissa kiinni olevaan) proteiiniin, joka on aktivoitumisen alun perin
aiheuttanut. Näin jokaista vierasta proteiinia vastaan syntyy sen torjumiseen erikoistunut T-
solujoukko. Jos aktivoitumisen tuottama T-solu on T-tappaja, se tuhoaa jokaisen sellaisen
kohdesolun, jonka pinnalla tuttu MHC-antigeeniyhdistelmä on.

7.8. B7-signaalit

T-solun aktivoitumiseen ei tosiasiassa riitä pelkkä makrofagin tai dendrosyytin väärin lausuma
tunnussana. Saadakseen T-solut villiintymään makrofagin tai dendrosyytin on annettava eräs
toinenkin ärsyke. Tämän toisen ratkaisevan ärsykkeen ne antavat ns. B7-1-proteiinin avulla (kuva
45). B7-1 toimii MHC-reseptorin apureseptorina nimenomaan vain APC-soluissa (Antigen
Presenting Cells = makrofagit ja dendrosyytit). T-soluesiasteisiin B7-1 puolestaan telakoituu
käyttämällä niiden pinnalla olevaa apureseptoria, jonka nimi on CD28.

22. B7-reseptorista on olemassa toinenkin alatyyppi, B7-2. T-soluesiasteiden solukelmulla on tätäkin
varten taas oma reseptorinsa. Tämä on nimeltään CTLA-4. Kun solut ovat vuorovaikutuksessa
näiden reseptorien välityksellä, T-soluaktivaatio pysähtyy. Silloin T-solu muuttuu loppuiäkseen
aktivoitumiskyvyttömäksi (ns. anerginen T-soluesiaste).

Anergian tai ohjatun solukuoleman aikaansaaminen on tarpeellista silloin, kun T-solut kypsyvät
kateenkorvassa tai pernassa. Kypsymisen aikana T-soluille esitellään elimistön omia proteiineja.
Jos T-solu tällöin kiinnostuu niistä, APC-solut vaivuttavat sen anergiseen tilaan tai jopa aiheuttavat
siinä ohjatun solukuoleman.


MHC-reseptori
T-solun esiaste
Makrofagi tai
dendrosyytti
Antigeeni
CD28-reseptori
B7-1-reseptori
T-solureseptori
Kuva 45. B7-signaali.



B7-1, CD28, B7-2 ja CTLA-4 reseptorit ovat jokaisella ihmisellä samanlaisia. Immunologisissa
hoidoissa on toisinaan tarpeen estää näiden toiminta. Tätä varten on kehitetty esim. anti-B7-1,
anti-CD28 ja anti-B7-2 ja anti-CTLA-4-vasta-aineita.

Sen sijaan MHC-reseptorien rakenne muuntelee valtavasti eri ihmisyksilöiden välillä. Tämän
reseptorin toimintaa on siksi vaikeata estää yhdellä ja samalla, kaikille potilaille sopivalla
lääkeaineella.

Elinsiirtopotilaissa B7-1-välitteistä viestintää hillitsevä lääkitys estää uusia T-solukantoja
aktivoitumasta. Tällainen lääkitys ei haittaa potilaassa aiemmin aktivoituneiden T-solulinjojen
toimintaa. Potilas säilyttää immunologisen pääomansa taistelukykyisenä. Aikuisella tämä riittää
useimpien pöpöjen torjumiseen. Ennen kuin B7-1-signaali löydettiin, kudossiirtojen yhteydessä

23. annettu lääkitys aina lamaannutti potilaan kaikkien lymfosyyttien toiminnan altistaen potilaan
infektioille.

PD-L1-reseptorien toiminta

APC-solujen lisäksi T-solut vuorovaikuttavat myös muiden solutyyppien kanssa. Tarpeen
vaatiessa nämäkin solutyypit pystyvät hillitsemään T-soluaktivaatiota, eivät suinkaan CTLA-4-
reseptorilla, vaan ihan omalla PD-L1-nimisellä reseptorillaan. Se tarttuu T-solussa olevaan
kalvoproteiiniin PD1.

Myös syöpäsolut pystyvät jarruttamaan T-soluja PD-L1-reseptorivälitteisesti. Siksi, jos syöpää
halutaan hoitaa, tämä jarruttaminen pitäisi nimenomaan estää. Tähän käytetään vasta-
ainerakenteisia (esim. Anti-PD1-antibody ja Anti-CTLA-4-antibody) lääkeaineita.

Etenkin pitkälle edenneiden syöpien hoidossa T-solu-jarrutuksen estäjät ovatkin herättäneet paljon
toivoa. Sivuvaikutuksena potilaissa esiintyy usein autoimmunologisia tulehduksia, joissa valkosolut
”käyvät ylikierroksilla” ja alkavat tuhota elimistön omia kudoksia.

T-solu-jarruttajista ja jarruttajien estäjistä (Immune Checkpoint Inhibitors) lääketieteen
Nobel-palkinto

Tutkijat James P. Allison ja Tasuku Honjo saivat vuoden 2018 lääketieteen ja fysiologian Nobel-
palkinnon juuri CTLA-4- ja PD1-reseptoreita koskeneista tutkimuksistaan. Allisonin ja Honjon
kehittämillä menetelmillä on onnistuttu hoitamaan esimerkiksi laajalle levinnyttä melanoomaa, joka
on ihosyöpätyypeistä pahamaineisin.

7.9. Ja vielä yksi huomio

Makrofagit ja dendrosyytit eivät ole varustautuneet MHC-reseptoreilla siksi, että ne olisivat jotenkin
aavistaneet, että eräänä päivänä tehdään elinsiirtoja, jolloin huijaus pitäisi paljastaa vierasta elintä
hylkimällä. Vastaanottajan elimistö onkin vain osittain vastuussa siirroselimen hylkimisestä.
Päävastuun kantavat siirroselimen mukana tulevat vieraat makrofagit ja dendrosyytit. Nehän
joutuvat yhtäkkiä kokonaan vieraaseen proteiiniympäristöön. Niiden MHC-reseptorit täyttyvät
yhdessä hujauksessa vastaanottajan proteiineista. Tämän vuoksi ne lähettävät myös estoitta B7-
signaaleja. Vastaanottajan T-soluissa vieras MHC-reseptori (varsinkin yhdessä B7-signaalin
kanssa) tulkitaan merkiksi vieraista hyökkääjistä ja tavanomainen puolustusreaktio käynnistyy.
(Kuva 45b)

24. Sian elimet sopisivat kokonsa puolesta hyvin ihmisen siirroselimiksi. Jos MHC-reseptorien
rakenteesta vastaavat geenit siirrettäisiin hedelmöitettyyn possualkioon ihmiseltä, olisi syntyvällä
sialla tälle ihmiselle sopivat varaelimet. Niiden mukana tulevat makrofagit ja dendrosyytit
yrittäisivät kyllä kovasti esitellä ihmiselimistön proteiineja ja tyrkyttäisivät B7-signaaliakin, mutta
vastaanottajan valkosolut tulkitsisivat esittely-yritykset aiheettomiksi, koska MHC-signaali
vaikuttaisi täysin arkipäiväiseltä.


7.10. Lähitarkastelussa T-soluaktivaatio ja MHC-reseptorityypit (kuva 47)

Aikaisemmin on jo tullut esille, että antigeenejä esittelevät solut, etenkin makrofagit ja dendrosyytit,
ovat vastuussa T-soluaktivaatiosta. Tähän ne käyttävät MHC-reseptoreitaan. Tarkasti ottaen MHC-
reseptoreista tunnetaan kaksi alatyyppiä MHC I ja MHC II-reseptorit. Antigeenien esittelyyn
erikoistuneet solut eroavat muista solutyypeistämme siinä, että niiden pinnalla on molempia MHC-
reseptorityyppejä. MHC I-reseptoreita on kaikkien solujemme pinnalla (tässä eräs syy nimitykseen
kudosyhteensopivuustekijä).

Antigeenien esittelijät eivät aktivoi valmiita T-soluja, vaan T-soluesiasteita. Tällaiset T-solut eivät
vielä ole sen kummemmin T-auttajia kuin T-tappajiakaan.
2. Siirroselimen mukana tulevat
makrofagit ja muut APC-solut
pakkaavat vastaanottajan
proteiineja MHC-reseptoreihin.
1. Vastaanottajalle
ominaisia proteiineja
3. Vieras
proteiiniympäristö
käynnistää voimakkaan
B7-signaalituotannon.
B7
B7
MHC
MHC
MHC
MHC
Vastaanottajan
T-soluesiaste
CD28
T-solureseptori
Vastaanottajan
T-soluesiaste
CD28
4. Vastaanottajan T-solut
aktivoituvat ja aloittavat
siirroselimen tuhoamisen.
Kuva 45b. Siirroselimen tuhoutuminen käynnistyy, koska sen mukana
tulevat APC-solut aktivoivat vastaanottajan T-soluesiasteet. Kuvassa
sydän kuvaa samanaikaisesti sekä siirroselintä että sen mukana tulevia
APC-soluja.

25. Makrofagi tai
dendrosyytti paloittelee
pöpön sisältämät
proteiinit
monenlaisiksi
erilaisiksi peptideiksi
ja esittelee niitä T-
soluille.
MHC I
MHC II
CD4
CD8
CD4
CD8
T-soluesiaste
T-soluesiaste
MHCII-
reseptorin
aktivoimasta T-
solusta
surkastuvat
CD8-reseptorit,
tuloksena T-
auttaja.
MHCI-
reseptorin
aktivoimasta T-
solusta
surkastuvat
CD4-reseptorit,
tuloksena T-
tappaja.
Kuva 46a. MHC I ja MHC II reseptorien merkitys T-
soluaktivaation aikana. T-soluesiasteet erilaistuvat T-
auttajiksi ja T-tappajiksi riippuen siitä, kumpi MHC-
reseptorityypeistä on T-solun alun perin aktivoinut.


T-solujen pinnalla on varsinaisten T-solureseptorien lisäksi myös niin sanottuja apureseptoreita.
Näistä CD4 ja CD8 ovat T-auttajien (CD4) ja T-tappajien (CD8) tuntomerkkejä.

Erilaistumattomilla T-soluilla on molemmat apureseptorityypit. Aktivaation tuloksena toinen
apureseptorityyppi surkastuu (kuva 46a), jolloin T-solu saa oman yksiselitteisen identiteettinsä.
Vasta makrofagien tai dendrosyyttien aikuistamat T-solut ovat toimintakykyisiä. Huomaa, että
koska jokaisessa taudinaiheuttajassa on valtavasti erilaisia proteiineja, yhden pöpötyypin
tuhoamiseen syntyy useita T-auttaja- ja T-tappajasoluklooneja.

Peukalosääntö ja kiikaritähtäin

Reseptorityyppien surkastumiseen liittyy seuraava muistisääntö: kun yhden käden peukalo on
pystyssä (= MHC I reseptori), neljä sormea on koukussa (= CD4 reseptorit surkastuvat), kun kaksi

26. peukaloa ovat pystyssä (= MHCII reseptori), kahdeksan sormea on koukussa (= CD8 reseptorit
surkastuvat).

Numero kahdeksan muistuttaa vaakasuoraan käännettynä kiikareita ja palkkamurhaajilla on usein
kiikaritähtäin. Tästä voisi muistaa, että CD8-solut ovat T-tappajia. Havainnosta seuraa toisin päin,
että CD4-solut ovat T-auttajia.

MHC I ja MHC II-reseptorien kyky saada T-soluesiasteet erilaistumaan T-tappajiksi ja T-auttajiksi
näkyy myös kuvissa 46 b ja 46 c. Nämä kuvat ovat astetta seikkaperäisempiä esityksiä kuvasta
46a sekä kuvasta 37, valkosolujen välinen yhteistyökaavio.

7.11. MHC I ja MHC II-reseptorien toimenkuvat ovat erilaiset

MHC-I-tyypin reseptorit esittelevät pääsääntöisesti proteiineja, jotka ovat syntyneet solujemme
sisällä. Tällaiset vierasantigeenit ovat tavallisimmin peräisin viruksista (virukset ovat aitotumallisten
solujen loisia). Virusten saastuttamat solut on tuhottava. Näin ajatellen on luontevaa, että MHC-I-
reseptorin aktivoimista T-soluista tulee nimenomaan T-tappajia. Nämä nimittäin tappavat sellaiset
solut, joista ne löytävät alkuperäisen aktivaatiosignaalin mukaisen MHC-I-reseptori /
virusproteiiniyhdistelmän. (Kuva 46b)

MHC-II tyypin reseptorit esittelevät pääsääntöisesti solujemme ulkopuolella syntyneitä
vierasantigeeneja. Tavallisimmin nämä ovat peräisin bakteereista tai aitotumallisista mikrobeista.
Näin ajatellen on luontevaa, että aktivoituvista T-soluista kehittyy T-auttajia. T-auttajasolut
tuottavat lymfokiineja, jotka houkuttelevat paikalle solusyöntiin erikoistuneita valkosoluja
esimerkiksi makrofageja ja dendrosyyttejä. Houkutusvaikutusta vielä lisäävät B-solujen tuottamat
vasta-aineet. (Kuva 46c)

Mainittakoon vielä sekin, että MHC-I-reseptoreita on kaikkien solujemme pinnalla (ainakin lähes,
ope ei tiedä ihan varmasti). Asialla on yhteyksiä myös autoimmuunisairauksiin, joita käsitellään
kappaleessa 7.13. Sen sijaan MHC-II-reseptoreita ja B7-signaalin antavia reseptoreita tavataan
vain antigeenien esittelyyn erikoistuneissa solutyypeissä, kuten makrofageissa, dendriittisoluissa ja
(hassua kylläkin) B-soluissa. Näitä kutsutaan yhteisnimellä APC-solut (Antigen Presenting Cells).

Kun tutkit kuvia 46b ja 46c, kiinnitä huomiota erityisesti T-solureseptorien, MHC I ja II sekä B7 /
CD28 -reseptorien merkitykseen antigeenien esittelyssä. Huomaa myös, missä suhteissa bakteeri-
ja virusinfektion torjunta muistuttavat toisiaan, mutta myös, missä suhteissa ne eroavat toisistaan.
Jotta saat luetuksi myös kuvatekstit, kuvia täytyy zoomata jonkin verran. Esim. 130 % saattaa olla
sopiva zoomausarvo.

27. Vihainen
makrofagi
.

.
Makro-
fagi
. .
B-solu
Kuva 46b. Virusinfektion torjunta.
Huomaa, että T-solu-esiasteet saavat
erilaistumi-
seen johtavan B7-signaalin
vain APC-soluilta
MHC-II
MHC-II
MHC-I
3. MHC-II-
aktivaatio
3. MHC-I-
aktivaatio
Solun oma proteiini
Ei aktivaatiota
2. Virus-
proteiini
2.Virusproteiini
MHC-II
MHC-I
3. MHC-I-
aktivaatio
1. Tavallinen solu,
jossa virusinfektio
MHC-I
4b. MHC-I-kontakti,
apoptoosis eli sairaan
solun ohjattu
solukuolema
4b. MHC-I-kontakti,
apoptoosis eli sairaan
solun ohjattu
solukuolema
Solun oma
proteiini,
ei T-solukontaktia
T-tappaja
T-auttaja
T-solu-
esiaste
T-solu-
esiaste
T-solu-
esiaste
T-tappaja
T-tappaja
T-tappaja
MHC-I
Solun oma
proteiini
2. Virus-
proteiini
2. Virus-
proteiini
1. APC-solu, jossa
virusinfektio
1.Solusyönti
eli fago-
sytoosi
T-solu-
esiaste
T-solu-
esiaste
T-solu-
esiaste
Ei aktivaatiota
T-auttaja
3. MHC-II-
aktivaatio
T-tappaja
T-auttaja
T-auttaja
T-auttaja
T-Tappaja
4a. Lymfokiineja
B-solu
B-solu
B-solu
5. Vasta-ainetuotanto
4c. B-
soluaktivaatio
4a. Lymfokiineja
B-solu
B-solu
4c. B-solu-
aktivaatio
5. Vasta-ainetuotanto
DNA
DNA
Virus
Virus
Virus
Virus
Virus
Virus
4a. Lymfokiineja
4a. Lymfokiineja
B7
B7
B7
B7
CD28
CD28
CD28
CD28
MHC-I
MHC-I
MHC-I
MHC-I
MHC-I
MHC-I
Vihainen
makrofagi
.

.
6. Solusyönti eli
fagosytoosi
6. Vihaiset makrofagit syövät ohjatun
solukuoleman eli apoptoosin
kokeneen solun rippeet.

28. Tässä vielä tiiviisti yhteenveto ylläolevan kuvan 46b esittelemistä tapahtumista:
1. APC-solut syövät viruksia. Tapahtuu siis solusyöntiä eli fagosytoosia.
2. Viruksen infektoima APC-solu alkaa tuottaa virusproteiineja
3. Virusproteiineja sitoutuu sekä MHC I että MHC II reseptoreihin, jolloin käynnistyy sekä MHC I
että MHC II välitteinen T-soluaktivaatio (tähän tarvitaan myös B7 / CD28 kontakti). Solun omat
proteiinit eivät käynnistä T-soluaktivaatiota.
4a. MHC II aktivaatio tuottaa T-auttajasoluja. Nämä erittävät ulkopuolelleen lymfokiinejä.
Lymfokiinit voimistavat B-solujen aktivaatiota (4c). Lymfokiinit voimistavat myös T-soluaktivaatiota
(4b).
5. B-solut tuottavat vasta-aineita, jotka tarttuvat elimistössä oleviin virusproteiineihin.
6. Vihaiset makrofagit tuhoavat vasta-aineilla merkityt virukset.
4b. MHC I aktivaatio tuottaa puolestaan T-tappajia. T-tappajat aiheuttavat ohjatun solukuoleman
eli apoptoosin sellaisissa soluissa, joista ne löytävät saman MHC I reseptoriin tarttuneen proteiinin
kuin oli se, jonka vaikutuksesta ne alunperin aktivoituivat.
Huomaa, että ohjatussa solukuolemassa solun sisältämät makromolekyylit hajotetaan
perusosasiinsa. Näin myös viruksen sisältämä geneettinen koodi tuhoutuu.

29. Tässä vielä tiiviisti yhteenveto myös ylläolevan kuvan 46c esittelemistä tapahtumista:
1a. Bakteereita saapuu elimistöön.
1b. Osa bakteereista joutuu APC-soluihin aktiivisen solusyönnin eli fagosytoosin tuloksena.
2. APC-solu hajottaa bakteereita ja pakkaa bakteeriantigeeneja MHC-reseptoreihinsa.
3a ja 3b. Tapahtuu sekä MHC I että MHC II välitteinen T-soluaktivaatio (tähän tarvitaan myös B7 /
CD28 kontakti). MHC II aktivaatio tuottaa T-auttajasoluja, MHC I aktivaatio tuottaa T-tappajasoluja.
3c. Reseptorirakenteeltaan oikeanlaiset B-solut aktivoituvat ja alkavat tuottaa vasta-
ainemolekyylejä.
4a. T-auttajat tuottavat lymfokiineja, jotka voimistavat T-tappajasolujen ja B-solujen
aktivaatiota (4b). Lymfokiinit myös muuttavat tavalliset makrofagit vihaisiksi makrofageiksi.
5a. T-tappajasolut hajottavat bakteerisoluja. Bakteerisoluissa tapahtuu siis lyysis.
5b. Vihaiset makrofagit poistavat hajonneet bakteerit fagosytoimalla niitä.

7.12. T-solureseptorien rakennevaatimukset

Toisin kuin B-solujen reseptorit T-solureseptorit eivät siis kiinnity vierasantigeeniin sellaisenaan.
Tästä säännöstä on tosin yksi poikkeus: eräät gamma-delta-reseptorilla (katso tekstin viimeisestä
kappaleesta T-soluja koskeva reseptoriyhteenveto) varustetut T-solut pystyvät itsenäiseen
antigeenikontaktiin. Pääsääntöisesti, kuitenkin, antigeenin on aina ensin oltava kiinni MHC-
reseptorissa. T-solureseptorilla onkin näin ollen omalla tavallaan kiinnostavat rakennevaatimukset:

1. Sen tulee sopia reunaosiensa puolesta MHC-reseptorin muotoihin
2. Sen on keskiosiltaan sovittava vierasproteiinin muotoihin
3. Sen keskiosat eivät saa sopia elimistön omien proteiinien muotoihin

Viimeinen kohdista on tärkeä siksi, että makrofagit ja dendrosyytit esittelevät T-soluille
enimmäkseen elimistön omia proteiineja. Jos T-solureseptorit tarttuisivat näihin, tuloksena olisi
helposti autoimmuunisairauksia.

Autoimmuunitaipumusta tarkkaillaan T-solujen kypsymisen aikana kateenkorvassa eli
Thymuksessa (joka surkastuu murrosiässä), imusolmukkeissa ja pernassa. Tällöin jopa 95 %
kypsyvistä T-soluista tuhotaan tai asetetaan anergiseen tilaan, koska ne osoittavat taipumuksia
autoimmuunihyökkäyksiin. Tuhoamisesta vastaavat ennen kaikkea dendrosyytit.

Sitä, miten autoimmuunitaipumuksen tarkkailu tapahtuu, ei vielä tarkoin tunneta. Se tapahtuu
kuitenkin vaiheittain. Ensimmäisessä vaiheessa (ns. positiivinen valinta) jätetään henkiin vain
sellaiset T-solut, joiden reseptorit ”loksahtavat” MHC-reseptorien muotoihin. Seuraavassa
vaiheessa (ns. negatiivinen valinta) T-soluille esitellään elimistön omia proteiineja ja niihin
reagoivat T-solut tuhotaan. Kateenkorvan ja pernan solut tuottavat tämän jälkimmäisen
valintavaiheen aikana myös sellaisia proteiineja, joita muutoin elimistössä tuottavat vain harvat ja
valitut elimet tai kudostyypit. Tällainen proteiini on esimerkiksi insuliini.

Myös B-solujen elämänkaareen kuuluu samantapainen autoimmuunitaipumusta ehkäisevä
kypsymiskausi. Linnuilla B-solujen kypsyminen tapahtuu Fabriciuksen Bursaksi (Bursa = B-solu)
kutsutussa elimessä, joka sijaitsee suolistossa. Nisäkkäillä B-solujen kypsyminen tapahtuu
imusolmukkeissa ja pernassa.

7.13. Sitten rykäys autoimmuunisairauksista

30. Autoimmuunisairauksilla tarkoitetaan tilaa, jossa potilaan omat valkosolut alkavat tuhota hänen
omia kudoksiaan. Tyypillisiä esimerkkejä ovat nuoruustyypin diabetes, nivelreuma ja MS-tauti.
Ainakin joissakin tapauksissa näiden tautien synty johtuu ilmiöstä, jota kutsutaan nimellä
molekulaarinen mimikry (= molekulaarinen yhdennäköisyys).

Oletetaan, että nämä taudit laukaisee elimistölle vieras proteiini, joka sattumalta suuresti
muistuttaa jotakin elimistön omaa proteiinia. Proteiinin lähteeksi voi sopia vaikkapa tavallinen
influenssavirus tai vatsanväänteitä aiheuttava bakteeri.

Jos rakenteellinen samankaltaisuus on hyvin suuri, B-solujen tuottamat vasta-aineet tarttuvat paitsi
taudinaiheuttajaan myös elimistön omiin proteiineihin. Vasta-aineet vetävät puoleensa T-tappajia,
makrofageja ja dendrosyyttejä: solusyöntiin erikoistuneita valkosolutyyppejä. Tuloksena on
kudosvaurioita.

Vierasantigeenit aktivoivat usein myös T-soluvälitteisen (siis T-solujen aktivaatioon perustuvan)
autoimmuunireaktion.

Kun katsot tarkasti kuvaa 46b voit havaita, että kaikki (ainakin lähes) tavalliset solumme,
esittelevät solun sisällä syntyviä proteiineja MHC- I-reseptoriensa avulla. Jos nimittäin solun sisään
asettuu virus, solu itse ei tätä asiaa havaitse. Mutta kun solu tuon tuostakin nostaa erilaisia arkisia
proteiininäytteitä MHC-I-reseptoreissaan esiteltäviksi, mukaan päätyy myös virusproteiineja silloin,
kun infektio on tapahtunut. Valkosolujen toiminta muistuttaa siis kovasti tilannetta, jossa kuuro
taluttaa sokeata. Kumpikaan ei oikein tiedä, mistä kokonaisuudessa on kysymys, mutta yhdessä
oltaessa tilanne pysyy hallinnassa.

Kun solu on terve, MHC-I-reseptoreissa on vain solun omia ”terveitä” proteiineja. T-solujen
kypsymisen aikana mm. kateenkorvassa ja pernassa huolehditaan, että näiden kanssa
kiinnittymiskykyisiä T-solureseptoreita ei elimistössä esiinny. Silti, aivan samoin kuin B-
solureseptoreidenkin kohdalla, saattaa toisinaan käydä niin, että jokin elimistön oma proteiini,
eroaa vain vähän jostakin taudinaiheuttajille ominaisesta proteiinista (Kuva 47).

Mikäli nyt paikalle osuu tällaisen vieraan proteiinin aktivoima T-tappaja, sen reseptorit saattavat
tarttua terveeseenkin soluun, jonka se sitten tuhoaa. Näin voi joskus syntyä runsaastikin sellaisia
T-tappajia, jotka taudinaiheuttajien ohella harhautuvat tuhoamaan elimistön omia kudoksia.

Vaikuttaa siltä, että täysin aukotonta keinoa estää tällaiset molekulaarisen yhdennäköisyyden
laukaisemat puolustusreaktiot, ei ole.

31. Esimerkiksi
haiman Beta-
soluissa oleva
MHC-I-
reseptori
Makro-
fagin tai
dendros.
MHC-
reseptori
T-solu
Omasta elimistöstä peräisin oleva
aminohappoketju. Vain osittainen
yhteensopivuus T-solureseptorin
kanssa.
Taudinaiheuttajasta peräisin oleva
aminohappoketju. Täydellinen
yhteensopivuus T-solureseptorin kanssa.
Kuva 47. Autoimmuunisairauksien puhkeaminen molekulaarisen
yhdennäköisyyden seurauksena.
Vasemmalla: Vierasantigeeni saa T-solun aktivoitumaan.
Oikealla: Aktivoitu T-solu virheellisesti tulkitsee myös elimistön oman
proteiinin taudinaiheuttajaperäiseksi. T-tappajat alkavat tuhota tällaisia
soluja. Tuloksena on autoimmuunisairaus.
T-solun reseptori


Kun molemmat immuunireaktion muodot, vasta-ainevälitteinen ja soluvälitteinen, käynnistyvät
elimistön omia kudoksia vastaan, yhdistelmä on tuhoisa. Valkosolut popsivat pois haiman beeta-
solut nuoruustyypin sokeritaudissa, hermosolujen viejähaarakkeiden myeliinitupet (”a-luokan
nakit”) MS-taudissa sekä nivelpinnat nivelreumassa.

Perinnöllinen alttius autoimmuunisairauksiin riippuu makrofageissa ja dendrosyyteissä olevien
MHC-reseptorien rakenteesta. Tietyt MHC-reseptoreja koodaavat geeniversiot tuntuvat muita
useammin esiintyvän ihmisillä, joilla on jokin autoimmuunisairaus. On mahdollista, että nämä
reseptorit sitovat poikkeuksellisen tiukasti antigeenejä. Tämän on todettu aktivoivan T-soluja
tavallista voimakkaammin. Kääntäen, on havaittu, että mitä löysemmin antigeeni MHC-reseptoriin
kiinnittyy sitä helpommin T-solut joutuvat anergiseen tilaan.

Vaikka asiaa ei vielä tarkasti tunnetakaan, on MHC-reseptorien genetiikalla mitä ilmeisimmin
tärkeä osa autoimmuunireaktioiden synnyssä ja estämisessä. On joka tapauksessa selvää, että
autoimmuunisairaudet eivät ole perinnöllisiä sanan arkisessa tiukassa merkityksessä. Periytyvyys
tulee ilmi vasta laajoissa tilastollisissa aineistoissa ja taudin kehittyminen vaatii potilaalta myös
huonoa tuuria: altistumisen taudinaiheuttajille, joissa molekulaarisesti samankaltaisia proteiineja
esiintyy.


7.14. Allergiat ja elimistömme puolustusjärjestelmä

32. Allergiatkin perustuvat valkosolujen toimintaan. Allerginen reaktio etenee kolmessa vaiheessa.

1. Altistuminen
2. Aktivaatio
3. Myöhäisvaihe

1. Altistuminen (kuva 48)

Vieras aine, tavallisimmin proteiini, saapuu elimistöön ja joutuu makrofagien tai dendrosyyttien
sulattelemana valkosolujen yhteistyökaavion mukaiseen ryöpytykseen. Syntyvät T-auttajat alkavat
erittää interleukiini-4-nimistä lymfokiiniä. Tämä kiihdyttää nimenomaan sellaisten B-solulinjojen
kypsymistä, jotka tuottavat immunoglobuliini-E-ryhmän vasta-ainetta. E-vasta-aineet tarttuvat Y-
kirjaimen kahvaosasta ns. syöttösolujen (basofiilisiä granulosyyttejä) pintareseptorien Y-
haarakkeisiin. Tämä allergiareaktion vaihe ei aiheuta näkyviä oireita.

Kuva 48. Allergian altistumisvaihe.
Verisuoni
2. Makrofagi tai
dendrosyytti esittelee
allergeenia T-solun
esiasteelle, joka
erilaistuu T-auttajaksi Syöttö-
solu
T-auttaja
B-solu
B-plasma-
solu
3. B-solut alkavat
tuottaa IgE-tyypin
vasta-aineita
IgE-reseptori
1. Allergeeniä
saapuu
elimistöön
Interleukiini 4
Makro-
fagi tai
dendro-
syytti
4. IgE-tyypin vasta-
aineet tarttuvat
syöttösolujen pinnalla
oleviin IgE-reseptoreihin



2. Aktivaatio (kuva 49)

Jos allergeenia (=allergian aiheuttava molekyyli) saapuu elimistöön altistumisvaiheen jälkeen,
allergeenimolekyylit kiinnittyvät syöttösolujen pinnalla odottaviin immunoglobuliini-E-molekyyleihin.
Tämä laukaisee syöttösolun sisällä toisiolähettien parven, joka puolestaan saa syöttösolun sisällä
olevat kalvorakkulat yhtymään solun ulkokelmuun.

33. Yhtymisen tuloksena kalvorakkulat hajoavat ja niistä vapautuu solun ulkopuolelle mm. histamiinia
ja prostaglandiineja. Nämä aineet aiheuttavat allergialle tyypilliset oireet supistamalla juovattomia
lihaksia mm. keuhkoputkien ympärillä (hengitysvaikeudet), kiihdyttämällä limakalvoilla olevien
solujen limaneritystä (vuotava nenä) ja laajentamalla hiusverisuonia (punoitus).

Aikaisempien opintojesi perusteella varmaan jo arvaatkin, että soluissa, joihin histamiinin vaikutus
kohdistuu, on histamiinireseptoreita. Näistä tunnetaan neljä eri tyyppiä H1, H2, H3 ja H4. Kaikki
nämä vaikuttavat solun toimintoihin G-proteiinivälitteisesti.

H1 aiheuttaa kutinaa, hiussuonten laajentumista (= punoitus ja limaneritys) ja supistaa
keuhkoputkissa olevia juovattomia lihassoluja (= hengenahdistus).
H2 lisää vatsahapon erittymistä mahalaukussa, kohottaa sydämen lyöntitiheyttä ja rentouttaa
juovattomia lihassoluja.

H3 vähentää serotoniinin, asetylikoliinin ja norepinefriinin eritystä hermosolujen synapseissa.

H4 vaikuttaa soluihin siten, että syöttösolut löytävät paremmin alueelle.

Kutakin reseptorityyppiä esiintyy vain tietyissä elimistön solutyypeissä. Siksi allergioitakin voi olla
hyvin monenlaisia.

Allergioihin yleisimmin käytetty lääke on antihistamiini. Tämä aine ei nimestään poiketen
kuitenkaan sitoudu histamiinimolekyyleihin, vaan edellä lueteltuihin histamiinireseptoreihin. Näin
se katkaisee histamiinin toisiolähettivaikutukset kohdesoluihinsa. Asiansa osaava allergialääkäri
osaa valita sellaisen antihistamiinilääkityksen, joka lamauttaa valikoiden vain jonkin tai jotkin
neljästä histamiinireseptorityypistä.

34. Voimakkaassa allergiareaktiossa voi seurauksena olla anafylaktinen shokki. Se on
hengenvaarallinen tila, jossa elimistön kaikki hiussuonet laajenevat samanaikaisesti. Tällöin verta
ei riitä elimistössä kunnolla enää minnekään. Nopeimmin ja kohtalokkaimmin veren puute alkaa
haitata keskushermoston toimintaa.


3. Myöhäisvaihe (kuva 50)

Aktiiviset syöttösolut houkuttelevat etenkin basofiilisia ja eosinofiilisia jyvässoluja poistumaan
verenkierrosta allergeenille altistuneeseen kudokseen. Nämä solutyypit alkavat sitten tuhota
syöttösolujen merkitsemiä kudoksia. Kyseessä on tulehdusreaktio ilman taudinaiheuttajaa, siis
tulehdus elimistön omia kudoksia vastaan. Esimerkiksi astmaan kuuluu tämänkaltainen
autoimmunologinen juonne.

Kuva 49. Allergian aktivaatiovaihe. Ihmisen syöttösolut näyttävät
täysin erilaisilta ennen (vasen solu) aktivaatiota ja sen jälkeen
(oikeanpuoleinen solu). Ennen aktivaatiota syöttösoluissa on
valtavasti antihistamiinia, prostaglandiineja ja leukotriineja sisältäviä
kalvorakkuloita (mustat palloset). Aktivaation tapahtuessa
kalvorakkulat yhtyvät solukelmuun ja purkavat sisältönsä ympäröivään
kudokseen. Solusta jää käytännössä jäljelle vain tyhjiä
kalvonriekaleita.

35. Kuva 50. Allergian myöhäisvaihe. Syöttösolujen erittämät
aineet houkuttelevat verisuonistosta valkosoluja tuhoamaan
syöttösolujen merkitsemiä soluja.
Syöttö-
solu
4. Syöttösolut erittävät histamiinia,
prostaglandiineja ja leukotriineja,
jotka houkuttelevat jyvässoluja ulos
verisuonista niitä ympäröiviin
kudoksiin.
3. IgE-tyypin vasta-
ainemolekyyli
syöttösolun IgE-
reseptoriin
tarttuneena
IgE-reseptori
1. Allergeeniä
saapuu uudelleen
elimistöön
Verisuoni
2. Allergeenit kiinittyvät
syöttösolujen pinnalla
oleviin IgE-
molekyyleihin

Allergiat ovat etenkin hyvinvointivaltioiden vitsaus. Immunoglobuliini E:n tiedetään runsastuvan
ihmisillä, joilla on aitotumallisia loisia. Bakteeri- ja virustautien torjuntaan elimistömme käyttää
muita vasta-ainetyyppejä.

Immunoglobuliini E:n evoluutiota on tarkasteltava tätä taustaa vasten. Siitä on ollut (ja on
edelleen) hyötyä oloissa, joissa loisten saaminen on todennäköistä. ”Turhautuessaan”
tyhjänpanttina olemiseen basofiiliset granulosyytit muuttuvat hermoheikoiksi ja innostuvat
hätistelemään täysin harmittomiakin aitotumallisia kohteita. Näitä ovat vaikkapa siitepölyhiukkaset
ja eräät ruoka-aineet.

7.15. Luonnolliset tappajasolut (Natural Killer Cells NKC)

Luonnolliset tappajasolut ovat lymfosyyttejä, joilta puuttuvat sekä T-solu- että B-solutyyppiset
vierasantigeenien tunnistamiseen erikoistuneet reseptorit.

Sen sijaan niiden (kuten myös monien muiden solusyöntiin pystyvien valkosolutyyppien)
solukelmulla on ns. Fc-reseptoreita. Näillä on kyky kiinnittyä B-solujen tuottamien vasta-
ainemolekyylien varsiosan uloimpaan päähän, viralliselta nimeltään F-constant. Kun vasta-
ainemolekyylit kiinnittyvät haarukkaosansa avulla vaikkapa bakteerin solukelmulla olevaan

36. antigeeniin, vasta-ainemolekyylin varsiosa (F-constant) jää törröttämään pystyssä ulospäin (kuva
51).



Fc-reseptorin avulla luonnollinen tappaja telakoituu B-solujen merkitsemiin taudinaiheuttajiin.
Tällöin luonnollisen tappajan sisältä purkautuu kalvorakkuloita, jotka sisältävät hajottavia
entsyymeitä. Bakteerisolussa tapahtuu lyysis (= bakteerin solukelmu hajoaa ja solun sisältö
vapautuu ympäristöön). Tätä vaikutustapaa kutsutaan vasta-ainevälitteiseksi sytotoksisuudeksi
(syto = solu, toksiini = myrkky).

Luonnolliset tappajat aktivoituvat myös sytokiineista. Sytokiinit, esimerkiksi interleukiinit ja
interferonit, ovat solujen molekyylimuotoisia hätähuutoja. Kaikki solutyyppimme alkavat tuottaa
sytokiineja, jos niihin asettuu taudinaiheuttajia. Sytokiineja solut erittävät useimmiten paikallisesti,
vain sellaisiin soluihin, jotka telakoituvat niihin kiinni. Erityisen merkittäviä sytokiinit ovat
valkosolujen välisessä vestinnässä.

Aikaisemmin olemme oppineet, että MHC-I-reseptorit ovat erikoistuneet esittelemään nimenomaan
viruksista, ja muistakin solun sisällä elävistä taudinaiheuttajista, peräisin olevia antigeeneja. Tällöin
T-soluesiasteista kypsyy voittopuolisesti solujen tappamiseen erikoistuneita T-tappajasoluja.

Evoluutiobiologi saattaisi siksi ounastella, että luonnonvalinta suosisi sellaisia solujen sisällä
lymyileviä taudinaiheuttajia, jotka pystyisivät vähentämään MHC-I-reseptorien määrää
isäntäsoluissaan. Tätä seikkaa tukee havainto, että etenkin soluissa, joihin virukset ovat
pesiytyneet, onkin usein tavallista vähemmän MHC-I-reseptoreita.

Evolutiivisen kilpajuoksun hengessä olisi ihmiselle puolestaan eduksi saada
puolustusjärjestelmäänsä solutyyppi, joka pystyisi tunnistamaan ne solut, joissa MHC-I-
reseptoreita on poikkeuksellisen vähän.

Mahdollisesti luonnolliset tappajat ovatkin kehittyneet juuri tämän evolutiivisen valintapaineen
tuloksena. Niiden pinnalla on reseptoreita (esim. CD94, Ly49 ja KIR), joilla ne tunnustelevat
muiden solujen MHC-I-reseptoreita. Jos MHC-I-reseptoreita on liian vähän, luonnolliset tappajat
aktivoituvat ja purskauttavat soluun granzyymeiksi kutsuttuja hajottavia entsyymeitä. Nämä
aiheuttavat kohdesolussa ohjatun solukuoleman eli apoptoosin.

Apoptoosi on eri asia kuin lyysis. Apoptoosissa kohdesolu hajotetaan hallitummin ja
perusteellisemmin: kaikki solun sisältämät molekyylit (myös virusperäiset) pilkotaan
Kuva 51.
Vasta-ainemolekyylin
Fc-osa.

37. perusosasiinsa. Ellei näin tapahtuisi, solun hajoaminen vain helpottaisi virusten leviämistä uusiin
isäntäsoluihin.

Myös joissakin kasvaimissa, mukaan lukien monet syöpäkasvaimet, on tavallista vähemmän MHC-
I-reseptoreita. Siksi luonnolliset tappajat tuhoavat kasvainsolujakin.

Itse asiassa luonnolliset tappajat alun perin löydettiinkin juuri syöpätutkimuksissa 1970-luvulla.
Niissä aktivoitiin T-tappajia syöpäsoluille ominaisilla antigeeneilla ja saatiin ne tuhoamaan
syöpäsoluja. Havaittiin kuitenkin, että oli olemassa myös valkosoluja, jotka ilman aktivaatiotakin
onnistuivat tunnistamaan ja tuhoamaan syöpäsoluja. Koska ne toimivat kuin luonnostaan, ilman
tavanomaista T-soluaktivaatiota, niitä alettiin kutsua luonnollisiksi tappajiksi.

7.16. Dendrosyytit eli dendriittisolut

Makrofagien ohella dendrosyytit eli dendriittisolut ovat merkittävä APC-ryhmä (APC = Antigen
Presenting Cells eli antigeeneja esittelevät solut). Dendro tarkoittaa puu, syytti puolestaan solu.

Nimensä nämä solut ovat saaneet monihaaraisia pitkiä sakaroita kasvattavasta solukelmustaan.
Solu tuo siksi elävästi mieleen puun latvuksen, mutta myös hermosolujen solukeskuksen
(hermosoluissahan dendriitit eli tuojahaarakkeet kuljettavat impulsseja hermosolun
solukeskukseen päin). Pitkien solukelmuhaarojensa avulla dendrosyytit voivat viestiä suuren
solumäärän kanssa samanaikaisesti ja olla solukelmuyhteydessä kaukanakin oleviin soluihin.

Dendrosyytit syntyvät luuytimessä samoista kantasoluista kuin muutkin verisolut. Dendriittisolun
esiasteet muistuttavat valkosoluja. Ne liikkuvat veren mukana ja asettuvat elimistössä
pintakudoksiin. Siksi niitä on erityisesti iholla, nenän ja keuhkojen limakalvoilla ja suolistossa.
Havaitessaan elimistössä vierasantigeenin ne muuttuvat monihaaraisiksi, kypsiksi dendrosyyteiksi,
ja siirtyvät imusolmukkeisiin ja pernaan. Siellä ne esittelevät antigeeneja erilaistumattomille T-
soluesiasteille, T-tappajille ja T-auttajille.

Tavanomaisten MHC-I- ja MHC-II-reseptorien lisäksi dendriittisolujen ja makrofagienkin
solukelmulla on koko joukko reseptoreita, jotka on valmiiksi ”ohjelmoitu” tunnistamaan tiettyjä
molekyylejä, jotka toistuvat samanlaisina monissa eri taudinaiheuttajaryhmissä (ovat siis vähän
niin kuin poliisin vanhoja tuttuja). Tähän tehtävään erikoistuneista reseptoreista käytetään nimeä
TLR:t (=TOLL-like receptors).
TOLL-reseptori löydettiin alunperin banaanikärpäsistä. Banaanikärpänen kuitenkin on
evolutiivisesti niin kaukainen eläinryhmä meille, että sekaannuksien välttämiseksi aivan samaa
nimeä ei rohjettu antaa ihmissoluissa esiintyvälle proteiinille. Siksi nimeksi annettiin TOLL-like eli
TOLLin kaltainen reseptori.

Ainakin yksitoista erilaista TLR:ää tunnetaan:
- TLR1, 2 ja 6 kiinnittyvät Gram-positiivisille bakteereille ominaisiin peptidoglykaaneihin
(=PGN) ja lymfosyyttien tuottamaan lymphotoxin-alfaan (= LTA = LT-α), toiselta nimeltään
tumor-necrosis-factor eli kasvaimen tuhoutumiseen johtava tekijä (Käsite Gram-positiivinen
liittyy BI03-kurssin asioihin. GRAM-positiiviset bakteerit värjäytyvät väriaineella nimeltä
”Crystal violet”. Bakteeria peittävän soluseinän rakenne on verrattain yksinkertainen:
fosfolipidirakenteista solukelmua päällystää soluseinä, joka koostuu peptidoglykaaneista
(=PGN).)

38. - TLR3 tunnistaa kaksijuosteiset RNA-molekyylit, jotka ovat tyypillisiä monille viruksille
(esimerkiksi pikkuvauvoille vatsatautia aiheuttavalle rotavirukselle)
- TLR4 tunnistaa monien Gram-negatiivisten bakteerilajien soluseinälle ominaisen
lipopolysakkaridin (=LPS), rasitustilojen seurauksena vapautuvia ns. lämpöshokkiproteiineja
ja erään hengitystieinfektioita aiheuttavan viruksen (Käsite Gram-negatiivinen liittyy BI03-
kurssin asioihin. GRAM-negatiivisten bakteereiden soluseinä ei värjäydy ”Crystal violet”
väriaineella. Fosfolipidirakenteista solukelmua päällystää ensin soluseinä, joka koostuu
lipopolysakkarideista (=LPS) ja tätä vielä toinen, ulompi fosfolipidirakenteinen kelmu.)
- TLR5 tunnistaa erään bakteerien liikkumissiimalle ominaisen proteiinin
- TLR7 ja 8 tunnistavat retroviruksille (esim. HIV) ominaiset yksijuosteiset RNA-molekyylit
- TLR9 tunnistaa bakteereille ominaisen vähän metyloidun DNA-tyypin (CpG DNA)
- TLR11 tunnistaa bakteereiden profiliini nimisen proteiinin
- TLR10:n kohdemolekyyliä ei tunneta

Kukin TLR-tyyppi saa dendriittisolun aktivoitumaan ja tuottamaan tilanteeseen parhaiten
sopivia sytokiineja. Nämä puolestaan saavat juuri kyseisen taudinaiheuttajatyypin torjumiseen
parhaiten sopivat valkosolut aktivoitumaan.

Sytokiineista esimerkiksi interleukiini-12 aktivoi T-tappajia ja sellaisen T-auttajasolujen
osapopulaation, joka parhaiten sopii solun sisäisten taudinaiheuttajien torjuntaan. Interleukiini 6
taas suosii sellaisia T-auttajien alatyyppejä, jotka saavat B-solut tuottamaan runsaasti vasta-
ainemolekyylejä jne.

TLR:iensa avulla dendriittisolut reagoivat muuttuvaan mikrobitilanteeseen epätarkemmin, mutta
nopeammin kuin MHC-välitteistä reittiä käyttämällä. Siksi myös rokotteisiin on alettu lisätä
antigeeneja, joita TLR:t tunnistavat. Tällaisia antigeeneja kutsutaan adjuvanteiksi (latinaksi
adjuvare = auttaa).

7.17. Muiskaukset / maiskaukset / pusut eli SMACit

Valkosolujen välisen viestinnän tutkimuksessa keskityttiin pitkään vain eri reseptorimolekyylien
rakenteen, genetiikan ja toimintaperiaatteen selvittämiseen. Vasta viime vuosina on havaittu,
että esitellessään antigeenejä, erittäessään sytokiineja tai tuhotessaan mikrobien saastuttamia
soluja, valkosolut muodostavat toistensa kanssa samantapaisia synapseja kuin välittäjäaineita
erittävät hermosolut.

Immunologisen synapsin muodostamiseen osallistuu, ei suinkaan vain yksi
reseptorimolekyylien pari (esim. MHC-I- ja T-solureptori), vaan suoranaisia
reseptorimolekyylien joukkoja.

Tällaisia valkosolujen välisiä synapseja kutsutaan nimellä ”immune synapse” tai SMAC
(=supramolecular activation cluster). Suomennettuna tämä voisi olla esimerkiksi ”enemmän
kuin vain molekyylitasoinen aktivaatiorypäs”, mutta osuvuuden ja muistettavuuden lisäämiseksi
vaikkapa muiskaus tai pusu.

SMAC muodostuu esimerkiksi dendrosyytin ja T-soluesiasteen välille silloin, kun dendrosyytti
esittelee vierasantigeenejä. Dendrosyytin pinnalla on MHC-reseptoreita ja B7-apureseptoreita
(B7-apureseptorista on oikeasti kaksi alatyyppiä B7-1 ja B7-2, kirjallisuudessa nämä usein

39. esiintyvät myös nimillä CD80 ja CD86). T-solun pinnalla on CD28-apureseptoreita sekä
vierasantigeenien tunnistamiseen erikoistuneita T-solureseptoreita.

Esittelyn alkaessa solut asettavat solukelmunsa vastakkain. Paikkaan, missä solukelmut
koskettavat toisiaan, kertyy tuolloin runsaasti kummankin solutyypin apureseptoreita B7, CD28.
Apureseptoreillaan solut ”paiskaavat kättä” ja telakoituvat kiinni toisiinsa.

Kun telakoituminen on tapahtunut, apureseptorit alkavat siirtyä muiskauskohdan reunamille.
Nyt muiskauksen keskiosaan alkaa puolestaan kerääntyä MHC- ja T-solureseptoreita. Kun ne
nyt kohtaavat toisensa, on vuorossa varsinainen antigeenien esittely. Tätä siis tapahtuu laajalla
alueella makrofagin ja dendrosyytin solukelmulla lukuisien MHC- / T-soluresptoriparien kesken
(kuva 53 kauempana alla).

SMACien muodostaminen tarjoaa APC:lle mahdollisuuden esitellä yhden muiskauksen aikana
melkoisen määrän erilaisia antigeenimolekyylejä MHC-reseptoreissaan. Näin se myös
saavuttaa suuremman mahdollisuuden, että edes jokin vierasantigeenimolekyyli sopisi
kyseisen T-soluyksilön reseptoreiden poimuihin (yhdellä T-soluyksilöllähän on vain yhtä
antigeenin tunnistamiseen erikoistunutta reseptorimolekyylimuunnosta).

Solukelmulla olevat kalvoproteiinit eivät suinkaan liiku muiskausmuodostelmiksi itsestään, vaan
solukelmun sisäpuolella olevat solutukirangan molekyylit (mikroputket ja mikrosäikeet)
liikuttavat niitä. Nämä koostuvat muun muassa aktiinista, joka on toinen lihassolujenkin
supistumiskykyisistä säietyypeistä. Jos solutukirangan molekyylit lamautetaan, SMACit
lakkaavat muodostumasta.

Solukelmu koostuu rasva-ainerakenteisista fosfolipidimolekyyleistä, joiden lomassa
proteiinirakenteiset reseptorit liikkuvat helposti. Toiminta luonnollisesti kuluttaa mitokondrioiden
tuottamaa ATP:tä.

Myös silloin, kun sytotoksiset T-solut tai luonnolliset tappajat aiheuttavat kohdesoluissaan
lyysiksen tai apoptoosin, tähän johtavat entsyymit päätyvät kohdesoluun muiskauttamalla
(eräänlainen kuoleman suudelma siis).

Synapsimuotoinen viestintä saattaa olla yleinen viestintätapa muidenkin kuin vain
hermosolujen välillä. Onkin oikeastaan hassua, että vaikka hermosolujen väliset synapsit on
tunnettu jo vuosikymmenien ajan, vasta nyt on havahduttu huomaamaan, että synapseja voi
muodostua muissakin solutyypeissä.

7.18. GFP eli Green Fluorescent Protein

SMACien muodostumista voidaan nykyisin seurata reaaliaikaisesti uusien molekyylitasolle
yltävien värjäysmenetelmien avulla. Värjäysmenetelmissä hyödynnetään sinivihreää valoa
hohtavaa proteiinia, jota eräät meduusat ja kampamaneetit tuottavat. Proteiini tuntee nimen
Green Fluorescent Protein (=GFP).

GFP:tä koodaava geeni onnistuttiin eristämään. Tutkijat myös tarkoituksellisesti mutatoivat
geeniä niin, että geenituotteina saatiin lukuisia erilaisia värimuunnoksia. Nykyisin tuotetaan
esimerkiksi punaista, keltaista, vihreätä tai sinistä valoa hohtavia GFP-proteiineja.

40. GFP-geenin eri versioita voidaan yhdistää vaikkapa CD28-geenin jatkoksi. Kun CD28-geenin
promoottoriosa päräyttää RNA-polymeraasin liikkeelle, syntyy lähetti-RNA-molekyylejä, joiden
alussa on CD28-proteiinin rakenneohje, mutta sen mukana myös GFP-proteiinia koodaava
RNA-ketju. Näin jokainen CD28-proteiini saa kylkeensä näkyvää valoa hohtavan ”lampun”.
(Kuva 52)

Proteiinien avaruusrakenne, ja samalla proteiinin toimintatapa, häiriintyy helposti ylimääräisten
lisukkeiden vaikutuksesta. Jotta GFP-osa ei häiritsisi CD28-proteiinin toimintaa, liitetään CD28-
ja GFP-geenijakson väliin lyhyt ylimääräinen nukleotidiketju. Tarkoitukseen valitaan sellainen
emäsjärjestys, jonka vanhastaan tiedetään koodaavan suoraa, siimamaisen muodon saavaa
aminohappoketjua (Kuva 52). Näin GFP kulkee ”isäntänä” toimivan proteiinin lisukkeena, mutta
turvallisen etäisyyden päässä, vähän niin kuin ilmapallo narussaan.

Tämä välike varsinaista proteiinia ja GFP-osaa koodaavan geenijakson välillä on suomeksi
linkkeri eli yhdistäjä. Sen virallinen nimi englanniksi on ”flexible polypeptide linker region”
(flexible = taipuisa, polypeptide = lyhyt aminohappoketju, linker = yhdistäjä, region = alue).



Jos yhdistelmä-DNA-tekniikalla liitetään esimerkiksi CD28-reseptoreihin vihreä GFP-proteiini ja
MHC-reseptoreihin punainen, voidaan reseptorien sijaintia ja liikehdintää solukelmulla seurata
värien leikkinä reaaliaikaisesti valomikroskoopilla (kuva 53). Näin on havaittu, että muiskaus
etenee telakoitumisesta vierasantigeenien esittelyvaiheeseen suunnilleen yhdessä tunnissa.

GFP-rekombinanttigeenit ovat rajusti helpottaneet solubiologisten ilmiöiden tutkimusta.
Merkittävyydessä menetelmää on verrattu jopa mikroskoopin keksimiseen. GFP-väreillä on
tutkittu synapsien syntyä hermosoluissa, aivosolujen vaurioitumista rappeuttavissa
aivosairauksissa, haiman insuliinia tuottavien beta-solujen toimintaa ja syöpäsolujen leviämistä
elimistössä. GFP paljastaa milloin ja missä jokin geeni alkaa toimia sekä sen, minne geenin
koodaamat proteiinit siirtyvät valmistumisensa jälkeen. GFP:n ja GFP-rekombinanttitekniikan
Kuva 52.
CD28-GFP-yhdistelmägeeni.
Alkuperäisen CD28-geenin promoottoriosan (musta) ja rakenneosan (vihreä)
jatkoksi on liitetty linkkeriosa (punainen) ja GFP-osa (sininen). RNA-polymeraasi
kopioi promoottorin perässä olevan DNA-jakson yhdeksi pitkäksi mRNA-
molekyyliksi.

Promoottori GFP-osa CD28-osa Linkkeriosa
CD28-GFP-yhdistelmägeeni

41. kehittäjät (Osamu Shimomura, Martin Chalfie ja Roger Tsien) saivat työstään kemian Nobel-
palkinnon vuonna 2008.