Patologi dan fisiologi penyakit phenilketonuria

Fenilketonuria (PKU) adalah penyakit genetik bawaan langka yang membuat tubuh tidak dapat memecah asam amino fenilalanin, menyebabkan penumpukannya dalam darah dan otak hingga membahayakan otak dan menyebabkan cacat intelektual serta masalah kesehatan lainnya jika tidak diobati. Kondisi ini disebabkan oleh mutasi gen yang seharusnya memproduksi enzim pemecah fenilalanin, dan dapat ditangani dengan diet rendah fenilalanin serta obat-obatan.

1. PHENILKETONURIAPHENILKETONURIA
PATOLOGI
Sugeng Jitowiyono

2. 02
PATOLOGI
Definisi
gangguan metabolik herediter autosomal
resesif yang disebabkan oleh defisiensi
enzim phenylalanine hydroxylase (PAH) atau
gangguan ko-faktor pterin (BH4).
Akumulasi fenilalanin (Phe) dalam darah dan
jaringan, yang jika tidak dikontrol dapat
merusak perkembangan otak dan fungsi
kognitif.

3. 03
PATOLOGI
Epidemiologi
Insidensi PAH deficiency bervariasi secara
geografis; estimasi global mendekati
~1:20.000–1:25.000 kelahiran, dengan variasi
lokal (mis. 1:4.000–1:10.000 di beberapa
wilayah Eropa; lebih jarang di beberapa
populasi Asia). Prevalensi tergantung
cakupan skrining bayi baru lahir (NBS) dan
praktek diagnosis regional.

4. 04
PATOLOGI
Etiologi
Mutasi pada gen PAH (lokasi kromosom 12q23.2)
yang menurunkan atau menghilangkan aktivitas
enzim PAH sehingga konversi fenilalanin → tirosin
terganggu.
Akumulasi Phe menyebabkan toksisitas neuron
melalui beberapa mekanisme (gangguan sintesis
protein, kompetisi transportasi asam amino
aromatik ke otak, stres oksidatif).

5. 05
Manifestasi
Klinis
keterlambatan perkembangan, retardasi mental,
mikrocephaly, kejang, gangguan tonus, kulit
eczematiform, bau khas (“musty”)
01.
Neonatal/anak
02. Remaja/dewasa
gangguan fungsi eksekutif, perhatian, mood
disorders, kecemasan, dan risiko neuropsikiatri
meningkat bila Phe tidak terkontrol; wanita hamil
dengan Phe tinggi berisiko teratogenik (maternal
PKU syndrome).
PATOLOGI

6. Patologi
Klinis
06
Degenerasi neuron pada korteks serebri,
ganglia basalis, dan serebelum.
Astrositosis reaktif sebagai respons terhadap
toksisitas kronis fenilalanin.
Gangguan mielinisasi pada substansia alba →
menyebabkan penurunan konduksi saraf.
Peningkatan produk metabolit fenilalanin
(fenilpiruvat, fenilasetat, fenillaktat) yang
terakumulasi pada jaringan otak dan cairan
tubuh.
PATOLOGI

9. 09
Pemeriksaan Penunjang
Skrining bayi baru lahir (NBS)
deteksi
hiperfenilalaninemia
usia ≥24–48 jam
Konfirmasi diagnosis
tes genetik (PAH
sequencing) untuk
penentuan mutasi
Evaluasi diferensial
analisis pterin (biopterin,
neopterin), pemeriksaan
neurotransmitter CSF
Monitoring
pengukuran Phe periodik
(frekuensi tergantung usia
PATOLOGI

10. Penatalaksanaan
Medik
10
Diet rendah fenilalanin (Phe-
restricted diet)
Sapropterin dihydrochloride
(tetrahydrobiopterin, BH4)
Pegvaliase (enzim-substitusi:
phenylalanine ammonia-lyase)
Terapi suportif lain: suplemen
neurotransmiter bila defisiensi
BH4
PATOLOGI

13. Pengelolaan Diet
13
Prinsip: pembatasan intake fenilalanin (terutama dari
protein natural) sambil memastikan asupan total energi
dan mikronutrien adekuat melalui substitusi protein bebas
Phe (formula khusus) dan makanan rendah protein.
Target kadar Phe: rentang target Phe menurut usia —
mis. 120–360 μmol/L pada anak kecil; ≤360 μmol/L
untuk hasil kognitif optimal, batas atas 600 μmol/L
pada remaja/dewasa.
Strategi praktis: penghitungan Phe harian,
kepatuhan, kualitas hidup, dan aspek
psikososial pasien.
PATOLOGI

14. 14
PATOLOGI
Prognosis
Prognosis sangat baik bila diagnosis dini (melalui
NBS) dan pengobatan dimulai segera —
perkembangan kognitif dan neurologis dapat
normal atau hampir normal.
Tanpa pengobatan, risiko retardasi berat dan
komplikasi neurologis tinggi.

15. 15
PATOLOGI
Referensi
Adams AD, Fiesco-Roa MÓ, Wong L, Jenkins GP, Malinowski J, Demarest OM,
et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency treatment and management: A
systematic evidence review of the American College of Medical Genetics
and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023 Sep;25(9):100358.
doi:10.1016/j.gim.2022.12.005. PubMed
GeneReviews. Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. NCBI Bookshelf. (update
2025). Available from: NCBI Bookshelf. NCBI
Harding CO, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Final
results of a long-term phase 3 clinical trial program. Orphanet J Rare Dis /
PMC. 2024. PMC
Zhong J, Yu X, Lin Z. Safety assessment of sapropterin dihydrochloride: real-
world adverse event analysis based on FAERS. Front Pharmacol. 2024.