Powerpoint methoden van onderzoek les 1.

Methoden van onderzoek

1. Tentamentrainingen.nl Methoden van Onderzoek EUR Geneeskunde

2. Introductie Welkom! Voorstelrondje Wie ben je? Onderzoekservaring? Wat vind je lastig aan MvO ? 3 lessen Epidemiologie, Onderzoeksopzet, Ethiek en basis statistiek Biostatistiek (toetsen, regressie, survival-analyse ) Oefententamen Vraag of voorbeeld in de slides? Antwoorden staan in de notities onder de PP Garantie regeling

3. Introductie Ruben Mijnster [email protected] 06-43970290 Vragen: stel ze gelijk op WhatsApp of in de les  Kom je niet uit een berekening? Ik reken hem graag even voor je na

4. Opbouw van de training Opgedeeld in 3 lessen van 4 uur : Veel oefenen , dus uurtje extra per les. Genoeg pauzes tussendoor Bij elk onderwerp : Uitleg over onderwerp Oefenen met oefenvragen in PP en in het boekje Laatste les: tentamen oefenen Bereid het tentamen voor Doe het zonder de antwoorden

5. Even wat regels over Zoom Gedurende hele training: camera aan, microfoon op mute Haal de microfoon alleen van mute af als ik je het woord geef Heb je een vraag? Gebruik de “ Raise -hand” functie Gebruik de chat

6. Studietips Epidemiologie & vooral Statistiek = OEFENEN, OEFENEN, OEFENEN Ontdek een patroon van vragen in de oude tentamens Maak de oefenvragen statistiek op Canvas StudeerSnel.nl Veel informatie in deze slides, maar geeft een kapstok voor wat je moet weten voor het TT. Gebruik deze powerpoint bij het leren! Vrijwel alles wat je moet weten staat hier wel in

7. Les 1: Epidemiologie, onderzoeksopzet en ethiek

8. Wat is epidemiologie?

9. Wat is epidemiologie? Epidemiologie: de wetenschap over het vóórkomen en verspreiding van ziektes in populaties en determinanten hiervan. Op te delen in: Etiologie (hoe ontstaat ziekte?) Diagnose (hoe vind ik een ziekte?) Prognose (wat is de kans op ziekte?) Behandeling (medicijn X beter dan medicijn Y?)

10. Epidemiologie = Blootstelling Uitkomst Bijv. roken Bijv. longkanker (etiologie) Bijv. ademtest Bijv. longkanker (diagnose) Bijv. genetische factor Bijv. longkanker (prognose) Bijv. bepaalde chemotherapie Bijv. longkanker (behandeling)

11. Epidemiologie = Blootstelling Uitkomst Verband tussen blootstelling en uitkomst: frequentie associatie Verband analyseer en kwantificeer je met frequentiematen, associatiematen en andere statistische methodes

12. Frequentie- en associatiematen Frequentiematen: Prevalentie Incidentie Cumulatieve incidentie Incidence rate /Hazard rate Associatiematen: Risk ratio (RR) Risk difference (RD) Absolute Risk Reduction (ARR) Odds ratio (OR)

13. Verschil prevalentie en incidentie?

14. Verschil prevalentie en incidentie? Prevalentie: Aantal bestaande ziektegevallen in tijdsperiode (t) Formule: aantal ziektegevallen / totale populatie Incidentie: Aantal nieuwe ziektegevallen in tijdsperiode (t) Twee soorten: Cumulatieve Incidentie (CI) Incidence Rate (IR)/Incidentiecijfer (IC)

15. Maak een 4x4 tabel Ziekte + Ziekte - Totaal Blootstelling + A B A + B Blootstelling - C D C + D Totaal A + C B + D A + B + C + D

16. Frequentie- en associatiematen Wat is de formule voor: CI (blootstelling +): CI (blootstelling -): Risk difference : Absolute Risk Reduction (ARR): Risk Ratio: Odds Ratio:

17. Frequentie- en associatiematen Wat is de formule voor: CI (blootstelling +) = = CI (blootstelling -) =

18. Frequentie- en associatiematen Wat is de formule voor: Risk Ratio: = Risk Difference : Absolute Risk Reduction : - Risk Difference Odds Ratio: =

19. Frequentie- en assocatiematen Incidence rate /Hazard rate /Incidentiecijfer: Aantal nieuwe ziektegevallen gedeeld door totale hoeveelheid tijd die personen hebben bijgedragen aan populatie/groep Dus niet delen door de grootte van die populatie/groep! (cumulatieve incidentie) Delen door bijdrage in person-time

20. Frequentie- en assocatiematen Incidence rate /Hazard rate /Incidentiecijfer: Voorbeeld: 10 mensen met hoofdpijn gaan een nieuw medicijn gebruiken. Bij 3 personen wordt 5 dagen na start medicatie gemeten of de hoofdpijn is verminderd. Bij 4 personen wordt dit na 3 dagen gedaan en bij de overige 3 personen pas na respectievelijk 6, 7 en 8 dagen. Bij 3 personen blijkt de hoofdpijn daadwerkelijk te zijn verminderd. Wat is nu de incidence rate ?

21. Nog een aantal andere maten Numbers needed to treat (NNT): Aantal gevallen dat moet worden behandeld om één ziektegeval te voorkomen NNT =

22. Nog een aantal andere maten Etiologische fractie (AF) Fractie van het vastgestelde risico dat het gevolg is van de blootstelling en niet van iets anders. AF = Populatie attributief risico (PAF): Bovenstaande, maar dan op populatieniveau

23. AF/PAF voorbeeld: Stel: je onderzoekt risico van longkanker bij roken Vraag bij AF: Onder alle mensen met longkanker die roken , wat is percentage van mensen die longkanker kreeg door het roken? Vraag bij PAF: Onder alle mensen met longkanker , welk percentage kreeg longkanker door roken?

24. Hebben jullie het begrepen?  Onderaan staat een tabel, bereken: Prevalentie Incidentie van ziekte bij blootstelling + RR OR RD Ziekte + Ziekte - Totaal Blootstelling + 50 450 500 Blootstelling - 25 475 500 Totaal 75 925 1000

25. Diagnose Net even andere insteek dan bij etiologie, prognose en behandeling Maar: gebruik zelfde tabel Ziekte + Ziekte - Totaal Test + A (TP) B (FP) A + B Test - C (FN) D (TN) C + D Totaal A + C B + D A + B + C + D

26. Diagnose Sensitiviteit: Specificiteit: Positief Voorspellende Waarde (PPV): Negatief Voorspellende Waarde (NPV): Likelihood Ratio (LR):

27. Diagnose Sensitiviteit: P(T+|D+) = Specificiteit: P(T-|D-) = Positief Voorspellende Waarde (PPV): P(D+|T+) = Negatief Voorspellende Waarde(NPV): P(D-|T-) =

28. Diagnose Sensitiviteit: P(T+|D+) = True Positive Rate (TPR) Specificiteit: P(T-|D-) = True Negative Rate (TNR) P(T+|D-) = = False Positive Rate ( FPR) P(T-|D+) = = False Negative Rate (FNR)

29. Diagnose Verschil tussen sensitiviteit/specificiteit en PPV/NPV?

30. Diagnose Likelihood Ratio (+) = = = Likelihood Ratio (-) = = = De Likelihood Ratio geeft het onderscheidend aantonend en uitsluitend vermogen van een test weer. Ratio aanwezigheid ziekte/afwezigheid ziekte bij een positief of negatief testresultaat

31. Bayesiaanse revisie Kans op ziekte wordt beïnvloed door Vooraf-kans op ziekte (prior probability / prior odds ) Test-resultaat ( Likelihood Ratio) Met Bayesiaanse revisie kan je: de kans op ziekte berekenen van een persoon Bij een positief of negatief testresultaat

32. Bayesiaanse revisie Posterior odds = prior odds x LR LR = 1: test voegt geen nieuwe informatie toe LR = oneindig: bij het testresultaat is er heel veel kans op ziekte LR richting nul: bij het testresultaat kan je vrijwel zeker de ziekte uitsluiten

33. Bayesiaanse revisie 20% 30% 40% 50% 60% 70% Kans op ziekte Pre-test kans op ziekte Post-negatieve-test kans op ziekte Post-positieve-test kans op ziekte Testresultaat + LR + Testresultaat - LR -

34. Bayesiaanse revisie Twee punten om te onthouden: Met Bayesiaanse revisie bereken je altijd de kans op ziekte zowel bij een positief testresultaat (LR+) als bij een negatief testresultaat (LR-) De kans op niet ziek is dus: 1 – kans op ziekte (let hierop bij tentamen) De formule werkt met odds , NIET met probabiliteit (p of kans) In tentamenvragen wordt vaak de kans gegeven Dus moet je dan eerst kans omrekenen naar odds

35. Diagnostische thresholds Stel: Er komt een 67-jarige man met pijn op de borst naar de SEH. Het zit midden op de borst, hij rookt en heeft een hoog cholesterol. Je acht de voorafkans op een myocardinfarct op 40%. Wat te doen? Niet troponine T bepalen? Wel troponine T bepalen? Voorafkans hoog genoeg om gelijk te behandelen?

36. Diagnostische thresholds Met diagnostische thresholds bepaal je wat je moet doen bij een patiënt met een bepaalde voorafkans op ziekte: Niet testen en niet behandelen Eerst testen om ziekte aan te tonen Gelijk behandelen Afhankelijk van: Benefit van behandeling Harms van behandeling TPR, FPR, TNR, FNR afhankelijk van welke threshold wordt bepaald

37. Diagnostische thresholds

38. Berekenen thresholds Treat – no treat threshold : p = No treat – test threshold : p = Test – treat threshold : p =

39. Welke formule gebruik je? Berekenen thresholds Onder welke voorafkans doe je “iets”? Boven welke voorafkans doe je “iets”? Tussen welke voorafkansen kun je het beste de test inzetten? Bayesiaanse revisie Wat is de kans dat de patiënt de ziekte heeft? Wat is de kans dat de patiënt de ziekte niet heeft?

40. ROC-curves ROC = Receiver Operation Characteristic Curve ontstaat door kiezen verschillende afkapwaardes test Y-as: TPR (sensitiviteit) X-as FPR (1 – specificiteit) Belangrijk: Area Under the Curve (AUC) AUC = 1: perfecte test AUC = 0.5: test is waardeloos

41. ROC-curve Hoe komt een ROC-curve tot stand TP FP Hoogte afkappunt

42. ROC-curves Optimale positivity criterion (PC): De gekozen afkapwaarde van de test Hangt af van: Prior probability ziekte Harms van de test Lage prior probability , veel harms : PC meer links op de curve Hoge prior probability , weinig harms : PC meer rechts op de curve

43. Hebben jullie het begrepen?  Onderaan staat een tabel, bereken: Sensitiviteit PPV LR+ Ziekte + Ziekte - Totaal Test + 50 450 500 Test - 25 475 500 Totaal 75 925 1000

44. Hebben jullie het begrepen?  De LR+ van deze test is 1,37. Stel dat de prior odds op ziekte 0.2 is, hoe verandert dit dan de posterior odds ? Is dit een goede test?

45. Hebben jullie het begrepen?  Aspirine verlaagt het totale risico op myocardinfarct en beroerte van 10/1000 naar 4/1000. Het veroorzaakt echter een verhoogd risico op intracraniële bloedingen: van 1/1000 naar 2/1000. Neem aan dat het risico op intracraniële bloeding al inbegrepen zit bij de berekening van de verlaging van het risico op MI. Personen met een hoog risico op myocardinfarct zijn op te sporen met een enkel-arm index test. In welke regio van kans op cardiovasculair overlijden zou je de enkel-arm index gebruiken, wanneer deze een sensitiviteit heeft van 60% en een specificiteit van 70%?

46. Hebben jullie het begrepen?  Ziekte+ Ziekte- Totaal Test+ TPR=60% 1-TNR Test- 1-TPR TNR=70% Totaal

47. Hebben jullie het begrepen?  Een ROC-curve van een test heeft als AUC-waarde 0.54, is dit een goede test? Stel dat de AUC-waarde 0.80 zou zijn en de harms van de test laag, zou de afkapwaarde van de test lager of hoger liggen?

48. Oefenen met vragen

49. Uitwerking vraag 5 en 6

50. Uitwerking vraag 12

51. Einde van eerste deel: even pauze! 

52. Onderzoeksopzet Begint met de onderzoeksvraag : PICO SMART Bij een onderzoeksvraag , kies je een goed passende studieopzet Interventie : Randomized Controlled Trial (RCT) Observationeel : Cross- sectionele studie Cohort- studie Case- controle studie

53. Interventiestudie Interventie = de onderzoeker bepaalt blootstelling van patient! Per definitie : Randomized Controlled Trial Blootstelling wordt bepaald door kans : randomisering Beschouwd als hoge mate van evidence Ethiek : er moet equipoise zijn ! Voordelen RCT: Alle factoren gelijk verdeeld over groepen Effect is in principe alleen te verklaren door interventie Minder tot geen bias

54. Interventiestudie Randomisering = kans Randomisering waarbij die kans wordt beinvloed : pseudo- randomisatie Voorbeeld : randomisatie van personen in een studie op geboortedatum van personen .

55. Interventiestudie Verschillende soorten RCT’s Goed leren voor tentamen !

56. Parallel group RCT

57. Cross-over RCT

58. Cluster RCT

59. Stepped-Wedge RCT Combinatie van?

60. Stepped-Wedge RCT Combinatie van: Cluster-RCT Before-after studie

61. Factorial RCT Meerdere interventies tegelijk In dit geval: 4 armen Gevaren bij deze studie?

62. Zelen RCT Pre-randomisatie! Informed consent na randomisatie Gevaren?

63. Preference RCT’s Patient-preference speelt een rol: in welke groep wil je terecht komen? Drie vormen: Brewin-preference RCT (B van Beslist!) Wennberg preference RCT (W van Willekeurig!) Torgerson preference RCT

64. Preference RCT’s Brewin (B van Beslist!) Wennberg (W van Willekeurig!)

65. Preference RCT’s Torgerson

66. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor RCT is: Een studie waarin medicament X met placebo wordt vergeleken. Informed consent wordt verkregen waarna patiënten worden gerandomiseerd worden en X of placebo toegediend krijgen.

67. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor RCT is: Een studie waarin medicament X met placebo wordt vergeleken. Informed consent wordt verkregen waarna patiënten worden gerandomiseerd worden en X of placebo toegediend krijgen. Na 3 maanden stopt de studie voor de patiënt voor een maand. Hierna krijgt deze patiënt medicament X of placebo, afhankelijk van wat de patiënt in de periode ervoor nog niet heeft gekregen.

68. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor RCT is: Een studie naar effect van een timemanagement cursus op het stressniveau van GNK-studenten. Interventie is een zes-weekse klassikale cursus timemanagement + zelfhulpdocumenten en controlegroep bestaat uit alleen zelfhulpdocumenten. In de interventiegroep is inzet en commitment tijdens de lessen vereist, anders werkt de cursus niet.

69. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor RCT gaan we doen? Een student wil een onderzoek opzetten naar het effect van running-therapie bij jongeren die opgenomen zitten met depressie. De gouden standaard is nu 30-minuten per dag buiten wandelen met groepsgenoten. Men vermoedt dat het groepsproces bij de therapieën een belangrijke rol speelt. Uitkomst is vermindering van depressieve klachten op een samengestelde scorelijst.

70. Observationele studies Blootstelling niet bepaald door de onderzoeker! Geen randomisatie, blootstelling bepaald door andere factoren Meer bias in observationele studies

71. Soorten observationele studies Cross- sectionele studie Cohort studie Case-control studie Wat is het grote verschil tussen cross- sectionele studies en cohort/case-controle studies?

72. Cross- sectionele studie Blootstelling en uitkomst worden tegelijk bepaald Gebruikt bij onderzoeksvraag: bepalen van prevalentie Wat kan je absoluut niet doen met een cross- sectionele studie?

73. Cohort studie Blootstelling voorafgaand aan de uitkomst Selectie van individuen op basis van blootstelling Prospectief en retrospectief Gebruikt bij onderzoeksvraag: Bepalen van incidentie Geeft blootstelling een groter risico op uitkomst dan niet-blootstelling? Gebruik bij: hoge incidentie van uitkomst

74. Case-control studie Blootstelling voorafgaand aan de uitkomst Selectie van individuen op basis van uitkomst Gebruikt bij onderzoeksvraag: Geeft blootstelling een groter risico op uitkomst dan niet-blootstelling? Gebruikte associatiemaat: odds ratio (OR) Gebruik bij: Lage incidentie van uitkomst

75. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor studie is dit ? Onderzoekers gaan een studie uitvoeren waarbij gekeken wordt naar de associatie tussen vitamine D gebruik en acute lymfatische leukemie bij kinderen . Er worden kinderen met acute lymfatische leukemie gezocht en kinderen zonder deze ziekte . Vervolgens wordt aan de ouders van de kinderen tot 4 jaar terug het vitamine D gebruik uitgevraagd .

76. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor studie is dit ? Onderzoekers gaan een studie uitvoeren waarbij gekeken wordt naar de associatie tussen vitamine D gebruik en acute lymfatische leukemie bij kinderen . De kinderen worden 5 jaar gevolgd . Aan ouders wordt iedere 6 maanden het vitamine D gebruik van hun kind uitgevraagd .

77. Hebben jullie het begrepen?  Vergelijk beide situaties : welke studie zouden jullie uitvoeren en waarom ?

78. Hebben jullie het begrepen?  Wat voor studie is dit ? Onderzoekers gaan een studie uitvoeren naar de prevalentie van Hepatitis B onder HIV- geinfecteerden . Bij een groep HIV- geinfecteerden uit verschillende ziekenhuizen wordt statusonderzoek uitgevoerd of zij ook geinfecteerd zijn met Hepatitis B.

79. Gevaren in studieopzet Accuraatheid van studie

80. Gevaren in studieopzet Accuraatheid van studie Validiteit Precisie

81. Gevaren in studieopzet Accuraatheid van studie Validiteit Precisie Interne validiteit Externe validiteit

82. Gevaren in studieopzet Precisie Krijg ik hetzelfde resultaat als ik een andere sample uit de populatie zou nemen? Hoe meer precisie?: groter aantal participanten in studie Validiteit Externe validiteit: gelden de resultaten ook in andere populaties? Betere externe validiteit: zorgvuldig kiezen studiepopulatie Interne validiteit: hoe correct is mijn verkregen resultaat? Betere interne validiteit is voorkomen van: Selectiebias Informatiebias Confounding bias

83. Gevaren in studieopzet Verschil tussen precisie en validiteit ?

84. Selectiebias Bias door selectie van participanten in de studie Verschil in mensen die wel en niet meedoen aan de studie Healthy worker effect Loss to follow-up Voorbeeld: roken en longkanker Hoe te voorkomen: Betere studieopzet Loss to follow-up minimaliseren

85. Informatiebias Bias door systematische meetfouten in de studie Non-differentieel (random) Meetfout heeft te maken met blootstelling OF uitkomst Leidt hoogstens tot onderschatting van het effect Differentieel (non-random) Meetfout heeft te maken met blootstelling EN uitkomst Leidt tot onder- of overschatting van het effect Voorkomen door: Correcte dataverzameling Blindering (single-, double-, triple-)

86. Confounding bias Effect wordt veroorzaakt door iets anders dan (alleen) de onderzochte blootstelling Kenmerken confounder : Heeft associatie met (veroorzaakt)blootstelling Heeft associatie met (veroorzaakt) uitkomst Is geen mediator tussen blootstelling en uitkomst Voorkomen door: Stratificeren Matching (case-control studies) Randomisatie Multivariabele analyses Inverse probability weighting

87. Analyse van de RCT Intention-to-treat Effectiviteit Wat adviseer ik mijn patiënt? Per-protocol Efficacy Werkt de interventie? Randomisatie Interventie Controle Outcome / einde studie Outcome / einde studie

88. Analyse van de RCT Intention-to-treat Effectiviteit Per-protocol Efficacy Randomisatie Interventie Controle Outcome / einde studie Outcome / einde studie Intention-to-treat Per-protocol

89. Hebben jullie het begrepen?  Is hoge bloeddruk een confounder in de relatie medicijn-hoofdpijn ? Hoge bloeddruk Medicijn Hoofdpijn

90. Hebben jullie het begrepen?  Waar heeft het aantal deelnemers in een studie allemaal effect op? Selectiebias ? Informatiebias ? Confounding bias? Precisie ?

91. Hebben jullie het begrepen?  Kan er in onderstaande studie sprake zijn van informatiebias ? Zo ja: differentieel of non- differentieel ? Stel : er wordt een cohort- studie gedaan naar het effect van roken van ouders op het onstaan van autisme . Roken van ouders wordt zes maandelijks geinventariseerd met een vragenlijst en als het kind 6 jaar oud is, wordt autisme als uitkomstmaat geanalyseerd door het gebruiken van een vragenlijst die ouders in kunnen vullen , waarop autistische kenmerken worden gescoord .

92. Ethiek WMO = Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen Studie WMO-plichtig als: Aan participanten gedragsregels worden opgelegd Participanten aan handelingen worden onderworpen Invasief WMO-plichtige studie wordt beoordeeld door een METC Toetst op: Proportionaliteit Werving/ informed consent Juiste methodologie Subsidiariteit Leidt het onderzoek tot nieuwe inzichten?

93. Ethiek Ethische principes Niet schaden -> minimaliseren van schade voor proefpersonen Weldoen -> Nieuwe inzichten en gezondheidswinst voor de populatie Respect voor autonomie -> vrijwillige keuze, informed consent Rechtvaardigheid -> selectie onderzoekspopulatie

94. Ethiek WMO-plichtige studies zijn: Fase I-IV medicijnstudies RCT´s met interventies Medicatie Operaties Etc. etc. etc. Observationele studie met invasieve handelingen Voorbeeld: voorkomen van QTc -verlenging bij gebruik medicatie met 24-uurs Holter registratie Wat is niet WMO-plichtig? Statusonderzoek Onderzoek met vragenlijsten

95. Ethiek Vrijwel alle studies getoetst door de METC Sommige studies getoetst door CCMO Zie deze link Niet-therapeutische interventiestudies wilsonbekwamen en <16 jaar Controversiële onderzoeken met grote component van ethisch dilemma

96. Oefenen met vragen

97. Tot in les 2! Oefen voor les 2 alvast met wat Canvas statistiek-opgaven. Dan weet je waar voor jou de lastigheden zitten en kunnen we wat sneller door de statistische toetsen heen.