Presentación tubulopatias en erc(6).pptx

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1. Presentado por: Dr. Kevin Josue Chavarria Aguilera. Residente de primer año de Medicina Interna. Hospital Nacional de San Francisco Gotera. Tema: Tubulopatías .

2. Las enfermedades tubulares renales o tubulopatías constituyen entidades clínicas en las que existe una disfunción tubular específica sin afectación glomerular , aunque en su evolución puede observarse afectación glomerular secundari a. Pueden ser Simples o complejas, según se afecte el transporte de una o varias sustancias, y pueden representar asimismo una alteración primitiva del transporte tubular o ser un trastorno funcional secundario. las manifestaciones clínicas de las tubulopatías varía según el trastorno específico . Introducción . Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

3. CISTINURIA La cistinuria (OMIM 220200) es la aminoaciduria hereditaria más frecuente; es la consecuencia de un defecto en el transporte de cistina (dímero de L-cisteína) y de aminoácidos dibá-sicos (ornitina, lisina y arginina) en el TCP y en el tracto gastrointestinal. La cistina es el menos soluble de los aminoácidos naturales, especialmente con un pH urinario < 7,4. La nefrolitiasis, y eventualmente sus complicaciones (obstrucción urinaria, infección e insuficiencia renal) son la manifestación de la enfermedad. La cistinuria explica el 1-2% de las litiasis en adultos y el 5-15% de las litiasis en niños. La L-cistina y los aminoácidos dibásicos arginina, omitina y lisina libremente filtrados se reabsorben en el TCP mediante el transportador de L-cistina y L-aminoácidos dibásicos BAT (subunidad b°, +AT), en intercambio con aminoácidos neutros y sodio. La cistinuria esta causada por las mutaciones del gen SLC3A1 (cromosoma 2p16.3-21), que codifica la subunidad IBAT del transportador, y del gen SLC7A9, que codifica la subunidad b°, +AT (cromosoma 19q12-13.1). Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición , capítulo 50, pagina 717- 729

4. GLUCOSURIA RENAL Esta enfermedad (OMIM 233100) se define por la aparición de glucosuria por reabsorción tubular de glucosa disminuida, en ausencia de hiperglucemia u otros signos de tubulopatía. Está causada por las mutaciones del gen SLC5A2 (cromosoma 16p11.2), que codifica el cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT-2), que participa en la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal (TCP). Se transmite por herencia autosómica dominante o autosómica recesiva, y se ha descrito relación fenotipo-genotipo. Es un proceso benigno, con frecuencia asintomático. Raramente existe intolerancia al ayuno o poliuria-polidipsia por diuresis osmótica. La glucosuria es muy variable, y se observa con glucemias < 180-200 mg/dL, por debajo de su umbral tubular . No existe tratamiento específico. Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

5. Una disfuncion multiple del tubulo proximal caracterizado por un trastorno en la reabsorcion de glucosa, aminoacidos, fosfato y con frecuencia bicarbonato. Se manifiesta con: glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfaturia, acidosis tubular renal (ATR) proximal, y eventualmente, proteinuria tubular, hiperuricosuria, perdida urinaria de sodio y potasio, e hipostenuria con polidipsia y poliuria. La patogenia del síndrome de Fanconi se explica por la interrelación de distintos procesos que afectan la producción de energía celular, el transporte de sodio, la actividad de otros cotransportadores, la endocitosis y la apoptosis de la célula tubular proximal. Síndrome de Fanconi Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

6. Clasificación etiológica del síndrome de Fanconi Síndrome de Fanconi de origen genético Idiopático Herencia autosómica dominante Herencia autosómica recesiva Herencia recesiva ligeda al sexo (síndrome de Dent-Friedman) Asociado a enfermedades hereditarias Comienzo en el recién nacido Galactosemia Tirosinemia tipo I ° Enfermedades mitocondriales Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

7. - Comienzo en la lactancia Cistinosis Fructosemia Síndrome de Fanconi-Bickel o Síndrome de Lowe Comienzo en la niñez Cistinosis Enfermedad de Dent Enfermedad de Wilson Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

8. Síndrome de Fanconi de origen adquirido Asociado a otras enfermedades subyacentes Mieloma múltiple y otras disproteinemias Síndrome nefrótico idiopático Nefritis intersticial aguda con anticuerpos antimembrana basal tubular Trasplante renal Enfermedades malignas Asociado a medicamentos y tóxicos T etraciclina degradada Gentamicina y otros aminoglucósidos - Metales pesados (mercurio, uranio, plômo, cadmio, platino) Ifosfamida, 6-mercaptopurina, estreptozocina Ácido maleico, lisol, tolueno, paraquat Ácido valproico Ranitidina Retrovirales: adenofovir, cidofovir, tenofovir, didanosina Nefropatía de las hierbas chinas Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

9. Cuadro clínico D olores óseos debidos a las lesiones de osteomalacia. Episodios de debilidad muscular o incluso parálisis periódicas. Puede existir hipofosfatemia en presencia de normocalcemia. Puede existir elevación de fosfatasa alcalina si hay lesiones de osteomalacia. El perfil Bioquímico puede estar complementado por acidosis hiperclorémica y la hipopotasemia. El estudio urinario demuestra glucosuria, proteinuria de tipo tubular, hiperaminoaciduria generalizada, hiperfosfaturia e hiperuricosuria. El curso clínico, el pronóstico y el tratamiento dependen de la etiología subyacente. Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

10. CITOPATÍAS MITOCONDRIALES Un tipo de síndrome de Fanconi hereditario se observa en pacientes con mutaciones o deleciones del genoma mitocondrial, que afectan a los genes que controlan el funcionamiento de la cadena respiratoria celular. El más común afecta a los genes reguladores del complejo III (ubiquinol: citocromo c oxidorreductasa) y del complejo IV (citocromo c oxidasa). Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

11. ENFERMEDAD DE DENT Es una tubulopatía proximal compleja de transmisión recesiva ligada al cromosoma X, caracterizada por la presencia de proteinuria de bajo peso molecular. La enfermedad de Dent incluye otras entidades descritas previamente, al demostrarse una patogenia común en todas ellas: nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado al cromosoma X y proteinuria de bajo peso molecular en niños japoneses). En 2/3 de los pacientes la enfermedad de Dent (OMIM 3090000) es causada por mutaciones del gen CLCN5, en el cromosoma Xp11.2, que es un canal intercambiador cloto-pro-tón que acidifica el endosoma. Hernando. Nefrología Clínica, 4ta edición, capítulo 50, pagina 717- 729

12. Acidosis Tubular Renal. La ATR representa un síndrome clínico de acidosis metabólica causada por un defecto de reabsorción tubular de bicarbonato y/o de excreción urinaria de ion hidrógeno. Se distinguen tres tipos: ATR proximal (tipo 2) ATR distal (tipo 1) ATR hiperpotasémica o tipo 4.

13. Acidosis tubular renal proximal. (tipo 2) Primaria (idiopática) Esporádica (transitoria) Con transmisión hereditaria (persistente: autosómica dominante aistada, autosómica recesiva con retráso mental y anomalias oculares)Secundaria (sintomática) Secundaria (sintomática) Asociada al síndrome de Fanconi - Otras enfermedades (deficiencia de vitamina D, síndrome nefrótico, tetralogía de Fallot, trasplante renal) Acidosis tubular renal distal (tipo 1) Primaria (idiopática) Esporádica (persistente) Con transmisión hereditaria (autosómica dominante, autosómica recesiva con sordera nerviosa o sin ella)

14. Secundaria (sintomática) Enfermedades genéticas (osteopetrosis, eliptocitosis hereditaria, sindrome de Ehlers-Danlos, hiperoxaluria primaria tipo lI Enfermedades adquiridas enfermedades autoinmunitarias, trasplante renal, riñón en esponja, hipertiroidismo,malnutrición) Medicamentos y tóxicos (anfotericina B, sales de lítio, amilorida, tolueno) Acidosis tubular renal hiperpotasémica (tipo 4) Estados de hipoaldosteronismo primario o secundario Estados de seudohipoaldosteronismo Medicamentos y tóxicos [sales de potasio, heparina, espironolactona, triamtereno, trimetroprim, indometacina y similares, captopril, ciclosporina Al

15. Acidosis renal proximal. la acidosis hiperclorémica está causada por un defecto tubular de reabsorción del bicarbonato filtrado, con mecanismos de acidificación distal preservados. Se debe a una disminución del umbral renal normal de excreción de bicarbonato (22 mEq/L en el lactante y 26 mEq/L en el adulto), Cuando se normaliza el bicarbonato con tratamiento (22-24 mEq/L), se objetiva una excreción urinaria de bicarbonato muy elevada (> 15% del filtrado). Esta pérdida explica la necesidad de administrar dosis elevadas de bicarbonato para corregir la acidosis.

16. El 80-90% del bicarbonato filtrado se reabsorbe mediante dos mecanismos de transporte: un cotransportador Na+/H+ (NHE-3) en la membrana luminal y un cotransportador Na+/ HCO, (NBC-1) en la membrana basolateral. La anhidrasa carbónica de acción luminal es fundamental para el funcionamiento paralelo de estos dos transportadores. Esta anhidrasa es genética y estructuralmente diferente de la anhidrasa carbónica intracelular.

17. Diagnóstico . El diagnóstico de ATR proximal se basa en la observación de acidosis metabólica hiperclorémica con normopotasemia/ hipopotasemia y un hiato aniónico urinario negativo, en ausencia de pérdida intestinal de bicarbonato. Tras la infusión de bicarbonato se objetiva un umbral tubular de bicarbonato disminuido (> 10% del bicarbonato filtrado). El pH urinario, la acidez titulable y el amonio urinario durante una sobrecarga ácida son normales.

18. Tratamiento. El tratamiento consiste en dosis elevadas de bicarbonato (o citrato), hasta 10-20 mEq/kg/24 horas repartidas cada 2-4 horas, durante día y noche. Las tiazidas pueden disminuir las dosis requeridas de álcali.

19. Acidosis Tubular Renal Distal. el pH urinario es inapropiadamente elevado (pH > 5,5) pese al estado simultáneo de acidosis, por alteración de los mecanismos de acidificación urinaria y el consiguiente balance positivo de radicales ácidos. La acidificación urinaria se produce en las células intercaladas tipo a del túbulo colector cortical (TCC). La secreción de ion hidrógeno está mediada por la H+-ATPasa vacuolar, que transfiere este protón activamente a través de la membrana luminal. La función de esta ATPasa está muy influida por la electronegatividad generada en la luz tubular por el transporte simultáneo de sodio en las células principales del túbulo colector. El H+ puede también ser secretado gracias a una segunda ATPasa, la H+/K+ -ATPasa que intercambia H+ por K.

20. El bicarbonato, formado intracelularmente por la acción de la anhidrasa carbónica tipo lI, abandona la célula a través de la membrana basolateral, mediante un mecanismo de transporte eléctricamente neutro de intercambio CI-/HCO, que está facilitado por una proteína transportadora, la denominada proteína banda 3 de eritrocitos humanos (AE1). Bioquímicamente, se observa acidosis metabólica hiperclorémica, hipopotasemia y moderada hiponatremia. El filtrado glomerular al inicio es normal, pero puede progresar a ERC en los casos mal controlados. El pH urinario es inapropiadamente elevado (> 5,5) para la acidosis. De forma característica, el hiato aniónico urinario es positivo, y la excreción urinaria de acidez titulable y de amonio está disminuida en situación de acidosis. La coexistencia de hipercalciuria e hipocitraturia aumenta el riesgo de nefrocalcinosis.

21. Tratamiento. El tratamiento de la ATRD se basa en bicarbonato (o citrato) en cantidad suficiente para compensar la producción endógena de H+. Los niños mayores o adultos suelen requerir alrededor de 1-3 mEq/kg/24 horas de bicarbonato o citrato, a la vez sódico y potásico. Una dosis correcta debe normalizar completamente el crecimiento, mantener un filtrado glomerular normal y corregir completamente la hipercalciuria y la hipocitraturia, para evitar así la progresión de la nefrocalcinosis.

22. Acidosis tubular renal hiperpotasémica La ATR hiperpotasémica o ATR tipo 4 ha sido identificada en pacientes con hiperpotasemia de diverso origen. La naturaleza del defecto tubular es de carácter complejo, interviniendo, a la vez, un defecto de reabsorción de bicarbonato y un defecto de secreción de H*, manifestado por una disminución de la excreción urinaria de amonio. Existe una capacidad normal para acidificar la orina (pH urinario < 5,5) tras estimulación con sobrecarga ácida. El defecto de reabsorción de bicarbonato es, generalmente, de grado menor que el observado en la ATR proximal, ya que la excreción de bicarbonato suele ser < 10% de la cantidad filtrada.

23. El cuadro se debe a un déficit cuantitativo o funcional de aldosterona o a una falta de respuesta tubular a ésta. Típicamente los pacientes reducen el pH urinario < 5,5 en la prueba de acidificación con furosemida. El tratamiento más efectivo es la administración de un diurético tiazídico, que corrige el exceso de retención sódica y normaliza la calciuria.

24. TUBULOPATÍAS HIPOPOTASÉMICAS Sindrome de Bartter El síndrome de Bartter se caracteriza por hipopotasemia, alcalosis metabólica e hiperaldosteronismo, con presión arterial normal, y falta de respuesta a la angiotensina II. El defecto subyacente es la pérdida salina urinaria. La alcalosis metabólica crónica se mantiene por la pérdida de ácidos no volátiles (cloro) del fluido extracelular y por la incapacidad renal de excretar bicarbonato. Se han descrito dos formas clínicas: síndrome de Bartter neonatal y síndrome de Bartter clásico.

25. Síndrome de Bartter clásico Los hallazgos de laboratorio característicos son hipopotasemia, hipocloremia y alcalosis metabólica constante, con aumento del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Con frecuencia se asocia hiperuricemia por depleción de volumen y, raramente, hipomagnesemia. Existe pérdida salina renal y defecto de concentración urinaria. El diagnóstico diferencial incluye la cistinosis, el síndrome de Gitelman y el consumo de diuréticos del asa. Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como la indometacina (2-5. mg/kg/día) constituyen los fármacos de elección. La respuesta es notable, con mejoría sintomática. En el tipo 2 la dosis requerida es baja (< 1 mg/kg/día).

26. Los suplementos de KCI (≥ 1-3 mEq/kg/día) son necesarios para mantener a los pacientes libres de síntomas, si bien la hipopotasemia persiste, sobre todo en el tipo 3. Son útiles amilorida, espironolactona y triamtereno, que aminoran la pérdida renal de potasio. Las tiazidas reducen el calcio urinario y la nefrocalcinosis, mejorando el pronóstico a largo plazo, pero provocan hipopotasemia.

27. Síndrome de Gitelman El cuadro típico se manifiesta por episodios transitorios de debilidad muscular y tetania, asociados con hipopotasemia e hipomagnesemia de origen renal, sin poliuria, y generalmente con crecimiento en longitud preservado. No son infrecuentes los síntomas musculares, como calambres, fatiga, debilidad, y puede observarse avidez por la sal. El hallazgo de hipocalciuria constituye un marcador de la enfermedad. Eventualmente se El diagnóstico puede retrasarse hasta la edad adulta por la escasa expresividad, aunque es más evidente durante los procesos intercurrentes. El síndrome de Gitelman (OMIM 263800) es una tubulopatía de transmisión autosómica recesiva, causada por las mutaciones del gen SLC12A3 (cromosoma 16q13), que codifica el cotransportador NaCl (NCCT) luminal sensible a tiazidas, en la parte proximal del túbulo contorneado distal (LCD) (Pig-50-1).

28. El defecto en la reabsorción de NaCl origina una contracción de volumen y estimulación del SRAA, lo que a su vez estimula el canal epitelial de sodio en el TCC, la pérdida renal de potasio y alcalosis metabólica. Se produce además un aumento de la reabsorción de calcio responsable de la hipocalciuria. Se ha descrito una disminución en la expresión del canal TRPM6 (receptor transitorio del canal potencial de la melastatina 6) específico para el magnesio en estos pacientes, lo que explica la elevada frecuencia (50%) de hipomagnese-mia. Se debe establecer el diagnóstico diferencial con el síndrome de Bartter, especialmente con el tipo 3, con la hipomagnesemia familiar autosómica dominante y con el tratamiento con tiazidas.

29. TUBULOPATÍAS HIPOMAGNESÉMICAS Hipomagnesemia renal hereditaria El magnesio es el segundo catión intracelular más abundante, esencial en la síntesis de nucleótidos, proteínas, y en el transporte electrolítico. La reabsorción del magnesio filtrado tiene lugar principalmente (65-70%) en la porción gruesa del asa de Henle por mecanismo pasivo y paracelular dependiente del gradiente eléctrico transepitelial positivo generado por el transporte de electrólitos, mediante el complejo claudina 16/claudina 19. En el TCD se reabsorbe un 10-15% del magnesio filtrado de forma activa y transcelular, a través del canal epitelial específico TRPM6, colocalizado con el transportador NCC y el canal de voltaje de potasio (Kv1.1) en la membrana apical.

30. Hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis La hipomagnesemía familiar con hipercalciuria y nefrocalánosis (OMIM 248250) es una tubulopatía autosómica recesiva que cursa con pérdida de magnesio en orina, hipomagnesemia secundaria, hipercalciuria intensa, nefrocalcinosis bilateral, y progresión universal a ERC. Se desconoce su incidencia, y la edad en el momento del diagnóstico es muy variable, desde la primera infancia hasta comienzos de la adultez. El cuadro inicial cursa con infección urinaria y poliuria-po-lidipsia, con fallo de medro desde los primeros meses de vida,nefrocalcinosis medular difusa grave y, en ocasiones, nefrolitiasis. También se observa dolor abdominal, cólico renal recurrente y hematuria. Los síntomas de hipomagnesemia, como tetania muscular y convulsiones, son menos frecuentes.

31. Los pacientes con mutaciones de CLDN19 asocian afectación ocular (discapacidad visual grave, coloboma ocular, nistagmo horizontal, coriorretinitis y miopía grave). Se han descrito manifestaciones extrarrenales, como dolor articular, letargia, vómitos, raquitismo, condrocalcinosis, gota y sordera neurosensorial. En las pruebas de laboratorio destacan la magnesiuria inapropiadamente elevada para la magnesemia -habitual-mente baja- y la hipercalciuria. Son muy frecuentes la hipostenuria, la hipocitraturia, los niveles elevados de PTH incluso con creatinina plasmática normal, la hiperuricemia y la acidosis tubular renal distal incompleta.

32. Tratamiento. El tratamiento es de soporte, con líquidos abundantes, restricción de sodio y proteínas de soporte. Los suplementos de magnesio con frecuencia no normalizan la magnesemia. Las tiazidas y el citrato potásico a veces pueden reducir la calciuria y aminorar el riesgo de nefrocalcinosis o litiasis. La enfermedad progresa a la ERC, que suele producirse antes de la segunda o tercera década de la vida. El tratamiento curativo es el trasplante renal.

33. GRACIAS.