PSICOFARMACOLOGIA presentacion_bc70474b82ba261a11bd4db8d2d9e0e9.pptx

Psicofarmacología

1. PSICOFARMACOLOGIA Dr. Vicente Santana Valencio Psiquiatra

2. La farmacología es el estudio de sustancias que ejercen una acción sobre los seres vivos; tales sustancias son llamadas fármacos o principios activos, por ejercer un efecto terapéutico en el individuo que las consume. Su estudio tradicionalmente se ha dividido en 2 fases: la farmacocinética y la farmacodinamia, las cuales se detallan a continuación.

3. Farmacocinética Farmacodinamia

4. FASE FARMACOCINÉTICA La farmacocinética es la ciencia que matemáticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un fármaco en fases que comprenden absorción, distribución, biotransformación y excreción de un medicamento, con el fin de optimizar la farmacoterapia en términos de seguridad y eficacia.

5. 1. Absorción: La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administración hasta el sitio donde va a ser medida. Los fármacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes de la absorción (lo que ha sido llamado fase farmacéutica).

6. La absorción oral depende de la concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la motilidad intestinal y del área de absorción. La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un fármaco para difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo.

7. La vía de administración influye significativamente en la tasa de absorción, la cual es más alta con fármacos de administración intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular (deltoides y vasto externo) > vía oral > vía subcutánea > vía dermatológica.

8. 2. Biotrasformación (metabolismo o aclaramiento): Los xenobióticos son químicos exógenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en moléculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la acción enzimática de los diferentes tejidos.

9. Sus efectos pueden ser benéficos (conversión de profármacos en fármacos activos) o deletéreos (formación de metabolitos tóxicos).

10. La biotrasformación puede darse a través de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen órganos con una acción metabólica predominante, el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones.

11. Biodisponibilidad: Cantidad de fármaco administrado por vía oral, por ejemplo, que alcanza la circulación sistémica (más allá de la circulación portal) con respecto a la alcanzada con la vía intravenosa (100% de biodisponibilidad) y promedio de la concentración plasmática sobre el intervalo de tiempo estudiado.

12. Citocromo p-450: El sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoproteínas con más de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobióticos (enzimas xenobióticas ubicadas en el retículo endoplásmico o microsoma) y sustratos endógenos como prostaglandinas, ácidos grasos y esteroides (enzimas esteroidogénicas ubicadas a nivel mitocondrial). Además de la metabolización de xenobióticos, hormonas esteroideas, ácidos.

13. 3. Distribución: Es la medida del espacio disponible en el organismo (más allá del compartimiento plasmático) para albergar el fármaco. En otras palabras, determina el volumen que ocuparía el fármaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentración que en el plasma.

14. La distribución es inicialmente mayor en corazón, riñones y encéfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoencefálica [ver más adelante], del flujo sanguíneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en músculo y tejido graso; pero luego, la redistribución equilibra la concentración en todos los tejidos.

15. Barrera hematoencefálica : La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestación en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros.

16. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales con excepción de algunos sitios como la hipófisis, la glándula pineal y el plexo coroides.

17. Esto impide el paso de pequeñas moléculas, péptidos y fármacos que logran penetrar a otros tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, logran acceder al parénquima cerebral.

18. 4. Excreción: Renal: Filtración glomerular (principalmente fracción libre), secreción tubular (transporte activo a nivel del túbulo contorneado proximal), reabsorción tubular, depuración o aclaramiento [clearance] (medida del fármaco excretado por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.).

19. Biliar:

20. Eliminación por heces o reabsorción en intestino delgado (circulación enterohepática).

21. Otras: Láctea, sudor, saliva, lágrimas

22. FASE FARMACODINÁMICA Mecanismo de acción y efectos de la interacción fármaco-órgano blanco que conducen a un efecto terapéutico y a los efectos secundarios.

23. Hasta el S.XIX, la terapéutica se basaba en la administración de extractos derivados de plantas sin juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producían en el organismo. Esta confianza en los productos naturales prosperó hasta los años 20s cuando los primeros compuestos sintéticos fueron introducidos.

24. El mecanismo de acción de los diferentes fármacos puede determinarse a través de trabajos de experimentación in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos.

25. Los avances en la biología molecular y las técnicas de neuroimágenes han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofármacos ante su sitio de interacción.

26. 4. Índice terapéutico: Matemáticamente se ha definido como la diferencia entre la exposición efectiva mínima y la máxima exposición tolerable a un fármaco.

27. EFECTO PLACEBO E INVESTIGACIÓN CON PLACEBOS La introducción del placebo en la investigación clínica constituyó un paso fundamental en el desarrollo del método experimental en medicina. Sin embargo, su utilización plantea serios problemas éticos. La palabra placebo viene del latín placere (complacer).

28. ). Incorporada inicialmente en la liturgia católica, la palabra pasó luego a un contexto profano donde se utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes.

29. El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo terapéutico o efectos adversos. La respuesta o efecto placebo está constituida por percepciones subjetivas de los pacientes debido a su administración.

30. La relación médico-paciente puede ser de gran trascendencia no sólo para lograr la adherencia del paciente al tratamiento, sino para la consecución de mayores resultados (efecto placebo). La prescripción entusiasta del médico puede favorecer una mayor respuesta terapéutica.

31. El placebo se utiliza en varias situaciones: 1) durante el período previo a la administración de fármacos ("período de lavado"), usualmente de 2 semanas. 2) como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble-ciego).

32. 3) después del tratamiento, en pruebas A-B-A (también llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la respuesta encontrada en un paciente particular es por el fármaco activo o por efecto de la evolución propia de la enfermedad (Weiner & Weiner, 1996).

33. Ciego simple: Donde los participantes no conocen si están incluidos en el grupo experimental o en el control. El investigador si conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el tipo de tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluación y por lo tanto, los resultados.

34. Doble ciego: Donde el investigador y los participantes no conocen a que grupo pertenece el sujeto. Se elimina así el sesgo del observador en el ciego simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta proporción de respondedores al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa).

35. Triple ciego: Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el método que elimina más posibilidades de error, pero también el que más esfuerzo y costos requiere.

36. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LOS PSICOFÁRMACOS La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propósito en condiciones controladas .

37. Un fármaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioquímicos o biológicos, sino por la relación entre el beneficio clínico que produce un fármaco (tratamiento) en la población y los riesgo derivados de su uso.

38. La función del cerebro ha sido preocupación constante del hombre desde la época de Hipócrates (S. V a.C.) cuando éste atribuyó la conciencia a este órgano en vez del corazón. science and behavior, 1995). NEUROTRANSMISORES

39. Las células nerviosas son las unidades funcionales mas pequeñas del sistema nervioso

40. Neurotransmisor Son mediadores químicos de bajo peso molecular que se encuentran en todas las terminales nerviosas y transportan las informaciones de una neurona a otra

41. Aminas biogenas: Dopamina Serotonina Noradrenalina Aminoácidos: Aspartato Glutamato GABA

42. Péptidos: Encefalinas Endorfinas

43. Dopamina Origen: mesencéfalo (área tegmental ventral y sustancia nigra). Proyección: Los receptores del sistema dopaminérgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal.

44. Síntesis: El proceso de síntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina. Acciones: Humor exaltado, marcada activación comportamental, conducta agresiva y sexual, emésis, sueño de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinación de movimientos.

45. Patología: Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia

46. Noradrenalina La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, exaltación del ánimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesículas presinápticas.

47. SEROTONINA (5-HT) La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, la exaltación del ánimo, disminución de la sensibilidad al dolor, la regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual. La serotonina proviene del triptófano

48. Patología: El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obseso-compulsivo y agresión impulsiva Los medicamentos que afectan la función de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraña ansiedad, depresión, trastorno obseso-compulsivo y obesidad.

49. ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA) Acciones: El aumento de la concentración de este ácido a nivel sináptico posee una acción relajante sobre las fibras musculares estriadas. Además, el GABA inhibe la sobreexcitación nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptogénica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansiolítico. Patología: Su disfunción está presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, Enfermedad de Parkinson y Trastornos del sueño.

50. ÁCIDO GLUTÁMICO Acciones: Memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, neuroprotectores o neurotóxicos (Cotman et al., 1995). Patología: Demencia y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer)

51. Encefalinas y Endorfinas Las encefalinas son los péptidos opioides más ampliamente distribuidos en el sistema nervioso Actúan sobre diferentes tipos de receptores En cuanto a sus efectos clínicos, los receptores se especializan en analgesia, euforia e indiferencia ante el estrés anticipado. Los receptores delta ubicados en el sistema límbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras localizaciones producen analgesia y sedación. Los kappa al ser estimulados producen un efecto antitusígeno, analgésico y sedativo. Los receptores sigma no son verdaderos receptores opioides ; son estimulados por la fenciclidina (PCP) y son contribuyen a los efectos disfóricos y alucinatorios que acompañan la administración de dicha sustancia y que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisión serotoninérgica (Reisine, 1994).

52. ANTIPSICOTICOS La efectividad de los antipsicóticos se asociaba inicialmente con la capacidad para producir efectos adversos a nivel del SNC (rigidez), por lo que inicialmente fueron llamados neurolépticos (Flügel, 1953). Pero Brooks en 1956 sugirió que los efectos terapéuticos no dependían de la disfunción extrapiramidal (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology.

53. FARMACOCINÉTICA La absorción de los antipsicóticos por vía I.M. es más rápida(0.5 - 1 hora) que por vía oral (2 a 6 horas). · La biodisponibilidad es mayor por vía parenteral (IM o IV). La cafeína, los antiácidos, el cigarrillo y los alimentos alteran la biodisponibilidad de la vía oral. · Atraviesan adecuadamente la barrera hematoencefálica (excepto el Sulpiride).

54. Son metabolizados en el hígado y eliminados por orina. Muchos metabolitos son activos. Los niños metabolizan estas sustancias más rápidamente que los adultos, pero requieren niveles plasmáticos más bajos para la eficacia (Whitaker A & Rao U. Psychiatr Clin North Am 1992; 15:243-276). · Los niveles plasmáticos tienen cierta utilidad clínica para identificar no respondedores.

55. t.máx. = 30 min. a 1 hora (I.M.) y 2-6 horas (V.O.); alcanzan el estado de equilibrio o meseta a los 3-5 días (7-14 días con Sertindole). Vd = entre 10 y 35 Lt / kg. (en el caso de la Clozapina, la Ziprasidona y el Risperidone es mucho más bajo = 1 a 5 Lt / kg.). Vida media promedio = 10-35 horas (puede ser tan alta como 105 horas en el caso de la Clozapina o de 200 horas con Sertindole). La U.A.P. es elevada en la mayoría de los antipsicóticos (exc. Quetiapina = 83%). · Antipsicóticos como Olanzapina, Flufenazina, Haloperidol, Aripiprazol y Sertindole pueden administrarse una sola vez al día, pero Tiapride, Loxapina, Tioridazina, Perfenazina, Clorpromazina, Risperidone, Clozapina y Quetiapina deben administrarse en dosis divididas.

56. FARMACODINAMIA Bloquean competitivamente los receptores dopaminérgicos D2 en un 65 - 85%, en el sistema límbico y corteza, llevando a efectos antipsicóticos terapéuticos y a efectos adversos como la hiperprolactinemia (en el caso de los antipsicóticos típicos, la Risperidona y el Amisulpride) y el extrapiramidalismo(Farde L et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:538-544). Estos efectos están relacionados con la afinidad por diferentes tractos dopaminérgicos como el A9 (nigroestriatal), A10 (mesolímbico) y A12 (tuberoinfundibular) , así como de la unión relativa de los antipsicóticos a los receptores D2 en el tracto nigroestriatal (Seeman P, et al. Mol Psychiatry 1998; 3:123-134; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997; 3:120-47

57. INDICACIONES GENERALES Esquizofrenia (episodios agudos y mantenimiento) · Trastornos delirantes · Episodios maníacos agudos [clásicos, mixtos o por ciclado rápido] (Haloperidol, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Aripiprazol, Ziprasidona) · Trastorno de la Tourette · Psicosis inespecíficas · Depresiones psicóticas (asociados a un antidepresivo)

58. Psicosis tóxicas y orgánicas (delirum) · Enfermedad de Huntington · Retardo mental (agresividad) · Trastorno esquizoafectivo Autismo · Balismo · Hipo crónico intratable (haloperidol)

59. Anestesia (Droperidol) · Trastorno obseso-compulsivo refractario a ISRS · Trastorno de personalidad limítrofe · Abuso y dependencia a alcohol y cocaína · Trastornos comportamentales asociados a las demencias

60. PRECAUCIONES La descontinuación abrupta de los antipsicóticos incrementa los riesgos de recaídas y recurrencias. Embarazo. Discrasias sanguíneas. ·Trastornos cardiovasculares. ·Enfermedad de Parkinson. ·Hiperglicemia y diabetes mellitus. Epilepsia y otros trastornos convulsivos. · Glaucoma, hipertrofia prostática, retención urinaria.

61. Trastornos hepáticos y renales · No es recomendable combinar antipsicóticos. · Existe un riesgo potencial de interacciones medicamentosas cuando los antipsicóticos son administrados concomitantemente con alcohol, antidepresivos, anticonvulsivantes, benzodiacepinas, tabaco o antiarrítmicos. · Presentan un índice terapéutico alto, pero deben darse dosis bajas en ancianos y pacientes con hepatopatías.

62. EUTIMIZANTES O NEUROMODULADORES A pesar de su descubrimiento en 1817, el Litio sólo vino a ser visto como un efectivo antimaníaco y como un profiláctico del trastorno maníaco-depresivo desde los trabajos del médico australiano John Cade en 1949 y de Schou en 1954, confirmando las observaciones iniciales de Cade; desde entonces su uso se incrementó al punto que hoy permanece como el tratamiento más ampliamente usado en el trastorno afectivo bipolar (Schou et al., 1970 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Jefferson, 1990), estimándose que en los países más industrializados hasta un 0.13% a 0.18% de la población lo consume (Manji et al., 1995a ; Johnson & McFarland, 1996).

63. FARMACOCINÉTICA El Litio se encuentra en diferentes presentaciones farmacológicas según el país donde se comercializa. Existen preparados de rápida absorción (carbonato de litio) y de liberación prolongada.

64. BENZODIACEPINAS Las BZD están entre las medicinas más corrientemente prescritas en el mundo. En el año 1985, se prescribieron 61 millones de recetas en los Estados Unidos (4% de todas las prescripciones), encontrándose seis BZD entre los 25 productos más prescritos.

65. FARMACOCINÉTICA Tienen metabolismo hepático (solicitar pruebas hepáticas previas). Aunque pueden provocar inducción enzimática, este efecto es de poca significancia clínica en humanos. Se absorben bien por V.O. alcanzando picos plasmáticos entre los 30 minutos y las 8 horas. Alta biodisponibilidad y liposolubilidad. Atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica por su alta liposolubilidad (DeVane et al., 1991). Usar por vía I.V. en casos muy específicos.

66. En caso de vía I.M., utilizar el músculo deltoides; las únicas BZD que tienen una absorción predictible por esta vía son el Midazolam y el Lorazepam. En sujetos obesos o en ancianos su actividad puede prolongarse por la unión a tejido graso y disminución del metabolismo hepático respectivamente (Harvey, 1985). Los niveles plasmáticos tienen poca correlación con la respuesta terapéutica. Esto sólo ha podido demostrarse con Alprazolam, aunque un estudio encontró pérdida de tal correlación al cabo de 8 semanas de administración.

67. FARMACODINAMIA Facilitan la transmisión gabaérgica y disminuyen el recambio de algunos neurotransmisores como noradrenalina, serotonina, acetilcolina y dopamina, lo que contribuye a su efecto sedativo y ansiolítico.

68. INDICACIONES GENERALES Endoscopias, cateterismos Ansiedad generalizada (BZD de vida media intermedia o larga y de inicio de acción rápido). Preanestesia y postquirúrgicos Síndromes convulsivos (epilepsia) y status epiléptico (Diazepam) Relajantes musculares (Diazepam) Alcoholismo agudo (fase de abstinencia)

69. Inducción y/o mantenimiento del sueño (en insomnio por ansiedad, con BZD de vida media corta y de rápido inicio de acción; también útiles en pesadillas, terrores nocturnos y sonambulismo por la disminución de la fase 4). Ansiedad anticipatoria en Trastorno de pánico (Alprazolam, Clonazepam, Lorazepam, Diazepam). Ansiedad por retirada del respirador Reacción aguda al estrés Síndromes dolorosos de corta duración Enfermedades psicosomáticas (colon irritable)

70. Agitación senil psicomotriz Delirium (como auxiliar de los antipsicóticos : Diazepam, Clordiazepóxido o Lorazepam I.V.) Reacciones distónicas agudas o mioclónicas (Diazepam, Clonazepam). Infarto agudo del miocardio, Diazepam, 2-10 mg, 2 a 4 veces al día (disminuye la excitación simpática protegiendo al paciente de la arritmia cardíaca súbita). Agitación de cualquier naturaleza (manía, psicosis...), Lorazepam I.M., Clonazepam.

71. EVENTOS ADVERSOS Laxitud muscular Disminución de la agudeza mental y de las habilidades motoras (Las BZD se asocian a un riesgo 4.9 veces mayor de accidentalidad automotriz que el de los sujetos controles) (Skegg et al., 1979). Agitación paradójica (Diazepam, Clordiazepóxido) Sedación, somnolencia Potenciación de los efectos de barbitúricos o alcohol o antidepresivos. Púrpura no trombocitopénica Fotosensibilidad (visión borrosa) Despertar prematuro con insomnio de rebote (Triazolam, Midazolam).

72. Pueden ser teratogénicas (paladar hendido) Alergias cutáneas y cefaleas La amnesia anterógrada

73. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Síndrome de apnea obstructiva del sueño Miastenia gravis Insuficiencia respiratoria Hepatopatía (disminuir la dosis). Insuficiencia renal (disminuir la dosis en un tercio por disminución de la albúmina). Glaucoma de ángulo estrecho Embarazo y lactancia (Categoría D)

74. Está demostrado que los alcohólicos y sus parientes cercanos tienen un mayor riesgo de abuso de BZD (tolerancia cruzada) y por ello debe evitarse la prescripción de estos psicofármacos en tales pacientes (Ciraulo et al., 1989). Uso concomitante con Cimetidina o Disulfiram pues disminuyen el metabolismo de las BZD (Ruffalo & Thompson, 1980); anticonceptivos orales, Isoniazida, Fluoxetina, sustancias psicoestimulantes, Propranolol, Cloranfenicol, Alopurinol, que incrementan la vida media (disminuir las dosis de la BZD) (Rosser, 1988).

75. Para iniciar tratamiento, dar la mitad de la dosis promedio e ir incrementando en un 25% la dosis cada 2 días hasta la mejoría. Revisar cada 2 a 4 meses. Para suspender, disminuir el 25% cada 3 días. La interrupción brusca puede dar ataxia, parestesias, depresión, insomnio, despersonalización e incremento de la sensibilidad a estímulos. Las BZD de vida media corta se deben dar en forma intermitente al suspender la administración continua (Shader & Greenblatt, 1993).

76. Las BZD son clasificadas en tres grupos según la duración de su acción. ACCIÓN CORTA: Son las BZD que más posibilidad tiene de desarrollar síndrome de abstinencia. Su vida media en promedio es inferior a 5 horas; suelen implicarse en intentos suicidas y poseen metabolitos activos.

77. Triazolam farmacocinética : Metabolito activo por acción de la CYP3A3/4 : alfa hidroxitriazolam (vida media = 3-8 h). farmacodinamia : Rápido inicio de acción; no altera el sueño REM; disminuye la fase 4, pero incrementa el tiempo total de sueño disminuyendo el número de despertares durante el mismo. indicaciones : Hipnótico. Preanestésico. dosis : 0.125-0.5 mg/día precaución : Mayores reacciones paradojales (insomnio de rebote) y amnesia anterógrada. No debe darse concomitantemente con Ketoconazol o Itraconazol debido a la competición enzimática (CYP3A) que podría conducir a un incremento de los niveles plasmáticos de los azoles y por ende a un alto riesgo de arritmias cardíacas (Varhe et al., 1994).

78. Midazolam farmacocinética : Alta liposolubilidad. Metabolito activo por hidroxilación (CYP3A3/4): alfa-hidroximidazolam (vida media = 1 h). indicaciones : Hipnótico potente, preanestésico. dosis : 3.25-15 mg/día; 0.15-0.2 mg/kg (niños) precaución : Puede dar amnesia anterógrada. No debe darse concomitantemente con Ketoconazol, Itraconazol o Rifampicina debido a la competición enzimática (CYP3A3/4) que podría conducir a un incremento de los niveles plasmáticos de los azoles y por ende a un alto riesgo de arritmias cardíacas o a la disminución significativa de los niveles plasmáticos y del efecto terapéutico de la BZD por la administración de Rifampicina concomitante (Olkkola et al., 1994 ; Backman et al., 1996).

79. De acción intermedia: Tienen una vida media promedio de 6 a 12 horas. Oxazepam farmacocinética : Inicio de acción lento indicaciones : Ansiolítico; de elección en ancianos y pacientes con trastornos renales o hepáticos. dosis : 30-60 mg/día en 3 tomas.

80. Lorazepam farmacocinética : Metabolito inactivo: glucurónido. indicaciones : Ansiolítico potente; puede ser útil en Trastorno de pánico; seguro en ancianos, nefrópatas y hepatópatas, pero presenta grandes riesgos de síndrome de abstinencia. dosis : 0.5-6 mg/día (2 mg) V.O. o S.L. (0.05 mg/kg/día). Máximo 10 mg I.M. (absorción rápida constante = 1.5 horas) o I.V.

81. Alprazolam farmacocinética : Metabolito: alfa-hidroxialprazolam por la 4-hidroxilación llevada a cabo a través de la CYP3A3/4. Vida media = 10-12 horas. indicaciones : Trastorno de pánico (solo o asociado) (Chouinard et al., 1982 ; Ballenger et al., 1988 Schweizer et al., 1988 ; Charney & Woods, 1989); ansiolítico potente (Munjack et al., 1989); ansiedad asociada con síntomas depresivos (sensibiliza los receptores 5-HT2) (Hoehn-Saric et al., 1988). dosis : En ansiedad, 0.25-0.5 mg 3 veces / día; en trastorno de pánico, 1.5-6 mg/día (máximo 8 mg) divididos en 3 a 4 tomas. precauciones : Debido a su metabolismo por la CYP3A3/4, debe tomarse con precaución en paciebntes que reciben concomitantemente Ketoconazol, Terfenadina, macrólidos o Nefazodone.

82. Clonazepam farmacocinética : Tiene una biodisponibilidad oral del 80%. Puede generar autoinducción moderada. Semetaboliza por nitrorreducción, lo que permite su administración con la mayoría de psicofármacos sin que se presentes efectos de acumulación (Greenblatt et al., 1992). Utiliza el mismo metabolismo del Nitrazepam, el cual ha mostrado ser seguro en pacientes ancianos o con cirrosis hepática (Greenblatt et al., 1985). farmacodinamia : Efecto GABA modulador al unirse a las subunidades específicas del receptor GABAA. indicaciones :

83. Hipnótico, sedante potente, anticomicial; Trastorno de pánico (solo o asociado) a dosis de 3-6 mg/día; Trastorno bipolar resistente (profilaxis y episodio maníaco) a dosis de 2-16 mg/día; Trastorno de Tourette, detoxificación de BZD, T.O.C., mioclonías nocturnas, agitación, agresividad (Chouinard et al., 1983) y discinesia tardía. dosis : 1.5-10 mg/día (máximo 20) en 2 a 3 tomas (iniciar con 0.5 mg c/12 horas) (0.07-1 mg./kg./día). Niveles plasmáticos en epilepsia mioclónica = 15-75 ngr./ml. efectos adversos : Ataxia, sedación, disfunción sexual. precauciones : Evitar su uso concomitante con IMAO's, anticoagulantes y anticonvulsivantes.

84. De acción prolongada: Vida media promedio de más de 12 horas (50-120 horas por sus metabolitos). Tienden a acumularse con repetidas dosis, lo que incrementa el riesgo de sedación diurna y disminución de concentración y memoria. Suelen ser de baja potencia. Diazepam farmacocinética : Altamente liposoluble (alcanzando niveles sanguíneos elevados en forma rápida y concentraciones estables en 5-10 días - efecto de acumulación) al igual que sus metabolitos activos: desmetildiazepam (por N-demetilación) y Temazepam (vida media = 10 horas) (por 3-hidroxilación). El desmetildiazepam, a su vez, se convierte por 3-hidroxilación en Oxazepam (vida media = 4-15 horas). El aclaramiento plasmático del Diazepam y el desmetildiazepam es más bajo en metabolizadores pobres de S-mefenitoína que en metabolizadores rápidos. Así, la N-demetilación del Diazepam y la hidroxilación del desmetildiazepam son catalizadas por la CYP2C19 en un 57%, mientras la CYP3A3/4 se encarga del 43% restante (Schmider et al., 1996). La hidroxilación del Diazepam a Temazepam es catalizada por la CYP3A3/4 (Bertilsson et al., 1989). La CYP1A2 también está implicada en el metabolismo del Diazepam, toda vez que su administración concomitante con Fluvoxamina disminuye su aclaramiento (Perucca et al., 1994).

85. indicaciones : Relajante muscular; en tratamiento de supresión de drogas psicotrópicas. Anticomicial. Ansiolítico. Trastorno de pánico (Noyes et al., 1984). dosis : 5-40 mg/día como ansiolítico en 2 a 4 tomas. 10 mg / día como hipnótico. La administración I.M. o I.V. puede repetirse cada 3 a 4 horas; la dosis en niños es de 0.04-0.2 mg / kg.

86. Bromazepam farmacocinética : Metabolito activo: 3-hidroxibromazepam (vida media mayor de 20 horas). indicaciones : Ansiolítico (sin ser hipnótico, ni miorelajante); fobias y agresión (0.15 mg/kg). dosis : 1.5-12 mg/día