Sifat Fisika kimia obat pertemuan 2.pptx

ok

1. Sifat Fisika kimia Obat dan Aktivitas Biologis Obat

2. Pengaruh sifat fisika kimia terhadap aktivitas biologis obat karena: Sifat fisika kimia mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh Sifat fisika kimia mempengaruhi proses interaksi obat reseptor akti v itas biologis obat Ionisasi Pembentukan kelat Potensial redoks Tegangan permuk a an

3. A. IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Ionisasi berkaitan dengan proses penembusan obat ke dalam membran biologis dan interaksi obat- reseptor Untuk dapat menimbulkan aktivitas, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terion, tapi ada beberapa obat yang aktif dalam bentuk ionnya.

4. 1. Obat yang aktif dalam bentuk tidak terion Sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah (asam lemah atau basa lemah) Bentuk tidak terion memberikan efek biologis Site of action pada membran sel atau di dalam sel Fenobarbital, bersifat asam lemah, bentuk tidak terionnya dapat menembus Sawar darah otak & menghasilkan efek penekan SSP dan penafasan fenobarbital

5. Obat bersifat elektrolit lemah Derajat ionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan suasanan pH lingkungan Hubungan pKa dengan fraksi obat terion dan tidak terion dinyatakan melalui persamaan Handerson- Hasselbach

6. Persamaan Handerson-Hasselbach Untuk asam lemah Cu: fraksiobattidakterion Ci: fraksiobatterion Contoh RCOOH  RCOO - + H + RCOOH pKa = log − + (RCOO )(H ) Untuk basa lemah Contoh RNH3 +  RNH2 + H + pKa = pH + log (𝑅𝑁𝐻3+) ( 𝑅𝑁𝐻 2 ) 𝑪𝒖 𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈 𝑪𝒊 𝑪𝒊 𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈 𝑪𝒖

7. Contoh…. Persen perhitungan ionisasi phenobarbital (pKa: 7,4) pada berbagai macam pH pH % tidak terion %terion 2,0 100,0 0,00 4,0 99,96 0,04 6,0 96,17 3,83 8,0 71,53 28,47 10,0 20,0 79,93 12,0 0,0 100,0 Obat asam lemah, pH >>  bentuk terion >>  bentuk tidak terion <<  jumlah obat menembus membran biologis <<  kemungkinan obat berinteraksi dengan reseptor <<  efek biologis << OBAT BASA LEMAH??????

8. HUBUNGAN PH DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS Contoh: Asam aromatik lemah, ex: asama benzoat, asam salisilat dan asam mandelat  aktivitas antibakteri pada suasana asam (pH 3) 100x> daripada dalam suasana netral Fenol, agak berbeda Pada pH<4,5 aktivitas antibakterinya >>, bila pH dinaikkan aktivitasnya akan turun sampai pH 10, pada pH>10 aktivitasnya akan mneingkat lagi karena fenol teroksidasi menjadi bentuk kuinon yang juga memiliki efek antibakteri yang besar

9. Modifikasi turunan asam barbiturat 5,5’- dietilbarbiturat (fenobarbital pKa 7,4) pada pH fisiologis > 50% dalam bentuk tidak terion  menembus BBB 5- etilbarbiturat (lebih asam, pKa 4,4) pada pH fisiologis > 99% dalam bentuk terion  tidak dapat menembus BBB

10. 2. Obat yang aktif dalam bentuk terion Beberapa obat menunjukkan aktivitas biologis yang meningkat jika derajat ionisasinya meningkat. Sebagaimana diketahui, dalam bentuk terion obat umumnya sulit menembus membran biologis  obat jenis ini memberikan efek biologisnya di luar sel

11. Contoh …. Postulat Bell dan Robin (1942) mengenai sulfonamida: pKa 6-8 (±50% terion) mencapai aktivitas maksimum pKa 3-5 (terion sempurna)  tidak menembus membran biologis  aktivitas biologis sangat rendah pKa 9-11(bentuk terion meningkat)  jumlah yang menembus mbran bilogis <<  aktivitas << Sulfonamida menembus membran biologis dalam bentuk tidak terion, setelah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion Contoh lainnya: turunan akridin dan turunan amonium kuarterner

12. B. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Gugus yang dapat membentuk kelat a.l: Gugus amin primer, sekunder dan tersier, Oksim, Imin, Imin tersubtitusi, Tioter, Keto, Tioketo, Hidroksil, Tioalkohol, Karboksilat, fosfonat dan Sulfonat. Ex: kelat antara etilen diamin tetra asetat dengan Ca Senyawa yang m e ngandung gugus elektron donor Ion logam Senyawa Kelat ( struk t ur cincin) Elektron donor

13. Penggunaan ligan di bidang farmasi Untuk membentuk kelat dengan logam esensial yang diperlukan untuk pertumbuhan sel (bakterisida, fungisida dan virisida) Untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan atau membahayakan (antidotum keracunan logam) Untuk studi logam dan metaloenzim pada media biologis

14. 1. Dimerkaprol (British Anti-Lewisite=BAL) Dimerkaprol mengandung gugus sulfhidril (SH) yang dapat berinteraksi dengan arsen organik (lewisite), membentuk kelat yang mudah larut. Spesifik untuk antidotum keracunan arsen organik, logam Sb, Au dan Hg.

15. 2. (+)Penisilamin Merupakan senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana asam, digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au dan Pb. Digunakan juga untuk pengobatan penyakit wilson, penyakit genetik yang menyebabkan gangguan ekskresi Cu  kadar Cu di dalam darah >> Penisilamin+Cu ++  kelat yang mudah larut air

16. 3. Isoniazid, Tiosetazon dan Etambutol Ketiganya dapat berinteraksi dengan ion Cu++ membentuk kelat yang larut dalam lemak sehingga mudah menembus membran sel bakteri Mycobacterium tuberculosis. Tio s e t a z o n Etambutol

17. 4. Tetrasiklin AB spektrum luas mengandung gugus hidroksil (C3) yang bersifat asam dan amin tersier (C4) yang bersifat basa dapat membentuk kelat dengan ion Mg ++ bakteri. Tetrasiklin juga dapat membentuk kelat dengan logam-logam lain  aktivitas menurun bila diberikan bersama susu yang mengandung Ca++, antasida yang ion mengandung Ca, Mg dan Al, atau sediaan yang mengandung Fe Tetrasiklin dapat menyebabkan gigi berwarna kuning pada anak <8 tahun karena membentuk kelat dengan Ca++ pada struktur gigi

18. 5. Cisplatin Cis-dikloroetilendiaminplatinum (II) Adalah senyawa kompleks turunan platinum yang digunakan sebagai antikanker. Isomer trans tidak menunjukkan aktivitas. Bekerja dengan membentuk ligan reaktif kemudian Pt membentuk crosslink diantara atom N dari 2 buah guanin DNA  hambatan sintesis DNA sel kanker

19. 6. Carboplatin Cisplatin memiliki kelarutan dalam air yang sangat rendah  transportasi ke jaringan tumor <<  dikembangkan turunan carboplatin (cis-1,1- dikarboksisiklobutan-diaminplatinum) Efektivitas = cisplatin, dengan transportasi ke jaringan kanker yang lebih baik.

20. Cautions!!!! Ligan-ligan yang digunakan pengobatan dapat menimbulkan toksisitas yang besar karena mengikat logam lain yang diperlukan untuk fungsi fisiologis, contoh: Tiasetazon, difeniltiokarbazon, oksin dan aloksan dapat menimbulkan awal penyakit DM karena obat-obat tsb dapat membentuk kelat dengan Zn pada sel beta pankreas sehingga menghambat produksi insulin. Hidralazin (apresolin) penurun TD dapat menyebabkan anemia karena dapat berikatan dengan Fe darah. Dimerkaprol dan INH cenderung menimbulkan efek seperti histamin karena membentuk kelat dengan logam Cu yang berfungsi sebagai katalisator enzim perusak histamin (histaminase)

21. C. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Potensial redoks merupakan kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron Hubungan oksidator-reduktor ditunjukkan oleh persamaan Nernst 𝐸 ℎ = 𝐸 − 0,06 (𝑜𝑘𝑠𝑖𝑑𝑎𝑡𝑜𝑟) 𝑥 log 𝑛 (𝑟𝑒𝑑𝑢𝑘𝑡𝑜𝑟) Hubungan potensial redoks dengan aktivitas biologis secara umum hanya terjadi pada senyawa dengan struktur dan sifat f isik yang hamp i r sama . Pada s y stem interaksi obat secara redoks , pengaruh s y stem distribusi dan fa c tor sterik sangat kecil .

22. Contoh: Riboflavin …. Merupakan koenzim faktor vitamin, aktivitas biologisnya berdasar pada kemampuan untuk menerima elektron sehingga tereduksi menjadi bentuk dihidronya, Rx terjadi pada Eo=(-)0,185 V. Bila 2 gugus metil pada riboflavin diganti dengan Cl, senyawa yang terjadi memiliki Eo= (-0,095) dan berfungsi sebagai antagonis riboflavin. Riboflavin Dihidroriboflavin

23. Riboflavin con’t…. Analog riboflavin dapat dikembangkan sebagai antikanker dengan: mengubah potensial redoks memodifikasi molekul menjadi bentuk dihidro yang tidak dapat dioksidasi Mengubah potensial redoks bentuk dihidro yang tidak dapat dioksidasi

24. D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Senyawa untuk menurunkan tegangan permukaan  surfaktan Surfaktan mempengaruhi absorbsi obat. Aktivitasnya terhadap absorbsi obat tergantung pada: Kadar surfaktan Struktur kimia surfaktan Efek surfaktan terhadap membran biologis Efek farmakologis surfaktan Adanya interaksi antara surfaktan dengan bahan-bahan pembawa atau bahan obat

25. Contoh … Pengaruh surfaktan polisorbat 80 terhadap absorbsi sekobarbital Pada kadar rendah surfaktan akan meningkatkan absorbsi sekobarbital karena mempengaruhi membran biologis sehingga penetrasi sekobarbital >> Pada kadar tinggi, surfaktan menyebabkan partisi obat ke dalam fasa air dan misel. Obat yang berada dalam fasa misel sukar menembus membran  kecepatan absorbsi menurun

26. Surfaktan pada antibakteri Surfaktan memiliki aktivitas yang nyata terhadap permeabilitas membran sel bakteri Surfaktan dengan aktivitas ringan  diabsorbsi 1 lapis pada permukaan membran sel bakteri sehingga menghalangi absorbsi bahan-bahan yang dibutuhkan oleh sel. Surfaktan dengan aktivitas kuat  dapat mengubah struktur dan fungsi membran, menyebabkan denaturasi protein membran sel bakteri  lisis sel Karena dapat menyebabkan ketidakteraturan membran sel, umumnya tidak digunakan secara invivo  biasanya untuk pemakaian lokal atau sterilisasi alat.

27. Contoh …. Turunan amonium kuarterner, ex: benzalkonium klorida dan dekualinium klorida Memiliki kation hidrofil dan gugus nonpolar yang panjang termasuk golongan antibakteri yang bersifat tidak spesifik, aktivitasnya tergantung pada: Kerapatan muatan atom N asimetrik (kation hidrofil) Ukuran dan panjang rantai nonpolar  makin panjang rantai makin >> aktivitas sampai titik optimalnya. Benzalkonium klorida

28. Sifat Fisikokimia & Aktivitas Biologis Aksi obat melalui interaksi dengan target biologis (protein, enzim, lipid sel, DNA/RNA). Kemampuan menghasilkan efek terapeutik dipengaruhi sifat fisikokimia. Sifat yang berpengaruh: 1. Kelarutan (Solubility) 2. Keasaman & Kebasaan (pKa) 3. Reaktivitas

29. Kelarutan Senyawa Obat Penting untuk formulasi sediaan dan biodisposisi (absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi). Mayoritas obat harus memiliki kelarutan seimbang: - Medium berair (plasma, cairan ekstraseluler, sitoplasma). - Medium lipid (membran biologis). Kelarutan tergantung pada interaksi senyawa dengan pelarut.

30. Gaya Antarmolekul dalam Kelarutan Van der Waals → lemah, hidrokarbon. Dipol-dipol → lebih kuat, termasuk ikatan hidrogen. Ikatan ionik → kation–anion. Ikatan ion-dipol → penting untuk interaksi obat dengan air.

31. The most important intermolecular attractive forces (bonds) that are involved in the solubilization process are: 1. Van der Waals Attraction ■weakest intermolecular force (0.5-1.0 kcal/mole) ■electrostatic ■occurs between nonpolar groups (e.g. hydrocarbons) ■highly distance and temperature dependent 2. Dipole-Dipole Bonding ■stronger (1.0 to 10 kcal/mole) ■occurs electrostatically between electron deficient and electron excessive /rich atoms (dipoles) ■hydrogen bonding is a specific example of this bonding and serves as a prime contributor to hydrophilicity

32. 3.Ionic Bonding ■electrostatic attraction between cations and anions ■common in inorganic compounds and salts of organic molecules ■relatively strong (5 kcal/mole) 4.Ion-Dipole Bonding ■electrostatic between a cation/anion and a dipole ■relatively strong (1-5 kcal/mole) ■low temperature and distance dependence ■important attraction between OMAs and H2O