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ciencia

1. Síndrome de Cushing Dr.Ruben Maldonado.

2. SINDROME DE CUSHING Serie de manifestaciones clínicas que dependen de una exposición excesiva, prolongada e inadecuada a los glucocorticoides. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

3. Descrito por Harvey Cushing en 1932. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

4. EPIDEMIOLOGIA 40 casos por millón de habitantes. Incidencia 0.7-2.4 casos/ millon /año. Relaciòn mujer-hombre: 9:1 Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

5. ETIOPATOGENIA Cuasas : Uso terapeutico excesivo de glucocorticoides. Otras causas: Sindrome de Cushing dependiente de ACTH Sindrome de Cushing no dependiente de ACTH Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

6. Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

7. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

8. ENFERMEDAD DE CUSHING Forma mas frecuente: 60% 4 veces mayor en la mujer. Habitualmente aparece entre los 20 y 40 años. Etiologia mas frecuente: Tumores Hipofisiarios : Microadenomas Macroadenomas no invasores Macroadenomas invasores Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

9. ENFERMEDAD DE CUSHING Se mantiene habitualmente la respuesta tanto de ACTH como de Cortisol al estimulo con CRH. La liberación de Cortisol y ACTH se hacen episódicamente, sin patrón circadiano. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

10. SINDROME DE CUSHING POR SECRESION ECTOPICA 9-18% de los casos. Secundario a la secreción de péptidos derivados de la proopiomelanocortina . Secreción ectópica de CRH: rara Clínicamente indistinguible del síndrome por secreción de ACTH ectópica. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

11. SINDROME DE CUSHING POR SECRESION ECTOPICA Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

12. TUMORES ASOCIADOS CON SECRESION ECTOPICA DE ACTH Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

13. SINDROME DE PSEUDOCUSHING Las características clínicas y Bioquímicas se normalizan cuando desaparece la circunstancia desencadenante. Causas: Embarazo. Estrés Trastornos del comportamiento Anorexia nerviosa Obesidad Alcoholismo cronico Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

14. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome : An Endocrine Society Clinical Practice Guideline

15. Síndrome de CUSHING independiente de ACTH De origen suprarrenal. 25% de los casos: Adenoma único o múltiple: 15% Carcinoma suprarrenal: 10% Hiperplasia nodular: rara. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

16. Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

17. Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

18. Ya sean adenomas o Carcinomas, producen cortisol de forma autónoma y suprimen el eje Hipotálamo - Hipófisis. No existe respuesta a la Dexametasona ni a la metopirona . Tumores de la corteza suprarrenal Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

19. Tumores de la corteza suprarrenal Los adenomas únicos habitualmente producen solo cortisol . Los carcinomas suelen producir todos los tipos de esteroides. Virilización . Feminización. Exceso de mineralocorticoides . Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

20. HIPERPLASIA MACRONODULAR Nódulos suprarrenales encapsulados de tamaño variable 0.5-7 cm, de color amarillento. Muy rara Aparece en edad avanzada. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

21. Displasia adrenocortical primaria (Síndrome de Carney ) Inicialmente descrita en niños. Características: Glándulas suprarrenales de tamaño y peso normales. Repletas de múltiples nódulos no encapsulados pequeños (1-2 mm a 3 cm) y pigmentados de color negro o marrón. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

22. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

23. Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

24. N Engl J Med 1995; 332:791-803 

25. MANIFESTACIONES CLINICAS El aumento de los glucocorticoides actúa produciendo una acción anti anabólica. El mecanismo bioquímico puede resumirse en una privación del sustrato energético de las células. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

26. MANIFESTACIONES CLINICAS Cuando se afecta la zona Reticular: Mujeres: masculinización. Hombres: Feminización. Aumento de los mineralocorticoides : Hipertensión arterial. Alcalosis hipopotasemica . Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

27. CARACTERISTICAS CLINICAS DEL SINDROME DE CUSHING Características Frecuencia (%) Obesidad 94 Plétora facial 84 Hirsutismo 82 Trastornos menstruales 76 Hipertensión 72 Debilidad muscular 58 Dolor de espalda 58 Estrías 52 Acné 40 Síntomas Psicológicos 40 Hematomas 36 ICC 22 Edema 18 Cálculos Renales 16

28. DIAGNOSTICO Diagnostico Bioquimico : Cifra de Cortisol libre urinario (CLU): ≥ 300 µg/24h Antes de establecer el diagnostico definitivo hay que excluir que el cortisol plasmatico descienda por debajo de 5 µg/ dL cuando se administra 1 mg de Dexametasona a las 23 horas de la noche anterior. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

29. TEST DE SUPRESION CON DEXAMETASONA Consiste en la administración de 0.5 mg de Dexametasona cada 6 horas durante 2 días (dosis bajas), seguidos de la administración de 2 mg de Dexametasona durante 2 días mas. Resultado: Disminución del 50% en la excreción de los 17-hidroxiesteroides: Enfermedad hipofisiaria . (o Cortisol libre urinario en 24 h) Falta de Respuesta: Enfermedad suprarrenal o secreción ectópica. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

30. PRUEBA DEXAMETASONA-CRH Test por excelencia para diferenciar entre Pseudo-Cushing , Cushing eucortisolico y Cushing verdadero. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

31. PRUEBA DEXAMETASONA-CRH Se administran 0.5 mg de dexametasona cada 6 horas durante dos días, empezando a las 12 de la mañana; La ultima dosis se administra a las 6 de la mañana. A las 8 a.m. se administra un bolo i.v. de CRH ovina (1µg/Kg) y se extraen muestras para medir cortisol y ACTH plasmáticos a los -15, -10, -5, 0, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

32. PRUEBA DEXAMETASONA-CRH Pseudo Cushing : Mantiene su cortisol plasmático frenado y no se estimula por la CRH. E. de Cushing : El cortisol se eleva tras la administración de CRH. Hipercortisolismo suprarrenal y en el Sd. De Cushing por secreción ectópica: Los valores de cortisol basal son mas elevados y no se alteran por la CRH. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

33. TEST DE SUPRESION CON DOSIS ELEVADAS DE DEXAMETASONA EN DOSIS UNICA 8 mg de Dexametasona a las 23 horas del día anterior y valoración de la CP a las 8 horas del día siguiente. Respuesta positiva (Supresión del CP 50%) indica origen hipofisiario . Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

34. TEST DE METOPIRONA Se basa en la capacidad de respuesta de la ACTH a la privación del cortisol que se consigue cuando se administra Metopirona . Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160 Test de CRH Se basa en que la Hipofisis normal responde a la estimulacion con CRH, mientras que los tumores suprarrenales y los estopicos productores de ACTH no responden.

35. Test de Desmopresina La desmopresina es un octapéptido sintético, agonista del receptor V2, que estimula la secreción de ACTH y cortisol en pacientes con Sd de Cushing hipofisiario , pero no en sujetos normales ni en pacientes con Sd de Cushing por secreción ectópica o suprarrenal. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

36. Pruebas de imagen Las pruebas de imagen sirven para demostrar el origen hipofisiario , ectópico o suprarrenal de la lesión. Resonancia magnética: de elección para la valoración de lesiones hipofisiarias . TAC: Elección para explorar las suprarrenales. Gammagrafía suprarrenal con colesterol marcado: Util en hiperplasia suprarrenal bilateral Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

37. SIGNOS Y SINTOMAS Pruebas de deteccion : Cortisol P a las 8 a.m. >50 nmol /L Despues de 1 mg de Dexametasona por la noche CLU > 50 µg/24 h Pruebas de supresion con Dexametasona : Respuesta de cortisol en el segundo día de 0.5 mg cada 6h Respuesta normal Respuesta anormal: Sd de Cushing ACTH plasmatica ACTH alta/normal: Hiperplasia suprarrenal secundaria a tumor productor de ACTH ACTH baja/indetectable: Neoplasia suprarrenal Estudios de imagen Hipofisiario TAC Suprarrenal

38. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento debe ser la curación por la normalización del hipercortisolismo . Tratamiento definitivo: Radioterapia Cirugía. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

39. CIRUGÍA HIPOFISIARIA TRANSESFENOIDAL Tratamiento de elección de la Enfermedad de Cushing . Indicaciones: Hipercortisolismo dependiente de ACTH que se suprime tras 8 mg de Dexametasona o se estimula con CRH. Hipercortisolismo con tumor hipofisiario visible. Hipercortisolismo dependiente de ACTH sin tumor visible. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

40. Cirugía hipofisiaria transesfenoidal Complicaciones: Mortalidad: 1-3% Fistula de LCR: 3-8% Infecciones del área quirúrgica y Diabetes insipida : 11-22% Remisión: Normalización del Cortisol entre 1 y 3 meses. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

41. Cirugía hipofisiaria transesfenoidal Recidiva: 8-15% Persistencia: 2-7% Causas: Dificultad en la extirpación del adenoma. Extensión del adenoma fuera de la silla. Diagnostico incorrecto. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

42. Suprarrenalectomia Es la técnica de elección en el tratamiento de la patología autónoma suprarrenal. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

43. Suprarrenalectomia bilateral Indicaciones: Hipofisectomía ineficaz. Cirugía hipofisiaria técnicamente imposible. Empeoramiento rápido del hipercortisolismo que no puede controlarse adecuadamente con fármacos. Pacientes con secreción de ACTH ectópica grave. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

44. SINDROME DE NELSON Trastorno caracterizado por un rápido crecimiento de un tumor hipofisiario e incremento de la pigmentación debido a niveles elevados de ACTH Se origina al realizar Suprarrenalectomia en presencia de restos de un adenoma corticotropo .

45. RADIOTERAPIA Se utiliza como tratamiento único o como tratamiento paliativo después de cirugía. Técnicas: Braquiterapia con radioisótopos artificiales. Teleterapia con fotones de baja energia , alta energía o rayos γ . Radiocirugía estereotaxica Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

46. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Usado en: Para controlar el Hipercortisolismo antes de la cirugía. En pacientes tratados con radioterapia. En pacientes que no son candidatos a la cirugía. En el tratamiento de pacientes con secreción ectópica de ACTH/CRF en los que no ha podido extirparse el tumor primitivo. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

47. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Ciproheptadina : Actúa sobre el Hipotálamo bloqueando la secreción de ACTH a través de su acción antiserotoninergica . Beneficio: E. de Cushing de origen hipotalámico. Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

48. Valproato Sódico: Disminuye la secreción de ACTH a través de la inhibición del CRF. Reserpina : Vacía los depósitos de noradrenalina y actúa directamente sobre la hipófisis inhibiendo la liberación de ACTH. Somatostatina : Los análogos de somatostatina no son de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Cushing . TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

49. Inhibidores de la secreción de Cortisol Aminoglutetimida : Inhibe la conversión del Cortisol en Pregnenolona Dosis: 0,5-1 g día. Inhibe la síntesis de Aldosterona, estrógenos y la capacidad de concentrar el yodo Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

50. Metopirona : Actua inhibiendo la enzima dependiente del P450 C11-B hidroxilasa responsable del paso del 11 desoxicortisol a Cortisol . Dosis: 0.5 a 6 g/24 repartido en 3 dosis. El Hirsutismo y el Acné son los efectos secundarios mas importantes (por elevación de los andrógenos suprarrenales). Inhibidores de la secreción de Cortisol Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

51. Ketoconazol : Se demostró que además de inhibir la síntesis del ergosterol de la membrana de los hongos, inhibía la biosíntesis esteroidea testicular, suprarrenal y ovárica. Dosis: 600-1200 mg/ dia . Efectos secundarios: Nauseas y vomito: 50% Elevación de las enzimas Hepáticas: 5% Alopecia: 8% Prurito y exantema: 5% Ginecomastia: 21% Inhibidores de la secreción de Cortisol Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

52. Mitotano : Efecto adrenocorticolitico por almacenamiento en la grasa suprarrenal Dosis: 0,5-4 g/ dia Respuesta al tratamiento: 80% Recidiva: 60% (69 meses) Inhibidores de la secreción de Cortisol Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

53. GRACIAS…